, , i' ' , ,.. ... ... ,. ... Под редак I ией Н. т. с арКО8' ii .." ..1,. ,. L. 1\ ..........., ... ..... , ..J L ", ппТЕР"
113QATl!nbCKII" QON nпTEP@ в СЕРИИ «СПУТНИК ВРАЧА» ИЗДАНЫ: Под ред. К. Иссельбахера, Е. Браунвальда, Дж. Вилсон и др. (пер. с анrл. под ред. В. П. Медведева) Справочник Хnррисона по внутренним болезням Под ред. С. Шварца, Дж. Шайерса, Ф. Спенсера (пер. с анш. под ред. И. А. Ерюхина) Справочник по хирурrии Н. П. Елинов, Э. r. rpOMOBa Современные лекарственные препараты: справочник с рецептурой А. Н. Родионов Справочник по кожным и венерическим заболеваниям А. r. Рахманова, В. А. Неверов, В. К. Приrожина Инфекционные болезни: руководство для врачей общей практики Под ред. А. А. Курыrина, Ю. М. Стойко, С. Ф. Баrненка Неотложная хирурrическая rастроэнтеролоrия: руководство для врачей '. "
835YUji, КЛИНИЧЕСКАЯ эндоКРинолоrия РУКОВОДСТВО Под редакцией заслуженноrо деятеля науки РФ, профессора Н. Т. Старковой Издание третье, переработанное и дополненное l?;!ппTEP Санкт Петербурr Москва . Харьков . Минск 2002 ;; J.jf g 1 J'7 ' Фу ндаменталыия Б':lDJik \} "::1,; Ташl осм.и l I
КЛИНИЧЕСКАЯэндокринолоrия РУКОВОДСТВО ПОД редакцией Н. Т. Старковой З е издание. переработанное и дополненное Серия «Спутник врача» fлавный редактор Заведующий редакцией Редактор Художественные редакторы Корректоры Дизайн и верстка Е. В. CтpozaHoea П. В. Алесов т. П. Ульянова К. Ф. Радзевич, В. Б. Шимкевич т.В. удова.А.В.Аверина М И. Прохорцов Рецензент: А. С. Аметов, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой эндо кринолоrии и диабетолоrии Российской медицинской академии последипломноrо обра- зования. ББК 54.15я7 УДК 616(075) Р85 Клиническая эндокринолоrия: руководство (3 e изд.) / Под ред. Н. Т. Старковой. СПб: Питер, 2002. 576 с. (Серия «Спутник врача»), ISBN 5 272.003] 4 4 В третьем издании руководства (предыдущие вышли в ]991, ]996 rr.) отражены современные достижения практической и теоретической эндокринолоrии. Даны сведения об анатомии, физиолоrии желез внутренней секреции. биосинтезе. секреции ropMoHoB, их реryляции и механизме действия. Подробно описана клиника эндокринных заболеваний, особенности их течения, осложнения, диarностика и лечение. Освещены вопросы диспаисе ризации БольныI.. Для эндокринолоrов, врачей общей практики и студентов старших курсов медицин ских вузов. @Коллективавторов,2002 @ Издательский дом «Пmер», 2002 Все права защищены. Никакая часть данной кннrи не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письмеННQrо разрешения владельцев авторских прав. ISBN 5 272.00314A ЗАО «Пиrep Бую>. 196105, Санкт-Петербypr, ул. Блaroдатная, 67. ЛицеюНJI ИДN2 01940 от 05.06.00. Налоrовая BLroтa общepoccиllcкиll кпассификатор продукции ОК 005-93, том 2; 953000 KННrн и брошюры. Подписано в печать 21.! 1.01. Формат 70 x I00'i". Уел. п. в.46,44. Тираж4000 ЭКЗ. ЗаказN22185. Omечатано с royoВЪ/x диапозитивов в ФrYП "Печатный двор» IIМ. А. М. rорькоrо Миннcrерcrва рф по девам печати, теверадновещанни и cpencrB ..ассовых Ко....униКаций. 197110, Саикт-Петербурr, ЧкалО8Скнйпр., 15.
оrЛАВЛЕНИЕ Список авторов. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 [лава 1. Причины и механизмы развития эндокринных заболева ний (Н т. Старкова, 8. И. Кандрор) ............... ........ ..... ....9 Первичное поражение функции желез внутренней секреции. . . . . . . . . . . . . . 9 Расстройство реrуляции секреции и метаболизма ropMoHoB . . . . . . . . . . . .. L L Нарушения механизма действия ropMoHoB ............................ L3 [лава 11. [ипоталамо rипофизарная система. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. L 7 Анатомия и физиолоrия rипофиза и rипоталамуса (В. н Бабичев) . . . . .. L 7 Биосинтез, секреция, реrуляция и механизм действия ropMoHoB rипофи за и rипоталамуса (В. Н Бабичев) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 rипофизарный нанизм (Н А. Зарубина) ............................. 30 Акромеrалия и rиrантизм (В. С. Пронин) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Болезнь Иценко Кушинrа (Е. И. Марова) . ..... ... ..... ...., .... ....62 Синдром Нельсона (Е. И. Марова) .......................... . . .. ...81 Синдром персистирующей rалактореи аменореи (r. А. Мельниченко, т. И. Ро.м.анцова) ..... .... . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. ... 88 Синдром неадекватной продукции вазопрессина (СНПВ) (Ф. М. Эсарт). 101 Несахарный диабет (Ф. М. Эсарт) .., ..... ..... ... ..... ......... ... 103 Панrипопитуитаризм (Ф. М. Эсарт) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Синдром «пустоrо TypeUKoro седла» (Ф. М. Эсарт) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 [лава 111. Заболевания щитовидной железы (8. И. Кандрор) ........ 122 Анатомия и физиолоrия щитовидной железы (В. и. Кандрор) . . . . . . . . . . 122 Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных ropMoHoB (В. и. Кандрор) .. 122 Физиолоrические эффекты тиреоидных ropMoHoB и механизм их дейст вия (В. И. Кандрор) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Диффузный токсический зоб (r. А. Котова) 131 rипотиреоз (Ф. М. Эсарт) ................................. . . . . . . . 150 Тиреоидиты (r. Ф.Александрова). .., .......... .,. ..... ............165 Йоддефицитные заболевания (эндемический зоб) (т А. Котова) . . . . . . . 176 [лава IV. Заболевания около щитовидных желез (Н А. Зарубина) '" 182 Анатомия и физиолоrия околощитовидных желез . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 rиперпаратиреоз ., ..... ..... ..... 187 rипопаратиреоз ................. ..200 [лава V. Заболевания OCTpoBKoBoro аппарата поджелудочной железы.......... ... ..... ................... ..... . .. ..... .......208 Анатомия и физиолоrия OCTpoBKoBoro аппарата поджелудочной железы (т с. Зефирова) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208 Сахарный диабет (r. с. Зефирова) ............. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213 Островково клеточные опухоли поджелудочной железы (А. В. Антонов). 289 [лава VI. Заболевания надпочечников. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
6 оrЛАВЛЕНИЕ Анатомия и физиолоrия надпочечников (В. и. Кандрор)............... 306 rормонально-активные опухоли коры надпочечников (Э. н. Базарова) .. 325 Острая надпочечниковая недостаточность (Е. И. Марова) . . . . . . . . . . . . . 335 Хроническая надпочечниковая недостаточность (Е. И. Марова) ....... 343 Первичный rиперальдостеронизм (Ф. М. Эzарт) " . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 rипоальдостеронизм (Ф.М. Эzарпz) ................................364 Врожденная дисфункция коры надпочечников (F. И. Козлов). . . . . . . . . . . 367 Хромаффинома (к. Н. Казеев, А. В. Антонов) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 [лава VH. Синдром эктопической продукции AKTf (Е. И. Марова) . . 388 fлава VIII. Заболевания шишковидной железы (В. И. Кандрор) .....399 Анатомия и физиолоrия шишковидной железы ....................... 399 Клинические синдромы при патолоrии эпифиза. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404 [лава IX. Заболевания вилочковой железы (В. И. Кандрор) ......... 406 Анатомия и физиолоrия вилочковой жеЛезы ......................... 406 Клинические синдромы при патолоrии тимуса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409 [лава Х. Заболевания женских половых желез (А. А. Пищулин) , 411 Анатомия и физиолоrия яичников (В. н. Бабичев)... ................411 rипофункция яичников. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Синдром Штейна Левенталя (синдром овариальной rиперандроrении неопухолевоrо rенеза) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Вирилизирующие опухоли яичников (синдром овариальной rиперандро rении опухолевоrо rенеза) ...................................... 441 fлава XI. Заболевания мужских половых желез (F. И. Козлов) ...... 448 Анатомия и физиолоrия ЯИЧек (В. И. КаНдрор)......... ..............448 rипофункuия мужских половых желез .............................. 456 Крипторхизм . . . . . . . . . . . . . . . . , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467 Опухоли яичка . . . . . . . . . , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471 fлава ХН. Нарушения половой дифференцировки (н. А. Зарубина, И. В. Fолубева) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .473 Клиническая характеристика основных форм врожденной патолоrии по ловоrо развития . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 77 Диаrностика различных форм врожденной патолоrии половоrо развития . 489 Дифференциальная диаrностика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491 Лечение патолоrии половоrо развития. . . . . . , . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492 [лава XIII. Ожирение (с. А. Бутрова) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497 fлава XIV. Нервная анорексия (т. Е. Чазова) . . . 511 fлава XV. Полиэндокринопатии (М. И. Бронштейн, Н. Т. Старкова) . 517 Множественные эндокринопатии аутоиммунной природы . . . . . . . . . . . . . . 517 Синдром множественных эндокринных опухолей ..................... 519 fлава XVI. Синдром rенерализованной липодистрофии (н. Т. Старкова, Е. К. Летова) .................................. 525 fлава XVH. Синдром первичной резистентности рецепторов к rлю кокортикоидам (F. С. Зефирова, В. Н. Закутняя) . .. . 535 Библиоrрафический список . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538
Список авуоров Александрова [алина Федоровна, канд. мед. наук Антонов Александр Владимирович, канд. мед. наук Бабичев Василий Николаевич, доктор биол. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Базарова Эмилия Николаевна, канд. Мед. наук Бронштейн Мария Ильинична, канд. биол. наук Бутрова Светлана Александро вна, канд. мед. наук I[олубева Ирина Вячеславовнаl , канд. Мед. наук Закутняя Валентина Николаевна, врач эндокринолоr Зарубина Надежда Абрамовна, канд. Мед. наук Зефирова [алина CepreeBHa, ка нд. мед. наук, доцент IКазеев Константин Николаевичl , доктор мед. наук, профессор Кандрор Виллен Иосифович, доктор мед. наук, профессор Козлов [еннадий Ильич, доктор мед. наук, профессор Котова [алина Алексеевна, канд. Мед. наук IЛётова Екатерина Кимовнаl , канд. мед. наук Марова Евrения Ивановна, доктор меД. наук, профессор, лауреат [осударственной премии СССР Мельниченко [алина Афанасьевна, доктор МеД. наук, профессор Пищулин Александр Алексеевич, канд. мед. наук Пронин Вячеслав Серrеевич, каНД. Мед. наук Романцова Татьяна Ивановн а, канд. мед. наук, доцент IСпесивцева Вера [еорrиевнаl , доктор мед. наук, профессор Старкова Нинелла Трофимовна, доктор мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Цициашвили Борис Шалвович, Канд. мед. наук Чазова Татьяна EBreHbeBHa, канд. мед. наук, доцеНТ Эrарт Фрида Марковна, канд. мед. наук Юденич Олеr Николаевич, канд. Мед. наук
ПРЕДИСЛОВИЕ Эндокринолоrия одна из наиболее молодых и бурно развивающихся отраслей медицины. По общебиолоrическому и общемедицинскому значению она занимает важное место среди друrих медицинских дисциплин. Эндокринолоrия тесно связа- на с кардиолоrией, онколоrией, офтальмолоrией, rастроэнтеролоrией, rинеколо rИей. Ее проблемы, особенно проблемы rормонотерапии, затраrивают в той ИЛИ иной степени все области МедициНЫ. В экономически развитых странах постоянно увеличивается число эндокрин ных больных rлавным образом за счет роста числа больных сахарным диабетом этим массовым заболеванием, приводящим к тяжелым медико-социальным послед ствиям, поэтому в системе здравоохранения эндокринолоrии уделяется особое внимание. В представленном руководстве по клинической эндокринолоrии подробно опи сываются причины возникновения эндокринных заболеваний, их патоrенез, pac сматриваются их клинические проявления, методы диаrностики и лечения. В последнее время в диаrностике стали шире применяться функциональные тесты. В руководстве перечислены методы их проведения, даны рекомендации по исполнению полученных результатов для лечения эндокринных заболеваний, а также охарактеризованы применяемые лекарственные препараты. Все это помо- жет специалистам при постановке диаrноза эндокринным больным и оценке роли эндокринной системы в возникновении заболеваний. При анализе клинической картины эндокринных заболеваний большое внима ние уделено патоrенезу симптомов, что позволит врачам выбирать методы лечения с учетом индивидуальных особенностей орrанизма. Проблемы эндокринолоrии в настоящее время все больше привлекают внима ние различных специалистов: терапевтов, кардиолоrов, ревматолоrов, онколоrов, rинеколоrов в связи с тем, что rормональные препараты все шире стали использо ваться в клинической практике, а также потому, что знание эндокринных механиз- мов метаболических нарушений, лежащих в основе патоrенеза мноrих заболева ний, может помочь в выборе более эффективноrо метода лечения. Только при широкой осведомленнности врачей любоrо профиля о симптомати ке эндокринных заболеваний возможна ранняя диаrностика эндокринных заболе- ваний и своевременное назначение необходимой терапии. В руководство включены все основные и редко описываемые эндокринные за- болевания. По сравнению с 2-м изданием мноrие разделы дополнены. Внесены новые данные по классификации эндокринных заболеваний, КЛИНике, патоrенезу r и методам лечения. Н. т. Старкова I I I
rлава I ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ За последние rоды современная эндокринолоrия достиrла значительных успехов в познании мноrообразных проявлений влияния ropMoHoB на процессы жизнедея тельности орrанизма. Особая роль придается эндокринной системе в механизмах воспроизводства, обмена информации, иммунолоrическоrо контроля. CTPYKTypHO орrанизационный период орrанизма также тесно связан с эндокринными фактора ми. Например, недостаток андроrеНОВ в период развития мозrа у мужчин может быть причиной ero женской орrанизации, возникновеНИЯ rомосексуализма. Избы ток этих [ормонов у женщин в фазе дифференциации мозrа приводит к ero муж ской орrанизации, что Может вызвать ациклическую секрецию rонадотропинов, поведенческие особенности орrанизма. Рамки клинической эндокринолоrии значительно расширились. Выявляются эндокринные заболевания, rенез которых связан с нарушением функции или вза имодействия различных систем и opraHoB. Стал известен целый ряд эндокринных синдромов, при которых первичное звено патоrенеза связано с поражением желу дочно кишечноrо тракта, нарушением функции печени или друrих внутренних op raHoB. Известно, что раковые клетки при опухолях леrких, печени и друrих opraHoB MorYT секретировать аДренокортикотропный [ормон (АКП), l3 эндорфины, ropMoH роста, вазопрессин и друrие rормонально активные соединения, что приводит к развитию эндокринных синдромов, близких по клиническим проявлениям с пато лоrией функции желез внутренней секреции. В основе патоrенеза эндокринных заболеваний лежат нарушения сложных вза имодействий эндокринной, нервной и иммунолоrической систем на определенном rенетическом фоне. Эндокринные заболевания MorYT возникать в результате Пер вичноrо поражения функции железы внутренней секреции, расстройства реrуля ции секреции и метаболизма ropMoHoB, а также дефекта в механизме действия ropMoHoB. Выявлены клинические формы эндокринных заболеваний, при которых нарушения rормонрецепторноrо взаимодействия являются причиной возникнове ния патолоrии [1, 4, 7]. ПЕРВИЧНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ФУНКЦИИ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ Эндокринная система является химической системой, обеспечивающей реrуля цию активности отдельных клеток и opraHoB. Выделяемые в кровь rормоны KOHTaK тируют практически с любой клеткой орrанизма, но действуют только на клеТКИ «мишени», обладающие rенетически детерминированной способностью узнавания отдельных химических веществ с помощью соответствующих рецепторов. Нервная реrуляция имеет особое значение при необходимости очень быстроrо изменения физиолоrической функции, например, для начала и координации произвольных движений. [ормоны же, по видимому, лучше отвечают потребности длительноrо приспособления к окружающим условиям, поддержания rомеостаза и реализации rенетической проrраммы различных клеток. Такое деление двух систем достаточ
10 rЛАВА 1. ПРИЧИНЫ И мЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ но относительно, поскольку накапливается все больше данных об их взаимодейст вии в реrуляции отдельных физиолоrических процессов. Это предъявляет особые требования к определению понятия «ropMoH», которым В настоящее вреМЯ объеди няют вещества, выделяемые под влиянием специфических сиrналов эндокринны ми клетками и оказывающие, как правило, дистантное действие на функцию и обмен веществ друrих клеток Характерным свойством ropMoHoB является их BЫ сокая биолоrическая активность. Физиолоrические концентрации большинства из них в крови колеблются в пределах 10 7 1O 12 М. Специфичность rормональных эффектов определяется присутствием в клеl'ках белков дискриминаторов, способ ных узнавать и связывать только определенный ropMoH или близкие к нему веще ства. Любая функция клеток и орrанизма реrулируется комплексом ropMoHoB, хотя rлавная роль принадлежит одному из них [3]. rOpMOHbI чаще Bcero классифицируют по химической структуре или по выраба тывающим их железам (rипофизарные, КортикостерОИДНые, половые и др.). Tpe тий подход к классификации ropMoHoB базируется на их функции (ropMoHbI, pery лирующие водно электролитный обмен, rликемию и т. д.). По этому принципу выделяют rормональные системы (или подсистемьJ), включающие соединения раз- ной ХИМИческой природы. Эндокринные заболевания MorYT определяться дефицитом или избытком Toro или иноrо ropMoHa. Тuпосекрецuя rормOlЮВ может зависеть от rенетических (врожденное отсутствие фермента, участвующеrо в синтезе данноrо ropMoHa), ди етических (например, rипотиреоз из за недостатка йода в диете), токсических (He кроз коры надпочечников под действием прdИзводных инсектицидов), иммуноло rических (появление антител, разрушающих ту или иную железу). Так, при caxap ном диабете 1 типа имеется нарушение клеточно опосредованноrо и rуморальноrо иммунитета, проявлением KOToporo является наличие иммунных комплексов в крови. Антиrены НLЛ DR обнаружены на тиреоидных клетках больных диффуз ным токсическим зобом и тиреоидитом Хашимото. Они отсутствуют в норме, их экспрессия индуцировалась лейцином и у интерфероном. Антиrены DR обнаруже ны и на t3 клетках при сахарном диабете II l'ипа. В некоторых случаях rипосекреция ropMoHoB бывает ятроrенной, т. е. вызван ной действиями врача (например, rипопаратиреоз вследствие тиреоидэктомии по поводу зоба). Наиболее общим принципом лечения rипосекреции ropMoHoB явля- ется заместительная rормонотерапия (введение недостающеrо ropMoHa извне). При этом важно учитывать видовую специфичность вводимоrо ropMoHa. В опти мальном варианте схема введения и дозы rapMoHa должны имитировать ero эндо rенную секрецию. Необходимо помнить, что введение ropMoHa приводит к подав- лению остаточной эндоrенной секреции собственноrо ropMoHa, поэтому резкая отмена заместителЬНОй rормонотерапии полностью лишает орrанизм данноrо rop мона. Особый вид заместительной rормонотерапии заключается в пересадке желез внутренней секреции или их фраrментов. К снижению секреции ropMOHoB MOryT приводить инфекции, опухоли, туберку- лез. Коrда причина заболевания неясна, rоворят об идиопатической форме эндо кринноrо заболевания. Среди причин еиперсеКреции ropMoHoB первое место занимают rормонально активные опухоли (акромеrалия при опухоли rипофиза), а также аутоиммунные процессы (тиреостимулирующие аутоантитела при тиреотоксикозе). КлИНИЧес
РАССТРОЙСТВО РЕrуляции СЕКРЕЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА rOPMOНOB 11 кую картину rормональной rиперсекреции может обусловливать и прием [ормонов с лечебной целью. Для лечения rиперсекреции используют хирурrические методы, а также сред- ства, блокирующие синтез, секрецию или периферическое действие ropMoHoB антиrормоны. Последние сами практически не обладают rормональной активнос тью, но препятствуют связыванию [ормона с рецептором, занимая ero место (Ha пример, адреноблокаторы). Антиrормоны нельзя путать с rормонами антаrониста ми. В первом случае речь идет обычно о синтетических препаратах, Torдa как во втором имеют в виду природные вещества, обладающие собственной rормонаЛlr ной активностью, но дающие противоположный эффект (например, инсулин и адреналин оказывают на липолиз противоположное действие). Будучи антаrонис там и в отношении одной функции, те же [ормоны MOryT являться синерrистами в отношении друrой. РАССТРОЙСТВО РЕrуляции СЕКРЕЦИИ И МЕТАБОЛИЗМА rOPMOHOB [ормоны филоrенетически являются очень древней формой межклеточноrо взаи- модействия. Они MOryT вырабатываться в любом орrанизме: мноrоклеточном и простейшем и даже клетками растений. В процессе эволюции появилась отчетливо выраженная клеточная дифференциация, сформировались железы внутренней секреции, возникла система rормональной реrуляции, нарушение которой может быть одной из причин возникновения эндокринных заболеваний. Синтез и секреция [ормонов реryлируются нервной системой либо непосредст венно, либо через выделение друrих ropMoHoB или ryморальных факторов. Роль «эндокринноrо мозrа», которую долrое время приписывали rипофизу с ero тропны ми rормонами, реrулирующими деятельность периферических желез внутренней секреции, в настоящее время отводят особой «rипофизиотропной» области rипота- ламуса. Именно здесь мноrочисленные и разнообразные нервные сиrналы чаще Bcero трансформируются в ryморальные. В rипоталамусе концентрируются нейро ны, выделяющие в ответ на приходящие извне импульсы или нейромедиаторы особые рилизинr rормоны в кровь портальной системы rипофиза. Эти рилизинr ropMoHbI действуют на специфические клеточные популяции передней доли rипо физа, стимулируя или тормозя выделение rипофизарных [ормонов [6]. Под строrим контролем rипоталамуса функционируют rипофизарно-надпочеч никовая, rипофизарно-тиреоидная и rипофизарно rонадная системы. Роль rипота- ламических факторов не оrраничивается только влиянием на функции перифери ческих желез внутренней секреции. Известно, что кортикотропин рилизинr rор- мон в эксперименте активирует и координирует адаптивные метаболические и поведенческие реакции при стрессовых ситуациях, т. е. ero активность имеет оп- ределенное значение в поведенческих реакциях. Нарушение секреции этоrо ней ропептида отмечено при депрессии. Изменение секреции rипоталамусом нейропептидов в определенных условиях приводит к патолоrии функции rипофиза. При этом возможна секреция rипофи- зарных roрмонов с пониженной биолоrической активностью. Особую роль в СИМП томатике заболеваний иrрают и аномальные структуры rипофизарных [ормонов. Известно, что, например, пептидные фраrменты соматотропина оказывают вполне определенное биолоrическое действие: фраrмент 31 44 обладает высокой жи ромобилизующей активностью, 77 107 проявляет большую ростовую актив
12 rЛАВА 1. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ность, 44 77 приводит к понижению толерантности к rлюкозе, вызывает rиперrли кемию [2]. Важнейшую роль в реryляции rормональной секреции иrрает механизм обрат ной связи, заключающийся в том, что при избыточном содержании данноrо [ормо- на в крови тормозится секреция ero физиолоrических стимуляторов, а при ero недостатке она усиливается. Частным проявлением механизма обратной связи является реrуляция выделения [ормона изменением caMoro систематизируемоrо параметра. Например, повышение уровня сахара в крови усиливает секрецию ин сулина, который снижает содержание сахара. Выделение мноrих [ормонов подчи няется определенным ритмам (суточным, сезонным, возрастным) или связано с некоторыми физиолоrическими состояниями (беременность, лактация, адаптация к новым условиям среды). Ряд желез внутренней секреции получает и прямую секреторную иннервацию (например, мозrовой слой надпочечника, эпифиз). В друrих случаях (например, для щитовидной железы) такая иннеРБация иrрает второстепенную роль, посколь ку основным реrулятором активности железы оказывается тропный [ормон rипо фи за (в данном случае тиреотропин). Сложной системе реryляции подчиняется секреция инсулина. Ее скорость, как и клеточный цикл f3 клеток, помимо rлюкозы, реrулируется и друrими факторами: rлюкаrоном, соматостатином, панкреатическим полипептидом. Недавно изолиро ван из поджелудочной железы новый нейропептид rаланин, который yrHeTaeT секрецию инсулина, инrибирует высвобождение соматостатина при OДНOBpeMeH ном стимулировании секреции rлюкаrона. Ero выделение происходит в нервных волокнах островков поджелудочной железы. Истощение секреции инсулина вслед ствие периферической резистентности и длительной rиперинсулинемии может возникнуть только в островках, rенетически предрасположенных к нарушению функции. На примере описания механизмов реrуляции секреции инсулина можно про следить сложный путь взаимодействия целоrо ряда факторов на уровне поджелу дочной железы и их возможное участие в патоrенезе нарушений [5]. rуморальные факторы также являются важным звеном патоrенеза мноrих эн- докринных заболеваний. Так, рост и развитие ребенка зависят не только от ceKpe ции rипофизом [ормона роста, но и от состояния посреднических механизмов в частности от уровня в крови инсулиноподобноrо фактора роста (соматомеди на С). Соматомедины биолоrически активные полипептиды, вырабатываемые в печени и почках в ответ на стимуляцию соматотропноrо [ормона (СТО и обладаю щие ростовым и инсулиноподобным действием. Они являются мощнейшими сти муляторами хрящевоrо роста, активно реаrируют с рецепторами и вытесняют инсулин с поверхности хрящевых клеток, по строению близки к проинсулину, качественно и количественно отличаются от действия инсулина. Содержание co матомединов в плазме снижается в условиях rолодания и при субкалорийной, бедной белками диете. В зависимости от своей rидро или липофильности ropMoHbI циркулируют в крови либо в свободном, либо в связанном со специфическими белками ВИде. Связь с белками замедляет метаболизм и инактивацию [ормонов.
НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ rOPMOHOB 13 НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ rOPMOHOB Изменение реакций тканей на тот или иной ropMoH может быть связано с продук цией аномальной rормональной молекулы, дефицитом рецепторов или ферментов, реаrирующих на rормональную стимуляцию. Выявлены клинические формы эндо кринных заболеваний, при которых сдвиrи rормонрецепторноrо взаимодействия являются причиной возникновения патолоrии (липоатрофический диабет, HeKOTO рые формы инсулинорезистентности, тестикулярная феминизация, нейроrенная форма HecaxapHoro диабета). Общими чертами действия любых ropMoHoB являются каскадное усиление эф фекта в клетке «мишени»; реrулирование скорости предсуществующих реакций, а не инициация новых; сравнительно длительное (от минуты до суток) сохранение эффекта нервной реrуляции (быстрое от миллисекунды до секунды). Для всех ropMoHoB начальный этап действия заключается в связывании со специфическим клеточным рецептором, которое запускает каскад реакций, приво дящих к изменению количества или активности ряда ферментов, что и формирует физиолоrический ответ клетки. Все rормональные рецепторы представляют собой белки, нековалентно связывающие ropMoHbI. Поскольку любая попытка более или менее подробноrо изложения этой проблемы предполаrает необходимость rлубо Koro освещения фундаментальных вопросов биохимии и молекулярной биолоrии, здесь будет дано лишь краткое изложение соответствующих вопросов. Прежде Bcero необходимо отметить, что ropMoHbI способны влиять на функцию отдельных rрупп клеток (тканей и opraHoB) не только за счет специальноrо дейст вия на клеточную активность, но и более общим путем, стимулируя увеличение числа клеток (что часто называют трофическим эффектом), а также изменяя кро- воток через opraH (адренокортикотропный ropMoH АКТС например, не только стимулирует биосинтетическую и секреторную активность клеток коры надпочеч ников, но и повышает кровоток в стероидпродуцирующих железах). На уровне отдельной клетки ropMoHbI, Как правило, контролируют один или несколько скоростьоrраничивающих этапов реакций клеточноrо метаболизма. Почти всеrда такой контроль предполаrает усиление синтеза или активацию спе цифических белков ферментов. Конкретный мехаНИЗМ этоrо влияния зависит от химической при роды ropMoHa (рис. О. ; Рис. {. Схема реrуляции синтеза спеuифических белков и функuий клетки: а rормонами, ЯВЛЯЮЩИМИСЯ производными аминов, и пептидными rормонами; б стероидными и тиреоидными rормонами.
14 rЛАВА 1. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Считают, что rидрофильные [ормоны (пептидные или амины) не проникают в клетку. Их контакт оrраничивается рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточной мембраны. Хотя в последние [оды получены убедительные доказательства «интернализации» пептидНЫХ ropMoHoB (в частности, инсулина), связь этоrо процесса с индукцией rормональноrо эффекта остается неясной. Свя- зывание [ормона рецептором запускает серию внутримембранных процессов, при водящих к отщеплению от расположенноrо на внутренней поверхности клеточной мембраны фермента аденилатциклазы активной каталитической единицы. В при сутствии ионов маrния активный фермент превращает аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Последний активи рует одну или несколько присутствующих в цитозоле клетки цАМФ зависимых протеинкиназ, которые способствуют фосфорилированию ряда ферментов, что обусловливает их активацию или (иноrда) инактивацию, а также может изменять конфиrурацию и свойства друrих специфических белков (например, структурных и мембранных), вследствие чеrо усиливается белковый синтез на уровне рибосом, изменяются процессы трансмембранноrо переноса и т. Д., т. е. проявляются КЛе точные эффекты [ормона. Ключевую роль в этом каскаде реакций иrрает цАМФ, уровень KOToporo в клетке и определяет интенсивность развивающеrося эффекта. Ферментом, разрушающим внутриклеточный цАМФ, т. е. переводящим ero в He активное соединение (51 АМФ), служит фосфодиэстераза. Приведенная схема и составляет суть так называемой концепции BToporo посреДНика, впервые предло женной в 1961 r. Е. V. Suthеrlапd и соавт. на основании анализа действия ropMo нов на распад rликоrена в клетках печени. Первым посредником считается сам ropMoH, подходящий к клетке снаружи. Эффекты некоторых соединений MorYT быть связаны и со снижением уровня цАМФ в клетке (через торможение актив ности аденилатциклазы или повышение активности фосфодиэстеразы). Необходи мо подчеркнуть, что цАМФ не является единственным известным на сеrодня BTO рым посредником. Эту роль MorYT выполнять также и друrие циклические нукле отиды, например циклический rуанозин монофосфат (цI'МФ), ионы кальция, метаболиты фосфатидилинозитола и, возможно, простаrландины, образующиеся в результате действия ropMoHa на фосфолипиды клеточной мембраны. В любом случае важнейшим механизмом действия вторых посредников является фосфори лирование внутриклеточных белков. Иной механизм постулируется в отношении действия липофильных ropMoHoB (стероидных и тиреоидных), рецепторы которых локализованы не на клеточной поверхности, а внутри клеток. Хотя вопрос о способах проникновения этих [opMO нов в клетку в настоящее время остается дискуссионным, классическая схема строится на их свободном проникновении как липофильных соединений. Однако, попав в клетку, стероидные и тиреоидные [ормоны поступают к объекту CBoero действия клеточному ядру по разному. Первые взаимодействуют с цитозоль- ными белками (рецепторами), и образующийся комплекс стероид рецептор транслоцируется в ядро, rде он обратимо связывается с ДНК, выступая в роли активатора reHoB и меняя процессы транскрипции. В результате возникает специ фическая мРНК, которая покидает ядро и обусловливает синтез специфических белков и ферментов на рибосомах (трансляция). По друrому ведут себя попавшие в клетку тиреоидные ropMoHbI, непосредственно связывающиеся с хроматином клеточноrо ядра, Тоrда как цитозольное связывание не только не способствует, но даже препятствует ядерному взаимодействию этих ropMoHoB. В последние rоды появляются данные о принципиальном сходстве механизмов клеточноrо действия стероидных и тиреоИДНЫХ [ормонов и о том, что описанные расхождения между ними MOryT быть связаны с поrрешностями методики исследования.
НАРУШЕНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ rOPMOHOB 15 Особое внимание уделяется также возможной роли специфическоrо кальций связывающеrо белка (кальмодулин) в модуляции клеточноrо метаболизма после воздействия ropMoHoB. Концентрация ионов кальция в клетке реrулирует множе ство клеточных функций, включая метаболизм самих циклических нуклеотидов, подвижность клетки и отдельных ее орrанелл, эндо и экзоцитоз, аксональный ток и выделение нейромедиаторов. Присутствие в цитоплазме практически всех кле ток кальмодулина позволяет предполаrать ero существенную роль в реrуляции мноrих клеточных активностей. Имеющиеся данные указывают на то, что кальмо дулин может иrрать роль рецептора ионов кальция, т. е. последние приобретают физиолоrическую активность только после связывания их кальмодулином (или аналоrичными белками). Резuстентность к еормону завИСИТ от состояния сложноrо комплекса rop мон рецептор или от путей пострецепторноrо ero действия. Клеточная резистент ность к ropMoHaM может быть обусловлена изменениями рецепторов клеточных мембран или нарушением соединения с внутриклеточными белками. Эти наруше ния обусловлены образованием аномальных рецепторов и ферментов (чаще врожденная патолоrия). Приобретенная резистентность связана с возникновени ем антител к рецепторам. Возможна селективная резистентность отдельных opra нов по отношению к тиреоИДНЫМ ropMoHaM. При селективной резистентности rи пофиза развиваются, например, rипертиреоз и зоб, рецидивирующий после хирур rическоrо лечения. Резистентность к кортизону впервые была описана А. С. М. Viпgеrhоеds и соавт. в 1976 r. Несмотря на повышение содержания KOp тизола в крови, симптомы болезни Иценко Кушинrа у больных отсутствовали, отмечались rипертония и rипокалиемия. К редким наследственным заболеваниям относят случаи псевдоrипопаратирео за, клинически проявляющеrося признаками недостаточности околощитовидных желез (тетания, rипокальциемия, rиперфосфатемия) при повышенном или HOp мальном содержании в крови паратrормона. Инсулинорезистентность одно из важных звеньев патоrенеза caxapHoro Диа бета 11 типа. В основе этоrо процесса нарушение связывания инсулина с рецеп тором и передачи сиrнала через мембрану в клетку. Существенная роль при этом отводится киназе инсулиновоrо рецептора. В основе инсулинорезистентности лежит снижение усвоения rлюкозы тканями и, следовательно, rиперrликемия, которая приводит к rиперинсулинемии. Повы шенное содержание инсулина усиливает усвоение rлюкозы периферическими TKa нями, уменьшает образование r люкозы печенью, что может приводить и к нормаль ному содержанию rлюкозы в крови. При снижении функции f3 клеток поджелудоч ной железы нарушается толерантность к rлюкозе, развивается сахарный диабет. Как выяснилось в последние rоды, инсулинорезистентность в сочетании с rи перлипидемией, артериальной rипертензией является важным фактором патоrене за не только caxapHoro диабета, но и мноrих друrих заболеваний, таких как атеро- склероз, rипертоническая болезнь, ожирение. На это впервые указал У. Rеаvеп [Diabetes 1988, 37 P. 1595 1607] и назвал этот симптомокомплекс метаболи- ческим синдромом «Х>}. Сложные эндокринно метаболические расстройства в тканях MorYT зависеть от локальных процессов. Клеточные ropMoHbI и нейротрансмиттеры выступали вначале в качестве тка- невых факторов, веществ, стимулирующих рост клеток, их перемещение в про-
16 rЛАВА 1. ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ странстве, усиление или замедление определенных биохимических и физиолоrи ческих процессов в орrанизме. Только после формирования желез внутренней секреции возникла тонкая rормональная реrуляция. Мноrие rормоны млекопита ющих являются одновременно и тканевыми факторами. Так, инсулин и rлюкаrон действуют местно в качестве тканевых факторов на клетки внутри островков. Следовательно, система rормональной реrуляции в определенных условиях иrрает ведущую роль в процессах жизнедеятельности для поддержания rомеостаза вор- rанизме на нормальном уровне. В 1968 r. крупным анrлийским патолоrом и rистохимиком Е. Пирсом была выдвинута теория о существовании в орrанизме специализированной высокоорrа низованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим свойством которой является способность составляющих ее клеток к выработке биоrенных аминов и полипептидных ropMoHoB (АРUD системы). Входящие в АРUD систему клетки получили название апудоцитов. По характеру функции био лоrически активные вещества системы можно разделить на две rруппы: соедине ния, выполняющие cTporo определенные конкретные функции (инсулин, rлюка rOH, Актr, CTr, мелатонин и др.), и соединения с мноrообразными функциями (серотонин, катехоламины и др.). Эти вещества вырабатываются практически во всех opraHax. Апудоциты BЫCTY пают на уровне тканей в роли реrуляторов rомеостаза и контролируют метаболи ческие процессы. Следовательно, при патолоrии (возникновении апудом в тех или иных opraHax) развивается симптоматика эндокринноrо заболевания, COOTBeTCT вующая профилю секретируемых ropMoHoB. Диаrностика апудом представляет значительные трудности и основывается в целом на определении содержания в крови ropMoHoB. Измерение концентраций ropMoHoB в крови и моче важнейшее средство оценки эндокринных функций. Анализы мочи в ряде случаев более практичны, однако уровень ropMoHoB в крови точнее отражает скорость их секреции. Сущест вуют биолоrические, химические и сатурационные методы определения ropMoHoB. Биолоrические методы, как правило, трудоемки и малоспецифичны. Эти же недо- статки присущи мноrим химическим методам. Наибольшее распространение полу чили сатурационные методы, основанные на вытеснении меченоrо ropMoHa из спе цифической связи с белками носителями, рецепторами или антителами природ ным ropMoHoM, содержащимся в анализируемой пробе. Однако такие определения отражают лишь физико химические или антиrенные свойства ropMoHoB, а не их биолоrическую активность, что не всеrда совпадает. В ряде случаев определения ropMoHoB проводят в условиях специфических наrрузок, что позволяет оценить резервные возможности той или иной железы или сохранность механизмов обрат ной связи. Обязательной предпосылкой исследования ropMoHa должно быть зна ние физиолоrических ритмов ero секреции. Важным принципом оценки содержа ния ropMoHa является одновременное определение реrулируемоrо параметра (Ha пример, инсулина и rликемии). В друrих случаях уровень ropMoHa сопоставляют с содержанием ero физиолоrическоrо реrулятора (например, при определении ти роксина и тиреотропноrо ropMoHa по. Это способствует дифференциальной диаrностике близких патолоrических состояний (первичный и вторичный rипоти реоз). Современные методы диаrностики позволяют не только выявить эндокринное заболевание, но и определить первичное звено ero патоrенеза, а следовательно, и истоки формирOIЩНИЯ эН'Аокринной патолоrии. ... ""!
r л а в а 11 rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА АНАТОМИЯ И Физиолоrия rИПОФИЗА и rипот АЛАМУСА Единство нервной и rормональной реrуляции в орrанизме обеспечивается тесной анатомической и функциональной связью rипофиза и rипоталаМуса. Этот KOM плекс определяет состояние и функционирование всей эндокринной системы (рис. 2). rлавная железа внутренней секреции, вырабатывающая ряд пептидных ropMo нов, непосредственно реrулирующих функцию периферических желез, rипо физ. Это KpaCHOBaTo cepoe образование бобовидной формы, покрытое фиброзной капсулой массой 0,5 0,6 r. Он незначительно меняется в зависимости от пола и возраста человека. Общепринятым остается деление rипофиза на две доли, раз личные по развитию, строению и функциям: переднюю дистальную аденоrипо физ и заднюю нейроrипофиз. Первый составляет около 70 % от общей массы железы и условно делится на дистальную, воронковую и промежуточную части, второй на заднюю часть, или долю, и rипофизарную ножку. Железа расположе на в rипофизарной ямке турецкоrо седла клиновидной кости и через ножку связана с мозrом. Верхняя часть передней доли прикрыта зрительным перекрестом и зри тельными трактами. Кровоснабжение rипофиза весьма обильно и осуществляется ветвями внутренней сонной артерии (верхней и нижней rипофизарными артерия ми), а также ветвями артериальноrо Kpyra большоrо мозrа. Верхние rипофизарные артерии участвуют в кровоснабжении аденоrипофиза, а нижние нейроrипофи за, контактируя при этом с нейросекреторными окончаниями аксонов крупнокле точных ядер rипоталамуса. Первые входят в срединное возвышение rипоталамуса, rде рассыпаются в капиллярную сеть (первичное капиллярное сплетение). Эти капилляры (с которыми контактируют терминали аксонов мелких нейросекретор ных клеток медиобазальноrо rипоталамуса) собираются в портальные вены, спус кающиеся вдоль rипофизарной ножки в пареюшму аденоrипофиза, rде вновь раз деляются на сеть синусоидных капилляров (вторичное капиллярное сплетение). Так, кровь, предварительно пройдя через срединное возвышение rипоталамуса, rде обоrащается rипоталамическими аденоrипофизотропными rормонами (рилизинr rормонами), попадает к аденоrипофизу. Отток крови, насыщенной аденоrипофизарными rормонами, из мноrочислен ных капилляров вторичноrо сплетения осуществляется по системе вен, которые в свою очередь впадают в венозные синусы твердой мозrовой оболочки и далее в общий кровоток. Таким образом, портальная система rипофиза с нисходящим Ha правлением тока крови от rипоталамуса является морфофункциональным компо нентом сложноrо механизма нейроrуморальноrо контроля тропных функций aдe ноrипофиза. Иннервация rипофиза осуществляется симпатическими волокнами, следующи ми по rипофизарным артериям. Начало им дают постrанrлионарные волокна, иду щие через внутреннее сонное сплетение, связанное с верхними шейными узлами. Прямой иннервации аденоrипофиза от rипоталамуса нет. В заднюю долю поступа ют нервные волокна нейросекреторных ядер rипоталам . ...,) . ' '.. ............ ... УНДaJ\"ентаJlьная I f'/tt'9.1f Б;".ЬJиА .НЕКА Т Шi ОСМИ l .
18 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ....8f1I. пr t ()() pr Рост мяrких тканей и костей Рис. 2. Схема rормональной реryляции в rипоталамо rипофизарной системе.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия rИПОФИЗА и п.1l0Т АЛАМУСА 19 Аденоrипофиз по rистолоrической архитектонике представляет собой весьма сложное образование. В нем различают два вида железистых клеток хромофоб ные и хр.омофильные. Последние в свою очередь делятся на ацидофильные и базо фильные (детальное rистолоrическое описание rипофиза дано в соответствующем разделе руководства). Однако следует отметить, что rормоны, продуцируемые же лезистыми клетками, входящими в состав паренхимы аденоrипофиза, Из за MHoro образия последних в какой то степени различны по своей химической природе, а тонкая структура секретизирующих клеток должна соответствовать особенностям биосинтеза каждоrо из них. Но иноrда в аденоrипофизе можно наблюдать и пере ходные формы железистых клеток, которые способны вырабатывать несколько ropMoHoB. Имеются сведения о том, что разновидность железистых клеток aдeHO rипофиза не всеrда определяется rенетически. Под диафраrмой турецкоrо сеДЛа находится воронковая часть передней доли. Она охватывает ножку rипофиза, контактируя с серым буrром. Эта часть аденоrи пофиза характеризуется наличием в ней эпителиальных клеток и обильным KpO воснабжением. Она также rормонально активна. Промежуточная (средняя) часть rипофиза состоит из нескольких слоев круп ных секреторно-активных базофильных клеток. rипофиз через свои rормоны осуществляет разнообразные функции. В ero пе редней доле вырабатываются адренокортикотропный (АКТ[) , тиреотропНЫЙ (ТТ[), фолликулостимулирующий (ФС[), лютеинизирующий (Л[), липотропные rормоны, а также ropMoH роста соматотропный (СТ[) и пролактин. В промеж уточной доле синтезируется меланоцитостимулирующий ropMoH (МС[), а в задней накапливается вазопрессин и окситоцин. rипофизарные rормоны представляют rруппу белковых и пептидных ropMoHoB и rликопротеидов. Из ropMoHoB передней доли rипофиза наиболее изучен Актr. Он вырабатывается базофильными клетками. Основная ero физиолоrическая функция стимуляция биосинтеза и секреция стероидных ropMoHoB корой Hak почечников. Актr также проявляет меланоцитостимулирующую и липотропную активность. В 1953 r. он был выделен в чистом виде. В дальнейшем была установ- лена ero химическая структура, состоящая у человека и ряда млекопитающих из 39 аминокислотных остатков. Актr не обладает видовой специфичностью. В Ha стоящее время осуществлен химический синтез как caMoro ropMoHa, так и различ ных, более активных, чем природные rормоны, фраrментов ero молекулы. В CTpYK туре ropMoHa ДВа участка пептидной цепи, один из которых обеспечивает обнару жение и связывание Актr с рецептором, а друrой дает биолоrический эффект. е рецептором АКТС по видимому, связывается за счет взаимодействия электри ческих зарядов ropMoHa и рецептора. Роль биолоrическоrо эффектора Актr выпол няет фраrмент молекулы 4 10 (Мет rлу rис Фен Арr Три Три). Меланоцитостимулирующая активность Актr обусловлена присутствием в MO лекуле N концевоrо участка, состоящеrо из 13 аминокислотных остатков и повто ряющеrо структуру а меланоцитостимулирующеrо ropMoHa. Этот же участок co держит rептапептид, присутствующий в друrих ropMoHax rипофиза и обладающий некоторой адренокортикотропной, меланоцитостимулирующей и липотропной aK тивностями. Ключевым моментом в действии Актr следует считать активацию фермента протеинкиназы в цитоплазме с участием цАМФ. Фосфорилированная протеинки наза активирует фермент эстеразу, превращающий эфиры холестерина в свобод
20 rЛАВА JJ. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ное вещество в жировых каплях. Белок, синтезированный в цитоплазме в резуль тате фосфорилирования рибосом, стимулирует связывание свободноrо холестери на с цитохромом P 450 и перенос ero из липидных капель в митохондрии, rде присутствуют все ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в корти костероиды. Тиреотропный ropMoH (П[) тиреотропин основной реrулятор развития и функционирования щитовидной железы, процессов синтеза и секреции тирео идных ropMoHoB. Этот сложный белок rликопротеид состоит из a и [3 субъ единиц. Структура первой субъединицы совпадает с а субъединицей лютеинизи рующеrо ropMoHa. Более Toro, она в значительной степени совпадает у разных видов животных. Последовательность аминокислотных остатков в [3 субъединице пr человека расшифрована и состоит из 119 аминокислотных остатков. Можно отметить, что [3 субъединицы пr человека и крупноrо poraToro скота во MHoroM сходны. Биолоrические свойства и характер биолоrической активности rликопро- теидных ropMoHoB определяются [3 субъединицей. Она также обеспечивает взаи- модействие ropMoHa с рецепторами в различных орrанах «мишенях». Однако [3 субъединица у большинства животных проявляет специфическую активность только после соединения ее с а субъединицей, выступающей в роли своеобразноrо активатора ropMoHa. При этом последняя с одинаковой вероятностью индуцирует лютеинизирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активности, оп- ределяемые свойствами [3 субъединицы. Обнаруженное сходство позволяет cдe лать заключение о возникновении этих ropMoHoB в процессе эволюции из одноrо общеrо предшественника. [3 субъединица обусловливает и иммунолоrические свойства ropMoHoB. Есть предположение, что а субъединица защищает [3 субъеди ницу от действия протеолитических ферментов, а также облеrчает транспортиров ку ее из rипофиза к периферическим орrанам «мишеням». rонадотропные ropMoHbJ (rонадотропины) представлены в орrанизме в виде лr и Фсr. Функциональное предназначение этих ropMoHoB в целом сводится к обес печению репродуктивных процессов у особей обоеrо пола. Они, как и пr, явля ются сложными белками rликопротеидами. Фсr индуцирует созревание фол ликулов в яичниках у самок и стимулирует сперматоrенез у самцов. лr вызывает у самок разрыв фолликула с образованием желтоrо тела и стимулирует секрецию эстроrенов и проrестерона. У самцов этот же ropMoH ускоряет развитие интерсти- ЦИальной ткани и секрецию андроrенов. Эффекты действия rонадотропинов зави симы друr от друrа и протекают синхронно. Динамика секреции rонадотропинов у женщин меняется в ходе менструальноrо цикла и достаточно подробно изучена. В преовуляторную (фолликулярную) фазу цикла содержание лr находится на довольно низком уровне, а Фсr увеличено. По мере созревания фолликула секреция эстрадиола повышается, что способству ет повышению продуцирования rипофизом rонадотропинов и возникновению цик лов как лr, так и Фсr, т. е. половые стероиды стимулируют секрецию rонадотро пинов. В настоящее время структура лr определена. Как и пr, он состоит из 2 субъ единиц: а и [3. Структура а субъединицы лr у разных видов животных в значи тельной степени совпадает, она соответствует строению а субъединицы пr. Структура [3 субъединицы лr заметно отличается от строения [3 субъедини цы пr, хотя имеет четыре одинаковых участка пептидной цепи, состоящих из
АНАТОМИЯ И Физиолоrия rИПОФИЗА И rИПОТАЛАМУСА 21 4 5 аминокислотных остатков. В пr они локализуются в положениях 27 31, 51 54, 65 68 и 78 83. Так как l3 субъединица лr и пr определяет специфиче скую биолоrическую активность ropMoHoB, то можно предположить. что rомоло- rичные участки в структуре лr и пr должны обеспечивать соединение l3 субъеди- ниц с а-субъединицей, а разные по структуре участки отвечать за специфич ность биолоrической активности ropMoHoB. Нативный лr очень стабилен к действию протеолитических ферментов, однако l3 субъединица быстро расщепляется химотрипсином, а а-субъединица трудно rид ролизуется ферментом, т. е. она выполняет защитную роль, предотвращая доступ химотрипсина к пептидным связям. Что касается химической структуры Фсr, то в настоящее время исследователи не получили окончательных результатов. Так Же, как и лr, Фсr состоит из двух субъединиц, однако l3-субъединица Фсr отличается от l3-субъединицы лr. в процессах репродукции активное участие принимает еще один ropMoH пролактин (лактоrенный ropMoH). Основные физиолоrические свойства пролакти на у млекопитающих проявляются в ВИде стимуляции развития молочных желез и лактации, роста сальных желез и внутренних opraHoB. Он способствует ПрОЯвле нию эффекта стероидов на вторичные половые признаки у самцов, стимулирует секреторную активность желтоrо тела у мышей и крыс и участвует в реrуляции жировоrо обмена. MHoro внимания уделяется пролактину в последние rоды как к реrулятору материнскоrо поведения, такая полифункциональность объясняется ero эволюционным развитием. Он один из древних rипофизарных ropMoHoB и об наруживается даже у амфибий. В настоящее время полностью расшифрована структура пролактина некоторых видов млекопитающих. Однако до последнеrо времени ученые высказывали сомнения в существовании TaKoro ropMoHa у челове- ка. Мноrие считали, что ero функцию выполняет ropMoH роста. Сейчас получены убедительные доказательства наличия пролактина у человека и частично расшиф- рована ero структура. Рецепторы пролактина активно связывают ropMoH роста и плацентарный лактоrен, что свидетельствует о едином механизме действия трех ropMoHoB. Еще более широким спектром действия, чем пролактин, обладает ropMoH poc та соматотропин. Как и пролактин, он вырабатывается ацидофильными клетка- ми аденоrипофиза. CTr стимулирует рост скелета, активирует биосинтез белка, дает жиромобилизующий эффект, способствует увеличению размеров тела. Кроме Toro, он координирует обменные процессы. Участие ropMoHa в последних подтверждается фактом резкоrо увеличения ero секреции rипофизом, например, при снижении содержания сахара в крови. Химическая структура этоrо ropMoHa человека в настоящее время полностью установлена 191 аминокислотный остаток. Первичная структура ero аналоrич- на строению хорионическоrо соматомаммотропина или плацентарноrо лактоrена. Эти данные указывают на значительную эволюционную близость двух ropMoHoB, хотя они проявляют различия в биолоrической активности. Необходимо подчеркнуть большую видовую специфичность рассматриваемоrо ropMoHa например, CTr животноrо происхождения неактивен у человека. Это объясняется Как реакцией между рецепторами CTr человека и животных, так и строением caMoro ropMoHa. В настоящее время ведутся исследования по выявле- нию активных центров в сложной структуре CTr, проявляющих биолоrическую активность. Изучаются отдельные фраrменты молекулы, проявляющие иные свой-
22 rЛАВД 11. rиПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ства. Например, после rидролиза crr человека пепсином был выделен пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков и соответствующий участку молекулы 31 44. Он не обладал эффектом роста, но по липотропной активности значительно превосходил нативный ropMoH. [ормон роста человека, в отличие от аналоrичноrо ropMoHa животных, обладает значительной лактоrенной активностью. В аденоrипофизе синтезируется MHoro как пептидных, так и белковых веществ, обладающих жиромобилизующим действием, а тропные ropMoHbI rипофиза Актr, crr, пr и друrие оказывают липотропное действие. В последние rоды особо выделены jЗ и у липотропные ropMoHbI (ЛПr). Наиболее подробно изучены биолоrические свойства jЗ-лпr, который, помимо липотропной активности, оказы вает также меланоцитостимулирующее, кортикотропинстимулирующее и rипо кальциемическое действие, а также дает инсулиноподобный эффект. В настоящее время расшифрована первичная структура овечьеrо лпr (90 ами нокислотных остатков), липотропных ropMoHoB свиньи и крупноrо poraToro скота. Этот ropMoH имеет видовую специфичность, хотя структура центральноrо участка l3 лпr у разных видов одинакова. Она определяет биолоrические свойства ropMo на. Один из фраrментов этоrо участка обнаруживается в структуре a MCr, I3 MCr, Актr и l3 лпr. Высказывается предположение, что эти ropMoHbI в процессе эво люции возникли из ОДНоrо и Toro же предшественника. у лпr обладает более слабой липотропной активностью, чем l3 лпr. Меланоцитостимулирующий ropMoH, синтезирующийся в промежуточной доле rипофиза, по своей биолоrической функции стимулирует биосинтез кожноrо пиr мента меланина, способствует увеличению размеров и количества пиrментных клеток меланоцитов в кожных покровах земноводных. Эти качества MCr исполь зуются при биолоrическом тестировании ropMoHa. Различают два типа ropMoHa: a и I3 MCr. Показано, что a MCr не обладает видовой специфичностью и имеет одинаковое химическое строение у всех млекопитающих. Молекула ero представ ляет собой пептидную цепь, состоящую из 13 аминокислотных остатков. I3-МСr, напротив, обладает видовой специфичностью, и структура ero различается у раз ных животных. У большинства млекопитающих молекула I3 MCr состоит из 18 аминокислотных остатков, и только у человека она удлинена с аминноrо конца на четыре аминокислотных остатка. Следует отметить, что a MCr обладает HeKOTO рой адренокортикотропной активностью, и в настоящее время доказано ero влия ние на поведение животных и человека. В задней доле rипофиза скапливаются вазопрессин и ОКСИТОЦИН, которые син тезируются в rипоталамусе: вазопрессин в нейронах супраоптическоrо ядра, а окситоцин паравентрикуляторноrо. Далее они переносятся в rипофиз. Следует подчеркнуть, что в rипоталамусе вначале синтезируется предшественник ropMoHa вазопрессина. Одновременно там же продуцируется белок нейрофизин 1 ro и 2 ro типов. Первый связывает окситоцин, а второй вазопрессин. Эти комплексы миrрируют в ВИде нейросекреторных rранул в цитоплазме вдоль аксона и достиrа- ют задней доли rипофиза, rде нервные волокна заканчиваются в стенке сосудов и содержимое rранул поступает в кровь. Вазопрессин и окситоцин первые rипо физарные ropMoHbI с полностью установленной аминокислотной послеДователь ностью. По своей химической структуре они представляют собой нонапептиды с одним дисульфидным мостиком.
АНА ТОМИSl И ФI1ЗИОЛorиSl rИПОФИЗА и rипот АЛАМУСА 23 Рассматриваемые rормоны дают разнообразные биолоrические эффекты: сти мулируют транспорт воды и солей через мембраны, оказывают вазопрессорное действие, усиливают сокращения rладкой мускулатуры матки при родах, повыша ют секрецию молочных желез. Следует отметить, что вазопрессин обладает более высокой, чем окситоцин, антидиуретической активностью, тоrда как последний сильнее действует на матку и молочную железу. Основным реryлятором секреции вазопрессина является потребление воды, в почечных канальцах он связывается с рецепторами в цитоплазматических мембранах с последующеЙ активацией в них фермента аденилатциклазы. За связывание ropMoHa с рецептором и за биолоrиче ский эффект отвечают разные участки молекулы. rипофиз, связанный через rипоталамус со всей НС, объединяет в функциональ ное целое эндокринную систему, участвующую в обеспечении постоянства внут- ренней средЫ орrанизма (rомеостаз). Внутри эндокринной системы rомеостати ческая реrуляция осуществляется на основе принципа обратной связи Me y передней долей rипофиза и железами «мишенями» (щитовидная железа, кора Haд почечников, rOHaдbJ). Избыток ropMoHa, вырабатываемоrо железой «мишенью», тормозит, а ero недостаток стимулирует секрецию и выделение соответствующеrо тропноrо ropMoHa. В систему обратной связи включается rипоталамус. Именно в нем находятся чувствительные к ropMoHaM желез «мишеней» рецепторные зоны. Специфически связываясь с циркулирующими в крови rормонами и меняя OTBeT ную реакцию в зависимости от концентрации ropMoHoB, рецепторы rипоталамуса передают свой эффект в соответствующие rипоталамические центры, которые KO ординируют работу аденоrипофиза, ВЫДеЛЯЯ rипотаЛамические аденоrипофизо тропные ropMoHbI. Таким образом, rипоталамус следует рассматривать как нейро эндокринный мозr. rипоталамус определяется как подбуrорье, которое занимает часть промеж уточноrо мозrа, расположенноrо книзу от таламуса под rипоталамической бороз доЙ, и представляет собой скопление нервных клеток с мноrочисленными аффе рентными и эфферентными связями. rипоталамус высший веrетативный центр, координирующий функции различных внутренних систем, адаптируя их к целост ной деятельности орrанизма. Он имеет существенное значение в поддержании оптимальноrо УI?ОВНЯ обмена веществ (белковоrо, уrлеводноrо, жировоrо, водноrо и минеральноrо) и энерrии, в реrуляции температурноrо баланса орrанизма, дея тельности пищеварительной, сердечно сосудистой, выделительной, дыхательной и эндокринной систем. Под контролем rипоталамуса находятся такие железы BHYТ ренней секреции, как rипофиз, щитовидная железа, половые железы, надпочечни КИ, поджелудочная железа. Реrуляция тропных функций rипофиза осуществляется путем выделения rипо таламических нейроrормонов, поступающих в железу через портальную систему сосудов. Между rипоталамусом и rипофизом существует обратная связь, с помо щью которой реrулируются их секреторные функции. Эту связь принято называть короткой в отличие от длинной, соединяющей железы «мишени» и rипоталамус или rипофиз, и ультракороткой обратной связи, замыкающейся в той же CTPYK туре, в которой идет выделение ropMoHa. Процесс секреции тропных ropMoHoB rипофиза контролируется как со стороны периферических ropMoHoB, так и rипота ламических рилизинr rормонов. В rипоталамусе обнаружено семь rипоталамиче ских нейроrормонов, активирующих, и три инrибирующих выделение тропных ropMoHoB rипофиза. Классификация rипоталамических нейроrормонов основана на их способности стимулировать или yrHeTaTb выделение соответствующеrо rop
24 rлдвд 11. rипотдлдмо rипоФиздрндя СИСТЕМА мона rипофиза. К первой rруппе относятся кортиколиберин рилизинr-rормон Актr, или кортикотропные (КРП; тиреолиберин тиреотропин рилизинr rормон (трп; люлиберин рилизинr rормон лютеинизирующеrо ropMoHa (лr-Рr); фоллиберин рилизинr rормон фолликулостимулирующеrо ropMoHa (Фсr Рr); соматолиберин соматотропин рилизинr rормон (СРП; пролактолиберин пролактин рилизинr-rормон (ПРr); меланолиберин рилизинr rормон меланоци- тостимулирующеrо ropMoHa (МРП; ко второй пролактостатин пролактинин rибирующий ropMoH (ПИФ); меланостатин инrибирующий ropMoH меланоци тостимулирующеrо ropMoHa (МИФ); соматостатин соматотропин инrибирую щий фактор (СИФ). К rипоталамическим нейроrормонам следует отнести также вазопрессин (ВП) и окситоцин, продуцируемые нервными клетками крупноклеточ ных ядер rипоталамуса, которые транспортируются по собственным аксонам в заднюю долю rипофиза. Все rипоталамичеСКие нейроrормоны представляют собой вещества пептидной природы. Исследования химической структуры нейроrормо нов, начатые более 25 лет назад, установили строение только пяти ropMoHoB этой rруппы пептидов: TPr, лr Рr, СИФ, cpr и КPr. Эти соединения состоят COOTBeT ственно из 3, 10, 14,44,41 аминокислоты. Химическая природа остальных rипо таламических рилизинr-rормонов полностью не установлена. Содержание нейро ropMoHoB в rипоталамусе очень незначительно и выражается в HaHorpaMMax. Син тез пяти указанных нейропептидов в больших количествах позволил отработать радиоиммунолоrические методы их определения и уточнить их локализацию в rипоталамических ядрах. Данные последних лет свидетельствуют о широком рас- пространении нейроrормонов за пределами rипоталамуса, в друrих структурах центральной нервной системы, а также в желудочно кишечном тракте. Есть все основания считать, что эти rипоталамические нейроrормоны выполняют эндо кринную И нейромедиаторную или нейромодуляторную функции, являясь одним из компонентов физиолоrически активных веществ, определяющих ряд системных реакций, таких как сон, память, половое поведение и друrие. rипоталамические нейроrормоны синтезируются в перикарионах нейронов мелкоклеточных структур rипоталамуса, откуда они поступают по аксонам в HepB ные окончания, rде накапливаются В отдельных синаптических пузырьках. Пред полаrается, что в перикарионах хранится проrормон с большей ОТНОСИТельной молекулярной массой, чем истинный ropMoH, выделяемый в синаптическую щель. Следует отметить некоторую дискретность локализации мест синтеза в rипотала мусе люлиберина (передний rипоталамус) и диффузность тиролиберина и COMaTO статина. Например, содержание тиреолиберина в rипоталамусе составляет только 25 % от общеrо содержания ero в цнс. Дискретность локализации нейроrормонов определяет причастность той или иной области rипоталамуса к реryляции опреде ленной тропной функции rипофиза. Полаrают, что передняя область rипоталамуса принимает непосредственное участие в реrуляции выделения rонадотропинов. Большинство исследователей считают центром реrуляции тиреоидной функции rипофиза область, расположенную в переднебазальной части rипоталамуса, ниже околожелудочноrо ядра, простирающуюся от надзрительных ядер спереди до ap куатных ядер кзади. Локализация областей, избирательно контролирующих aдpe нокортикотропную функцию rипофиза, изучена недостаточно. Ряд ученых связы- вают реrуляцию выделения Актr с задней областью rипоталамуса. Локализация областей rипоталамуса, участвующих в реrуляции секреции остальных тропных ropMoHoB rипофиза, остается неясной. Следует отметить, что максимальная KOH центрация всех известных rипоталамических нейроrормонов обнаруживается
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, PEry ЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ rOPMOHOB rИПОФИЗА И rипот АЛДМУСД 25 в срединном возвышении, т. е. на конечном этапе поступления их в портальную систему. Функциональное обособление и разrраничение rипоталамических зон по их участию в контролировании тропных функций rипофиза невозможно провести достаточно четко. Мноrочисленные исследования показали, что переДНЯЯ область rипоталамуса оказывает стимулирующее влияние на половое развитие, а задняя область тормозящее. У больных с патолоrией rипоталамической области Ha блюдается нарушение функций половой системы половая слабость, нарушение менструальноrо цикла. Известно MHoro случаев YCKopeHHoro половоrо созревания в результате чрезмерноrо раздражения опухолью области ceporo буrра. При ади позоrенитальном синдроме, связанном с поражением туберальной области rипота- ламуса, также наблюдаются нарушения половой функции. Снижение или даже полная потеря обоняния при rипоrенитализме также сопряжены со снижением содержания люлиберина в обонятельных луковицах. rипоталамус участвует в реrуляции уrлеводноrо обмена повреждение зад них ero отделов вызывает rиперrликемию. В некоторых случаях при изменениях rипоталамуса наблюдают ожирение, кахексию. ОНа развивается обычно при пора жении верхнемедиальноrо ядра и серобуrровой области rипоталамуса. Показана роль надзрительноrо и околожелудочковоrо ядер в механизме ВОЗНИКновения He caxapHoro диабета. Тесные связи rипоталамуса с друrими структурами ЦНС обусловливают ero участие во мноrих друrих физиолоrических процессах жизнедеятельности opra- низма термореrуляции, пищеварении и реrуляции кровяноrо давления, чередо вании сна и бодрствования. Ему принадлежит rлавная роль в формировании oc новных влечений орrанизма мотиваций. В основе этоrо лежит способность rи поталамических нейронов специфически реаrировать на изменение рН крови, напряжение уrлекислоты и кислорода, содержание ионов, особенно калия и Ha трия. Иначе rоворя, клетки rипоталамуса выполняют функцию рецепторов, BOC принимающих изменение rомеостаза, и обладают способностью трансформиро вать rуморальные изменения внутренней среды в нервный процесс. Возникающее в клетках rипоталамуса возбуждение распространяется на соседние структуры rоловноrо мозrа. Это ведет к мотивационному возбуждению, сопровождающемуся качественным биолоrическим своеобразием поведения. rипоталамические нейроrормоны являются высокоактивными физиолоrиче скими соединениями, занимающими ведущее место в системе обратных связей между rипоталамусом, rипофизом и железами «мишенями». Физиолоrическое действие нейроrормонов сводится к увеличению или снижению концентрации co ответствующих тропных ropMoHoB в крови. Следует обратить внимание на OTCYT ствие видовой специфичности у rипоталамических нейроrормонов, что очень важ но для медицинской практики. БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, РЕrуляция И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ rOPMOHOB rИПОФИЗА И rипот АЛАМУСА rормональная реrуляция начинается с процесса синтеза и секреции ropMoHoB в железах внутренней секреции. Они функционально взаимосвязаны и представля ют еДИНое целое. Процесс биосинтеза ropMoHoB, осуществляемый в специализиро ванных клетках, протекает спонтанно и закреплен rенетически r енетический KOH траль биосинтеза большинства белково пептидных ropMoHoB, в частности аденоrи
26 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА пофизотропных, осуществляется чаще Bcero непосредственно в полисомах ropMo нов предшественников или на уровне образования мРНК caMoro ropMoHa, тоrда как биосинтез ropMoHoB rипоталамуса осуществляется путем образования мРНК белков ферментов, реrулирующих различные этапы образования ropMoHa, т. е. происходит внерибосомальный синтез. Формирование первичной структуры rop монов белково пептидной природы результат прямой трансляции НуклеоТИД ных последовательностей соответствующих мРНК, синтезируемых на активных участках reHoMa rормонпродуцирующих клеток Структура большинства белковых ropMoHoB или их предшественников формируется в полисомах по общей схеме биосинтеза белка. Отметим, что возможность синтеза и трансляции мРНКданноrо ropMoHa или ero предшественников специфична для ядерноrо аппарата и полисом определенноrо типа клеток Так, CTr синтезируется в малых эозинофилах aдeHO rипофиза, пролактин в больших эозинофильных, а rонадотропины в особых базофильных клетках. Несколько иначе происходит биосинтез TPr и лr Рr в клет ках rипоталамуса. Эти пептИДЫ образуются не в полисомах на матрице мРНК, а в растворимой части цитоплазмы под влиянием соответствующих синтетазных систем. Прямая трансляция rенетическоrо материала в случаях выделения большинст вн полипептидных ropMoHoB часто приводит к образованию малоактивных предше ственников полипептидных препроrормонов (преrормонов). Биосинтез поли- пептидноrо ropMoHa складывается из двух различных этапов: рибосомальноrо син теза неактивноrо предшественника на матрице мРНК и посттрансляционноrо образования активноrо ropMoHa. Первый этап протекает обязательно в клетках аденоrипофиза, второй же может осуществляться и вне ero. Посттрансляционная активация rормональных предшественников возможна двумя способами: путем мноrоступенчатой ферментативной деrрадации молекул транслируемых крупномолекулярных предшественников с уменьшением размеров молекулы активируемоrо ropMoHa и за счет неферментативной ассоциации про rормональных субъединиц с укрупнением размеров молекулы активируемоrо ropMoHa. В первом случае посттрансляционная активация характерна для Актr, l3 липо тропина, а во втором для rликопротеидных ropMoHoB, в частности rонадотропи нов и пr. Последовательная активация белково пептидных ropMoHoB имеет прямой био лоrический смысл. Во первых, при этом оrраничиваются rормональные эффекты в месте образования; BO BTOpЫX, обеспечиваются оптимальные условия для прояв ления поли функциональных реrуляторных эффектов при минимальном использо вании rенетическоrо и строительноrо материала, а также облеrчается клеточный транспорт ropMoHoB. Выделение ropMoHoB происходит, как правило, спонтанно, причем не непрерыв но и равномерно, а импульсивно, отдельными дискретными порциями. Это обу словлено, по видимому, циклическим характером процессов биосинтеза, внутри клеточноrо депонирования и транспорта ropMoHoB. В условиях физиолоrической нормы секреторный процесс должен обеспечить определенный базальный уровень ropMoHoB в циркулирующих жидкостях. ЭТО"F процесс, как и биосинтез, находится под контролем специфических факторов. Секреция rипофизарных ropMoHoB в пер вую очередь определяется соответствующими рилизинr rормонами rипоталамуса и уровнем циркулирующих ropMoHoB в крови. Образование же самих rипоталами
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, PEry ЛЯЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ rOPMOHOB rИПОФИЗА и rипот АЛАМУСА 27 ческих рилизинr rормонов зависит от влияния нейромедиаторов адренерrической или холинерrической природы, а также концентрации ropMoHoB желез «мишеней» в крови. Биосинтез и секреция тесно взаимосвязаны. Химическая природа ropMoHa и особенности механизмов ero секреции обусловливают степень сопряженности этих процессов. Так, этот показатель максимален в случае секреции стероидных ropMoHoB, которые относительно свободно диффундируют через клеточные MeM браны. Величина сопряженности биосинтеза и секреции белково пептидных rop монов и катехоламинов минимальна. Эти ropMoHbI освобождаются из клеточных секреторных rранул. Промежуточное положение по этому показателю занимают тиреоидные ropMoHbl, которые секретируются путем освобождения их из белково связанной формы. Таким образом, следует подчеркнуть, что синтез и секреция ropMoHoB rипофиза и rипоталамуса осуществляются в определенной степени раздельно. fлавным структурно функциональным элементом ceKpeTopHoro процесса бел- ково пептидных ropMoHoB являются секреторные rранулы или везикулы. Это oco бые морфолоrические образования овоидной формы различноrо размера (1 oo 600 нм), окруженные тонкой липопротеидной мембраной. Секреторные rранулы rормонпродуцирующих клеток возникают из комплекса fольпжи. Ero элементы окружают проrормон или ropMoH, постепенно формируя rранулы, которые выпол няют ряд взаимосвязанных функций в системе процессов, обусловливающих ceK рецию ropMoHoB. Они MorYT быть местом активации пеПТИДНЫХ проrормонов. Вто- рая функция, которую выполняют rранулы, хранение ropMoHoB в клетке до момента воздействия специфическоrо ceKpeTopHoro стимула. Мембрана rранул оrраничивает выход ropMoHoB в цитоплазму и защищает ropMoHbI от действия ци топлазматических ферментов, способных их инактивировать. Определенное зна чение в механизмах депонирования имеют особые вещества и ионы, содержащиеся внутри rранул. К ним относятся белки, нуклеотиды, ионы, rлавное назначение которых образование нековалентных комплексов с rормонами и предотвраще- ние проникновения их через мембрану. Секреторные rранулы обладают еще одним очень важным качеством способностью перемещаться к периферии клетки и транспортировать депонированные в них ropMoHbI к плазматическим мембранам. Движение rранул осуществляется внутри клеток при участии орrанелл клетки микрофиламентов (их диаметр 5 нм), построенных из белка актина, и полых мик ротрубок (диаметр 25 нм), состоящих из комплекса сократительных белков тубу- лина и динеина. В случае необходимости блокады секреторных процессов обычно применяют препараты, разрушающие микрофиламенты или диссоциацию микро трубок (цитохалазин В, колхицин, винбластин). Внутриклеточный транспорт rpa нул требует затрат энерrии и присутствия ионов кальция. Мембраны rранул и плазматические мембраны при участии кальция вступают между собой в контакт, и секрет выделяется во внеклеточное пространство через «ПОРЫ». образующиеся в клеточной мембране. Этот процесс называется экзоцитозом. Опустошенные rpa нулы способны в некоторых случаях реконструироваться и возвращаться в цитd плазму. Пусковым моментом в процессе секреции белково-пептидных ropMoHoB являет ся повышенное образование АМФ (цАМФ) и увеличение внутриклеточной кон- центрации ионов кальция, которые проникают через плазматическую мембрану и стимулируют переход rормональных rранул к клеточной мембране. Описанные выше процессы реrулируются как внутриклеточно, так и внеклеточно. Если внут-
28 rЛА8А 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА риклеточная реrуляция и самореrуляция rормонпродуцирующей функции клеток rипофиза и rипоталамуса в значительной степени оrраничены, то системные меха- низмы контроля обеспечивают функциональную активность rипофиза и rипотала муса в соответствии с физиолоrическим состоянием орrанизма. Нарушение pery ляторных процессов может привести к серьезной патолоrии функций желез и, следовательно, Bcero орrанизма. Реrуляторные влияния можно подразделить на стимулирующие и тормозящие. В основе всех реrуляторных процессов лежит принцип обратных связей. Ведущее место в упорядочивании rормональных функций rипофиза принадлежит CTPYKTY рам ЦНС, и в первую очередь rипоталамусу. Таким образом, физиолоrические механизмы контроля деятельности rипофиза можно подразделить на нервные и rормональные. Рассматривая процессы реrуляции синтеза и секреции rипофизарных ropMo нов, следует прежде Bcero указать на rипоталамус с ero способностью синтези ровать и секретировать нейроrормоны рилизинr rормоны. Как указывал ось, реrуляция аденоrипофизарных ropMoHoB осуществляется с помощью рилизинr rор монов, синтезируемых в определенных ядрах rипоталамуса. Мелкоклеточные эле менты этих структур rипоталамуса имеют проводящие пути, контактирующие с сосудами первичной капиллярной сети, через которые и поступают рилизинr rор моны, достиrая аденоrипофизарных клеток Рассматривая rипоталамус как нейроэндокринный центр, т. е. как место TpaHC формации HepBHoro импульса в специфический rормональный сиrнал, носителем KOToporo являются рилизинr rормоны, ученые исследуют возможность влияния различных медиаторных систем непосредственно на процессы синтеза и секреции аденоrипофизарных ropMoHoB. С помощью усовершенствованных методических приемов исследователи выявили, например, роль дофамина в реrуляции секреции ряда тропных ropMoHoB аденоrипофиза. В данном случае дофамин выступает не только как нейромедиатор, упорядочивающий функцию rипоталамуса, но и в каче стве рилизинr rормона, принимающеrо участие в реrуляции функции аденоrипо физа. Аналоrичные данные получены и в отношении норадреналина, участвующе ro вконтроле секреции Актr. Факт двойноrо контроля синтеза и секреции aдeHO rипофизотропных ropMoHoB в настоящее время установлен. Основной же точкой приложения различных нейромедиаторов в системе реrуляции rипоталамических рилизинr rормонов являются структуры rипоталамуса, в которых они синтезиру ются. В настоящее время спектр физиолоrически активных веществ, причастных к реrуляции rипоталамических нейроrормонов, достаточно широк Это классиче- ские нейромедиаторы адренерrической и холинерrической природы, ряда амино кислот, вещества с морфиноподобным действием эндорфины и энкефалины. Эти вещества являются основным связующим звеном между ЦНС и эндокринной системой, что в конечном итоrе обеспечивает их единство в орrанизме. Функцио нальная активность rипоталамических нейроэндокринных клеток может непосред ственно контролироваться различными отделами rоловноrо мозrа с помощью HepB ных импульсов, поступающих по различным афферентным путям. В последнее время в нейроэндокринолоrии возникла еще одна проблема изучение функциональной роли рилизинr rормонов, локализованных в друrих структурах ЦНС, за пределами rипоталамуса и не имеющих прямоrо отношения к rормональной реrуляции аденоrипофизарных функций. Экспериментально под тверждено, что они MorYT рассматриваться и как нейромедиаторы, и как нейромо дуляторы ряда системных процессов.
БИОСИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ, PEry ЛЯЦИЯ и МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ roРМОНОВ rИПОФИЗА и rипот АЛАмУСА 29 В rипоталамусе рилизинr rормоны локализованы в определенных областях или ядрах. Так, например, лr рr локализован в переднем и медиобазальном rипотала мусе, TPr в области среднеrо rипоталамуса, КPr в основном в ero задних отделах. Это не исключает также и диффузноrо распределения в железе нейроrор монов. Основная функция аденоrипофизарных ropMoHoB сводится к активации ряда периферических эндокринных желез (коры надпочечников, щитовидной железы, rонад). Тропные ropMoHbI rипофиза АКТС пr, лr и Фсr, CTr вызывают специфические ответные реакции. Так, первый вызывает разрастание (rипертро фию и rиперплазию) пучковой зоны адреналовой коры и усиление в ее клетках синтеза rлюкокортикоидов; второй rлавный реrулятор морфоrенеза фоллику- лярноrо аппарата щитовидной железы, различных стадий синтеза И секреции ти реоидных ropMoHoB; лr основной стимулятор овуляции и образования желтоrо тела в яичниках, роста интерстициальных клеток в семенниках, синтеза эстроrе нов, проrестинов и rонадальных андроrенов; Фсr вызывает ускорение роста OBa риальных фолликулов, сенсибилизирует их к действию лr, а также активирует сперматоrенез; CTr, действуя стимулируюшим образом на выделение печенью соматомединов, определяет линейный рост орrанизма и анаболических процессов; ЛТr способствует проявлению действия rонадотропинов. Следует также отметить, что тропные ropMoHbI rипофиза, проявляя свое дейст вие как реrуляторы функций периферических эндокринных желез, часто способны оказать прямой эффект. Так, например, Актr как rлавный реrулятор синтеза rлю кокортикоидов дает ряд экстраадреналовых эффектов, в частности липолитиче ский И меланоцитостимулируюший. [ормоны rипоталамо rипофизарноrо происхождения, т. е. белково пептидные, очень быстро исчезают из крови. Период их полураспада не превышает 20 мин и в большинстве случаев продолжается 1 3 мин. Белково пептидные ropMoHbI бы стро накапливаются в печени, rде происходит их интенсивная деrрадация и инак- тивация под действием специфических пептидаз. Этот процесс может наблюдаться и в друrих тканях, а также в крови. Метаболиты белково пептидных ropMoHoB выводятся, по видимому, преимушественно в форме свободных аминокислот, их солей инебольших пептидов. Они экскретируются в первую очередь с мочой и желчью. r ормоны чаше Bcero обладают достаточно выраженной тропностью физиолоrи ческоrо действия. Например, Актr действует на клетки коры надпочечников, жи- ровой ткани, нервной ткани; rонадотропины на клетки rонад, rипоталамуса и ряддруrих структур, т. е. на opraHbI , ткани , клетки «мишени'). [ормоны rипофиза и rипоталамуса обладают широким спектром физиолоrическоrо действия на клет ки разноrо типа и на различные обменные реакции в одних и тех же клетках. Структуры орrанизма по степени зависимости их функций от действия тех или иных ropMoHoB подразделяются на rормонзависимые и rормончувствительные. Ec ли первые полностью обусловлены наличием ropMoHoB в процессе полноценной дифференцировки и функционирования, то rормончувствительные клетки отчет ливо проявляют свои фенотипические признаки и без соответствуюшеrо ropMoHa, степень проявления которых модулируется им в разном диапазоне и определяется за счет наличия особых рецепторов у клетки. Взаимодействие ropMoHoB с соответствующими рецепторными белками сводит ся к нековалентному, обратимому связыванию rормональных и рецепторных моле- кул, в результате чеrо образуются специфические белок лиrандные комплексы,
30 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАSI СИСТЕМА способные включать множественные rормональные эффекты в клетке. Если рецеп торный белок в ней отсутствует, то она резистентна к действию физиолоrических концентраций ropMoHa. Рецепторы являются необходимыми периферическими представителями соответствующей эндокринной функции, обусловливающими исходную физиолоrическую чувствительность реаrирующей клетки к ropMoHY, т. е. возможность и интенсивность приема, про ведения и реализации rормональ Horo синтеза в клетке. Эффективность rормональной реryляции клеточноrо метаболизма определяет ся как количеством активноrо ropMoHa, поступающеrо в клетку «мишень», так и уровнем содержания рецепторов в ней. rИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ Термин «rипофизарный нанизм,) (от rреч. папоs карлик; син.: карликовость, наносомия, микросомия) в абсолютном смысле означает заболевание, основным проявлением KOToporo является резкое отставание в росте, связанное с нарушени ем секреции ropMoHa роста передней долей rипофиза. В более широком плане нанизм это нарушение роста и физическоrо разви- тия, возникновение KOToporo может быть обусловлено не только абсолютным или относительным дефицитом С1Т в связи с патолоrией caMoro rипофиза, но и с нарушением rипоталамической (церебральноЮ реrуляции ero функций, дефекта- ми биосинтеза CTr, нарушениями тканевой чувствительности к этому ropMoHy. у большинства больных rипофизарным нанизмом изменения не оrраничивают ся только патолоrией секреции CTr и чувствительности к нему, но распространя ются на друrие тропные ropMoHbI rипофиза, что вызывает различные сочетания эндокринных и обменных нарушений. По данным разных авторов, нанизм BCTpe чается с частотой от 1 :3()(Ю 5000 дО 1 :30000. Частота заболеваемости не зависит от пола. Этиолоrия и патоrенез. Большинство форм rипофизарноrо нанизма относит ся к rенетическим заболеваниям (табл. 1). Наиболее распространенной является панrипопитуитарная карликовость, которая наследуется преимущественно по pe цессивному типу. Предполаrают, что имеется 2 типа передачи этой формы патоло rии аутосомным путем и через X XpOMOCOMY. При этой форме нанизма наряду с дефектом секреции CTr чаще Bcero расстраивается секреция rонадотропинов и тиреотропноrо ropMoHa. Секреция Актr нарушается реже и В меньшей степени. Функциональные исследования с рилизинr rормонами, в том числе с синтетиче ским соматотропин рилизинr rормоном (состоящим из 29, 40 и 44 аминокислот ных остатков), подобным панкреатическому полипептиду, показали, что у боль- шинства таких больных имеется патолоrия на уровне rипоталамуса, а Heдo статочность передней доли rипофиза имеет вторичный характер [56, 66, 75, 76]. Первичная патолоrия caMoro rипофиза бывает реже. rенетический нанизм с изолированной недостаточностью ropMoHa роста, с на- рушением ero биолоrической активности и чувствительности к нему в России и странах ближнеrо зарубежья встречается эпизодически. Более распространен он на американском континенте, в странах Ближнеrо и Среднеrо Востока и в Африке. На основаБИИ результатов исследования содержания в крови CTr и чувствитель ности больных к экзоrенному CTr, уровня иммунореактивноrо инсулина (ИРИ), инсулиноподобных ростовых факторов (ИРФ) 1 типа (соматомедин С) и 11 типа и
rИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 31 реакции ИРФ I на лечение препаратами CTr выделены различные варианты кли нически однотипных видов нанизма. т а б л и ц а 1. rенетические формы нанизма Содержание в крови PeaK ция на Тип нанизма Дефект Наследование до и пос лече CTr ИРФ 1 ле CTr ние инсулина CTr Изолированная недоста- точность 1 Делеция [ена CTr АР о .!./Н .!. :t П На уровне rипотала АР .!. .!./Н .!. + муса 1II На уровне rипофиза АД .!. .!./Н i + IV ? СцеПJIенное с .!. .!./Н .!. + Х хромосомой Панrипопитуитаризм 1 На уровне rипотала АР J J/H J + муса или rипофиза II ? Сцепленное с .!. .!./Н .!. + Х хромосомой Биолоrическая неактив Мутация reHa CTr ? Н .!./Н J. + ность ОТ Нанизм Ларона Дефицит ИРФ I и П АР i .!./.!. J. Африканские пиrмеи Дефицит ИРФ I АД Нилиi .!./.!. Нили.!. Резистентность к ИРФ I Дефект рецепторов ? Н или i i /i .!. к ИРФ I При м е ч а н и е. АР аутосомно рецессивное; АД аутосомно доминантное; ИРФ инсулино подобный ростовой фактор; Н нормальное; (.!.) снижено; (i) повышено; (+) положительно; ( ) отрицательно. Недавно расшифрован патоrенез нанизма Ларона, который обусловлен дефи цитом ИРФ I и ИРФ II, а также патоrенез карликовости у африканских пиrмеев, СБязанный с недостаточностью первоrо. В 1984 r. описан новый вариант псевдоrипофизарноrо нанизма с высоким УрОБ нем CTr и ИРФ I; rенез нанизма объясняют дефектом рецепторов к нему, что доказано резким снижением СБязывания кожных фибробластов с ИРФ I [31]. Следует подчеркнуть, что в современных условиях при наличии малодетных семей мноrие единичные «<идиопатические», спорадические) случаи заболевания тоже MorYT являться rенетическими. При анализе 350 историй болезни этиолоrия нанизма оказалась неясной у 228 больных (65,2 %) [11]. В эту rpуппу вошли больные из 57 семей с повторной заболеваемостью нанизмом (по 2 4 случая в семье), которые составили 28 % из всех больных. В 77 % семей с этиолоrически неясными (Б большинстве СБоем rенетическими) формами нанизма устаНОБлена несомненная связь с наследовани ем отсутствия резус фактора. Распределение резус фактора в семьях больных Ha низмом отличается от наблюдаемоrо при резус конфликте между матерью и пло дом и, как правило, не сопровождается rемолитической болезнью НОБорожденных (резус отрицательным может быть отец, а при rетерозиrотности родителей по pe зус принадлежности дети и т. д.). Можно предположить связь активности re
32 r ЛАВА 11. П1ПОТ АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА нов, ответственных за синтез CTr (или соматотропин рилизинr-rормона), и reHoB, определяющих резус принадлежность, тем более, что большинство форм нанизма и отсутствие резус-фактора аутосомно рецессивные признаки. Это не объясня ет относительную редкость заболеваемости нанизмом по сравнению с частотой резус отрицательных лиц в популяции. Вероятно, имеют значение какие-то еще не известные дополнительные факторы, однако особенности распределения резус фактора в семьях больных семейным и спорадическим нанизмом вряд ли являются случайными. Большую rруппу больных нанизмом (первично-церебральным, I.lеребрально rи пофизарным) составляют больные с различными видами орrанической патолоrии ЦНС, возникшими внутриутробно ИЛИ В раннем детском возрасте. Анатомическим субстратом, вызывающим эту патолоrию, MorYT являться недоразвитие или OTCYT ствие rипофиза, ero дистопия при патолоrии формирования турецкоrо седла, кис тозная деrенерация rипофиза, ero атрофия вследствие сдавливания опухолью (Kpa ниофаринrиомой, хромофобной аденомой, менинrиомой, rлиомой). Нанизм может быть вызван травматическими повреждениями rипоталамо rипофизарной области (внутриутробным, родовым или постнатальным), что часто возникает при MHoro ПЛОДНОЙ беременности, а также при родах в яrодичном, ножном предлежании или в поперечном положении с поворотом на ножку (таков механизм родов более чем у '/з больных нанизмом). Имеют значение инфекционные и токсические ПОВреЖДе ния (внутриутробные вирусные инфекции, туберкулез, сифилис, малярия, TOKCO плазмоз; заболевания в раннем возрасте, сепсис новорожденных, менинrо и apax ноэнцефалит и пр.). Эти процессы MorYT повреждать сам rипофиз, реrулирующие ero функцию rипоталамические центры, нарушать нормальные функциональные связи в ЦНс. Внутриутробные поражения плода MorYT привести к рождению больных с «Ha низмом с рождения» при нормальной секреции ropMoHa роста (церебральный при мордиальный нанизм, микроцефалия, нанизм Сильвера Рассела с rемиасиммет рией тела и высоким уровнем rонадотропинов и др.). Дополнительными факторами, усуrубляющими нарушение физическоrо разви тия при нанизме, MorYT быть неполноценное, несбалансированное по основным инrредиентам (белковая недостаточность) и микроэлементам (дефицит цинка) пи тание и неблаrоприятные условия внешней среды, а также различные хронические заболевания, например rломерулонефрит, при котором азотемия воздействует на активность рецепторов печени или прямо влияет на метаболизм печеночных кле ток, вызывая снижение синтеза соматомедина или цирроз печени, коrда нарушено образование соматомедина. Патанатомия. При изолированной недостаточности CTr морфолоrические изменения в rипо физе изучены мало. В исследованных случаях патолоrические нарушения наЙдены редко (кранио фаринrиома или rиперостоз костей черепа). При этом типе нанизма может наблюдаться врожденное недоразвитие пептидэрrических клеток или дефект системы нейротрансмиттеров в rипоталамусе. В таких случаях возможно сочетание нанизма с дисплазией или rипоплазией зрительных нервов. К стr недостаточности ведут интраселлярные кисты, опухоли rипофиза и rипоталамуса, вызываю щие сдавление rипофизарной ткани, в частности соматотрофов. При карликовости отмечается истончение костей, rлавным образом за счет кортикальноrо слоя, задержка дифференцировки и окостенения скелета. Внутренние opraHbl rипопластичны, ИНоrда aT рофичны, мышцы развиты слабо. Клиническая картина. Резкое отставание в росте и физическом развитии это основные проявления rипофизарноrо нанизма. Больные рождаются с нормаль ной массой и длиной тела и начинают отставать в росте с 2 4 летнеrо возраста.
rИIlOФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 33 До появления средств активной терапии нанизма карликовым считали рост жен- ЩИН менее 120 см и мужчин 130 см. В настоящее время рост карлика отличается не менее чем на 2 3 сиrмальных отклонения от средней табличной нормы для данноrо пола, возраста, популяции. Существует также метод rрафической оценки роста на основании кривой распределения raycca. При этом карлики по росту попадают в rруппу, включающую минимальное число лиц соответствующей попу ляции с наибольшим отставанием от средней нормы роста. Для rипофизарноrо нанизма характерны не только малые абсолютные размеры тела, но и малая rодовая динамика роста и физическоrо развития. Телосложение пропорциональное, но пропорции тела больных свойственны детскому возрасту (рис. 3). Кожа бледная, часто с желтоватым оттенком, сухая, что обусловлено абсолютной или относительной тиреоидной недостаточностью, иноrда наблюдает ся цианоз «мраморность)} кожи. У нелеченных больных рано появляется CTapo образность и морщинистость кожи (rеродерма). Это связано с недостаточностью анаболическоrо действия CTr и медленной сменой клеточных rенераций. 1м 100 .... - -- , 90 'I!I -) .. 80 80 [ t I ) ) \J 70 O J 1 { 50 \ '-' I , а б Рис. 3. rенетические формы нанизма: а с панrипопитуитаризмом, сестры в возрасте 12 и б лет, брат 10 лет; б с высоким уровнем ЭНДоreнноrо CTr и нечувствительностью тканей к нему, больной К. в возрасте 20 лет. Волосы на rолове MoryT быть как нормальными, так и сухими, тонкими, ломки- ми; характерны длинные ресницы. Вторичное оволосение чаще отсутствует. Раз меры турецкоrо седла у большинства больных нанизмом (70 75 %) не изменены, но седло часто сохраняет детскую форму «стоячеrо овала)}, имеет широкую «юве нильную» спинку, пазуха основной кости отстает в сроках пневматизации. Однако
34 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА встречаются больные с увеличением турецкоrо седла, что является признаком опухоли; с участками обызвествления на ero фоне или в области входа (при Kpa ниофаринrиоме, остаточных явлениях нейроинфекции) или ero уменьшением (признаки недоразвития, малые размеры rипофиза). Встречаются симптомы внут- ричерепной rипертензии: истончение костей свода черепа, усиление сосудистоrо рисунка, наличие пальцевых вдавлений и т. д. (рис. 4). Важнейшим признаком rипофизарноrо нанизма является задержка сроков дифференцировки и OKOCTeHe ния скелета (рис. 5). В тесной связи с дифференuировкой скелета находятся и . t , а .t . .. , ... б '"' Рис. 4. PeHTreHorpaMMbI турецкоro седла больных нанизмом: а больной r., 15 лет, диаrноз: rипофизарный нанизм, краниофаринrиома, турецкое ceд,110 резко увеличено с участком обызвествления на ero фоне; б больной А., 13 лет, диаrноз тот же, но турецкое ceд,110 малых размеров, наблюдается отставание в сроках пневматизации пазухи основной кости.
rИnОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 35 - в Рис. 4. Продолжение. в больной Х., 23 лет, с церебральным нанизмом; врожденный токсоплазмоз, множественные участки обызвествления твердой мозrовой оболочки в лобно теменном отделе и за спинкой Typeц Koro ceДlla. . . .. .. t - ..... , .; '- " а б Рис. 5. PeHTreHorpaMMb! кистей больных rипофизарным нанизмом: а больной А., 14 лет, дифференцировка скелета кисти соответствует 3,5 rода; б больной А., 14 лет, дифференцировка скелета кисти соответствует 7 rодам.
36 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА особенности зубочелюстной системы: отмечается поздняя смена молочных зубов. Наибольшее отставание в развитии костной системы наблюдается у больных Ha низмом с половой недостаточностью и rипотиреозом. Половые орrаны у большинства больных резко недоразвиты, хотя пороки раз вития встречаются редко. Крипторхизм мы наблюдали у 5,8 % больных мужскоrо пола. Половая недостаточность сопровождается недоразвитием вторичных поло вых признаков и снижением половоrо влечения, отсутствием менструаций. Hop мальное спонтанное половое развитие наблюдается только у больных с изолиро ванной недостаточностью ropMoHa роста и у части больных церебральным наниз мом. Тиреоидная недостаточность довольно частый признак нанизма. Следует отметить, что внешние проявления rипотиреоза не всеrда отражают истинное функциональное состояние щитовидной железы. Это обусловлено относительным rипотиреозом из за нарушения перехода тироксина (Т 4 ) в трийодтиронин (Тз) и образованием неактивноrо (реверсивноrо) Тз, что характерно для соматотропной недостаточности. Адренокортикотропная функция при rипо физарном нанизме снижается реже и в MeHЬ шей мере, чем половая и тиреотропная, и у большинства больных специальной коррекции не требует. В большинстве случаев интеллект не на- рушен. Встречаются эмоциональные измене ния в форме психическоrо инфантилизма; у больных старшеrо возраста без нарушения интеллекта иноrда отмечаются реактивные неврозы. При орrанической церебральной патоло rии, особенно опухолевоrо характера, нанизм может протекать с явлениями HecaxapHoro диабета, битемпоральной rемианопсией и с Ha рушениями интеллекта (рис. 6). Исследование становления биоэлектриче ской активности rоловноrо мозrа у больных без орrанической симптоматики со стороны ЦНС показало, что ээr у них характеризуется чертами незрелости, длительным сохранени ем высокоrо «детскоrо» вольтажа ээr; HepaB номерностью а. ритма по амплитуде и частоте; резким повышением содержания медленных e и 8 ритмов, особенно в лобных и централь ных отведениях; четкой реакцией на rипер вентиляцию; сдвиrом диапазона следования ритмов ээr ритмам cBeToBoro раздражения в сторону низких частот (свидетельство сниже ния функциональной подвижности нервных структур rоловноrо мозrа). Выявлено, что у больных старшеrо возраста незрелый xa рактер электроактивности rоловноrо мозrа 1?0 110 - I . 1м ... ... 90 10 80 70 60 '< 50 Рис. 6. Церебральный нанизм. Больной с., 13 лет, состояние послеро довой травмы, снижение интеллекта, косоrлазие.
rИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 37 обусловлен половым недоразвитием, а у больных всех возрастных rрупп rипоти- реозом. Для уrлеводноrо обмена больных нанизмом характерна тенденция к снижению уровня rлюкозы крови натощак, подъем ero при физической наrрузке, недостаточ ность эндоrенноrо инсулина, повышенная чувствительность к экзоrенному инсу лину с частым развитием rипоrликемических состояний. Последнее объясняется преимущественно недостаточным содержанием в орrанизме больных контринсу лярных ropMoHoB. Со стороны внутренних opraHoB отмечается спланхномикрия уменьшение их размеров. Специфических для нанизма функциональных изменений BHYTpeH них opraHoB не описано. Часто наблюдается артериальная rипотония со снижени ем систолическоrо и диастолическоrо давления, уменьшением пульсовой амплиту ды. Тоны сердца приrлушены, выслушиваются функциональные шумы разной топики в связи с трофическими изменениями миокарда и веrетативными наруше ниями. Для экr характерны низкий вольтаж (особенно при наличии rипотиреоза), синусовая брадикардия или брадиаритмия; для фкr уменьшение амплитуды тонов, добавочные тоны, функциональные шумы. Данные оксиrемометрии указы вают на rипоксемию (исходную и при физической наrрузке), кислородную задол- женность. У больных старшеrо возраста иноrда развивается rипертония. Диаrноз и дифференциальный диаrноз нанизма основывается на данных анамнеза и комплексноrо клинико рентrенолоrическоrо, лабораторноrо и ropMo нальноrо обследования (табл. 2). Кроме абсолютных размеров тела, для оценки роста больных определяют дефицит роста разницу между ростом больноrо и ero средней нормой для соответствующеrо пола и возраста; ростовой возраст COOT ветствие роста больноrо определенным нормативам; показатель нормированноrо отклонения И == М М,р , rде М рост больноrо, м"р средНИЙ нормальный рост cr для данноrо пола и возраста, () квадратичное отклонение от м"р; И менее 3 характерно для нанизма, И более 3 для rиrантизма. Этот показатель можно использовать для оценки динамики развития. Рентrенолоrическое исследование больных нанизмом позволяет выявить нали- чие признаков внутричерепной rипертензии, остаточных явлений нейроинфекции, кальцинатов, краниостеноза. Изучение размеров, формы и структуры TypeUKoro седла рассматривается как косвенный показатель, характеризующий размеры rи пофиза. Одним из наиболее важных проявлений патолоrической задержки роста является нарушение дифференцировки скелета. Для оценки степени зрелости CKe лета определяют костный (рентrенолоrический) возраст, которому соответствует дифференцировка костной ткани; дефицит окостенения (оссификации) степень отставания окостенения от нормы (в rодах), коэффициент окостенения частное от деления KOCTHoro возраста на хронолоrический и друrие параметры. Современная диаrностика нанизма невозможна без изучения секреции CTr, ero базальноrо уровня, циркадноrо ритма, выброса в условиях стимуляции. Для большинства больных rипофизарным нанизмом характерно сниженное содержа ние CTr в сыворотке крови. При определении радиоиммунолоrическим методом оно составляет (по данным разных авторов) от (O,87:tO,09) дО (1 ,5O:tO,64) нr / мл, при средней норме (З,8l:tО,29) нr / мл. Исследование суточных (циркадных) ритмов секреции CTr показало, что ero уровень у здоровых людей максимален в
38 r ЛАВА 11. rиПОТ АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА т а б л и ц а 2. Дифференциалъно диаrностический анализ клинических данных Степень Турецкое Дифференци Нарушения Половое Вид низкорослости низко развития рослости седло ровка скелета скелета развитие rенетическая(<<идиопати ческая» ) r ипофизарная: с явлениями панrипопи Резкая Нормальное Значительно Отсутствуют Резко отстает туитаризма или YMeHЬ отстает шенное с изолированной Heдo » Нормальное COOTBeTCTBY » Нормальное статочностью CTr ет возрасту с биолоrической Heдo » » Тоже » » статочностью Снечувствительностью тка- » » » » Нормальное ней к CTr (<<истинный» пре или несколь морбидный нанизм, тип ко отстает пиrмеев, нанизмЛарона) Церебральная (поражения Умеренная Нормальное Несколько от- Иноrда Чаще отста- rоловноrо мозrа) или дефор стает встречаются ет, иноrда мированное нормальное Примордиальная (тип Силlт Крайне Уменьшен- COOTBeTCTBY Очень часто Нормальное, вера Рассела, микроцефа- резкая ное, дефор ет возрасту иноrда раннее лический нанизм) мированное Сиидром Шерешевскоro Умеренная Чаще HOp Отстает незна » Резко OTCTa Тернера мальное чительно,С ет, часто име- пубертатноrо ются дефек возраста COOT ты развития ветствует ему rениталий Врожденный rипо и атиреоз » Нормальное Резко отстает Встречаются Несколько от- стает Ферментативные дефекты » » » » Тоже биосинтеза тиреоидных rop- монов Функциональная задержка Слабая » НескOJIЬКО OT Отсутствуют Позднее раз развития стает витие Семейная низкорослость .) » CooтвeTCTBY .) Нормальное ет возрасту течение первых 2 ч сна и в 4 6 ч. При нанизме и в эти часы содержание CTr снижено. Для изучения резервов соматотропной функции используют различные стиму ляторы, исследуя содержание CTr до и после их введения. Кровь для исследования берут в течение 2 3 ч каждые 30 мин Нормальным считается выброс CTr после стимуляции не менее чем до 7 1 О Hr / мл, иноrда он достиrает 20 40 нr / мл. При отсутствии реакции в одной из проб про водят повторные пробы с друrими стиму ляторами. Недостаточность CTr считают доказанной при отсутствии выброса CTr в 2 3 различных пробах.
rИПОФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 39 при различных видах нарушений роста Функция Чувстви Содержание Heca XpOMO щито CTr в CЫBO тельность Уровень сомные видной ротке крови к препара- AКТr rOHaдOTpO харный Интеллект пинов диабет наруше железы там cтr ния Снижена Снижен Высокая Снижен Снижено OTCYTCT Хороший. с яв Нет вует лениями эмо циональноrо инфантилизма Нормаль OTCYTCTBY & Нормаль Нормальное Тоже Хороший .) ная ет или рез ный ко снижен Тоже Нормаль .) Тоже .) & .) & ный или пЬ вышенный & НормаЛh- OTCYTCT .) & .) .) & ный вует Бывает Снижен Высокая Снижен Снижено Часто Часто снижен & снижен или HOp или нормаль ной мальный ное НормаЛh- Нормаль OTCYTCT НормаЛh- Нормальное OTCYTCT .) BCTpe ная ный вует ный или повы вует чаются шенное Нормаль Обычно Резко сни Нормаль Повышено Тоже Особенности Посто ная или нормальный жена ный психическоrо янны повышен развития ная Снижена Нормаль Не изуче Не изучен Нормальное & Резко отстает Нет ный или на или несколь снижен ко снижено .) Тоже Тоже & Нормальное .) .) .) Нормаль .) » НормаЛh- Часто сни & Хороший .) ная ный жено Тоже Нормаль & Тоже Нормальное & & & ный Наиболее употребительны следующие стимулирующие пробы: при внутривенном введении 0,1 ЕД (О, 75 1.5 ЕД) инсулина на 1 Kr массы тела больноrо и достижении rипоrликемии (снижении уровня rлюкозы крови на 50 % к исходному уровню) определяют CTr сыворотки по приведенной выше схеме. При развитии выраженной rипоrликемии пробу прерывают, больному вводят rлюкозу внутривенно. Это наиболее распространенный, классический метод диаrностики [70]. 1Pr в дозе 2OO 5OO MKr внутривенно. Эффективно выявляет резервы ropMoHa, не дает осложне ний. В комбинации с инсулиновым тестом позволяет судить об уровне поражения rипоталамо rипо физарной системы. Положительная реакция на TPr при ее отсутствии на инсулиновую rипоrлике мию свидетельствует об интактности rипофиза и поражении на rипоталамическом уровне, отрица тельные реакции на TPr и rипоrликемию о поражении caMoro rипофиза. 1Pr. лr Рr в дозе 300 MKr внутривенно аналоrична предьщущей.
40 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА cpr человека синтетический аналоr биолоrически активноrо соединения, вьщеленноrо из опухоли поджелудочной железы. В настоящее время существуют 3 вида синтетическоrо cpr: с 29, 40 и 44 аминокислотными остатками. При меняют внутривенно в дозах от 1 до 3 MKr / Kr массы тела больноrо. Выброс CTr наблюдается через 15 20 мин после введения, проба эффективнее друrих выявляет резервы эндоrенноrо ropMoHa роста. Положительная реакция CTr свндетельств ет о rипо таламическом уровне поражения соматотропной функции и об интактности rипофиза [75]; с амино кислотами (L арrинином монохлоридом, орнитином, триптофаном, rлицином, лейцином) внутривен но в дозе 0,25 0,5 r на 1 Kr массы тела больноrо. Эффективны для изучения резервов С1Т. MorYT вызывать аллерrические реакции. L дофа перорально в дозе 250 500 MKr. Эффективна, хорошо переносится больными. Применяют также пробы с rлюкаrоном, бромэрrокриптином (парлоделом), лизин вазопресси ном, к.лонндином, с дозированной велоэрrометрической наrрузкой [67J. Изучение состояния соматотропной функции необходимо не только для диа rностики нанизма, но и для обоснованноrо выбора метода терапии, поскольку лечение соматотропином рационально только при недостаточности эндоrенноrо ropMoHa роста [68]. Для диаrностики формы нанизма очень важно изучение содержания инсулин подобных ростовых факторов, или соматомединов (особенно ИРФ I, или COMaTO медина С) посредников действия CTr на тканевом уровне. Известно, что coдep жание соматомедина С при нанизме снижено, а при акромеrалии повышено по сравнению с нормой. Форма нанизма, описанная Лароном, разновидность забо левания с нормальной продукцией CTr, но с нарушением образования ИРФ I и ИРФ II. Лечение таких больных соматотропином бесперспективно. Косвенными показателями соматотропной функции rипофиза являются актив ность щелочной фосфатазы и содержание неорrаническоrо фосфора сыворотки. При rипосоматотропных состояниях эти показатели снижены. При панrипопитуи тарной форме карликовости сокращена секреция rонадотропинов, часто пr, что сопровождается соответствующим понижением функций половых желез (HeДOCTa точность андроrенов или эстроrенов), щитовидной железы (падение уровней тз, Т4, белковосвязанноrо йода СБИ, накопления 1З1I щитовидной железой), надпо- чечников (уменьшение количества кортизола и 17 OKC в плазме, экскреции 17 KC и 17 OKC с мочой, лимфоцитоз). Для всех видов zипофизарноzо (zипоmала;,ю zипофизарноzо) zенеmическо со нанизма характерно повторное заболевание детей в семье с наследованием по аутосомно рецессивному (чаще) или аутосомно дЬминантному типу, задержка роста и физическоrо развития с 2 4 лет с отставанием не менее чем на 2 3 () от средних норм роста для данноrо пола, возраста, популяции, с низкой спонтанной rодовой динамикой роста, задержкой окостенения. При низком уровне CTr (в 2 3 стимулирующих тестах ниже 7 Hr / мл) терапия CTr высокоэффективна (дает YBe личение роста не менее 7 см в rод). При нормальном или высоком уровне CTr (при ero биолоrической неактивности) чувствительность к ropMoHY может быть coxpa нена. Изменений интеллекта не наблюдается При zенетическом нанизме с нечувсmвиmельносmью тканей к crr клини ческа я картина аналоrична изолированной недостаточности ropMoHa роста, но Te рапия соматотропином неэффективна. В этой rруппе по уровню ИРФ можно Bыдe лить следующие ОСНОВНЫе формы: с нормальным их содержанием (дефект рецеп торов к ИРФ) и сниженным нанизм типа Ларона (дефицит ИРФ I и ИРФ II) и тип, выявленный у африканских пиrмеев (дефицит ИРФ I). ДЛЯ цере6ральноzо нанизма характерны единичные заболевания в семье, свя занные с внутриутробными или постнатальными повреждениями ЦНС, с наличием
rИПОФИЗАРНЬIЙ НАНИЗМ 41 явных орrанических изменений ЦНС, нередко сочетающихся с патолоrией opraHa зрения, наличием HecaxapHoro диабета, сохранностью rонадотропных функций, изменениями интеллекта. Выраженной низкорослостью сопровождаются некоторые виды дИС2енезий и а; енезий 20над, в частности синдром Шерешевскоrо Тернера и «тернероидная» (мозаичная) форма синдрома дисrенезии тестикулов. В дифференциальной диа rностике помоrают цитоrенетические исследования (половой хроматин, карио тип), выявляющие хромосомные дефекты, а также характерные пороки сомаТиче cKoro и половоrо развития, нормальный или повышенный уровень эндоrенноrо CTr и нечувствительность к лечению соматотропином. Среди эндокринных нарушений, протекающих с низкорослостью, следует BЫ делить первичный 2ипотиреоз, обусловленный врожденной rипоплазией или ап лазией щитовидной железы, ее дистопией, ферментными дефектами биосинтеза тиреоидных [ормонов, ранним аутоиммунным поражением щитовидной железы. При всех этих состояниях доминируют признаки rипотиреоза с высоким уровнем ттr, снижением Т4 и Тз В сыворотке крови. При микседеме аутоиммунноrо rенеза в крови обнаруживаются антитела к тиреоrлобулину, микросомальной и ядерной фракциям ткани щитовидной железы, уровень CTr нормальный или сниженный. Клинический эффект может быть достиrнут компенсацией только rипотиреоза. Низкорослостью сопровождаются преждевременное половое развитие и aд реНО2енитальный синдром в связи с ранним закрытием зон роста; болезнь Ицен КО КУШИН2а, возникшая в детском возрасте в связи с тормозящим действием rлюкокортикоидов на секрецию CTr и их катаболическим эффектом; синдром Mo риака низкорослость и инфантилизм больных с сахарным диабетом инсулино- зависимоrо типа тяжелой формы. rипофизарный нанизм следует дифференцировать с соматО2енной задержкой физичеСКО20 развития, обусловленной хроническими нарушениями обмена (при заболеваниях печени, почек, желудочно кишечноrо тракта), хронической rипок сией (при заболеваниях сердечно сосудистой и дыхательной систем, при анемиях); с системными заболеваниями опорно двИ2атеЛЬНО20 аппарата (хондродистро фией, несовершенным остеоrенезом, экзостозной болезнью) и др. Функциональная (конституциональная) задержка роста иноrда наблюда ется при позднем наступлении пубертатноrо периода у практически здоровых под ростков; нами установлено, что она связана в первую очередь с транзиторной недостаточностью rонадотропной активности. Секреция CTr при этом обычно не нарушена или снижена незначительно. Стимуляцией rонадотропинов можно BЫ звать ускорение и половоrо развития, и роста. Низкорослость семеЙНО20 характера следует рассматривать как вариант фи- зиолоrическоrо развития. Лечение карликовости длительный процесс. Это заставляеТ врача распред елять средства воздействия на рост во времени так, чтобы получить наибольший клинический эффект при соблюдении 2 основных принципов: максимальное приближение индуцированноrо лечением развития к физио лоrическим условиям; щажение эпифизарных зон роста. Мноrолетний опыт лечения карликовости позволяет считать целесообразной следующую схему этапной терапии. Диаrноз нанизма у взрослых больных обычно не вызывает сомнений. У маленьких детей при неясности клинической картины необходим диаrностический период: 6 12 мес под наблюдением без [opMOHOTepa
42 r ЛАВА 11. rипот АЛАМО ИПОФИ3АРНАЯ СИСТЕМА пии. На это время назначаются комплексное общеукрепляющее лечение; полно ценное питание с увеличением содержания животноrо белка, овощей и фруктов в рационе, витамины А и D, препараты кальция и фосфора. Отсутствие на этом фоне достаточных сдвиrов в росте и физическом развитии и выявление эндокринных нарушений при обследовании основание для начала rормонотерапии. Основным видом патоrенетической терапии rипофизарноrо нанизма является применение сормона роста человека, поскольку несомненна зависимость возник новения большинства случаев карликовости от той или иной формы ero HeДOCTa точности. В связи с присущей этому ropMoHY видовой специфичностью активен для человека только соматотропин человека и приматов. Широко используют в клинике препарат, выделяемый из rипофиза людей, умерших от неинфекционных И неопухолевых заболеваний. Получен соматотропин человека путем бактериаль- Horo синтеза с использованием Escherichia соН методом rенной инженерии. Сома- тотропин человека синтезирован также химическим путем, но он чрезвычайно дороr и в клинике практически не используется. Для лечения соматотропином подбирают больных с доказанной недостаточностью эндоrенноrо ropMoHa роста, с дифференцировкой скелета, не превышающей уровня, свойственноrо 13 14 ro дам. Возрастных оrраничений для лечения не установлено. Минимальные эффективные дозы, которые можно использовать в первый пе- риод лечения, составляют 0,03 0,06 Mr / Kr массы тела. Наиболее эффективны дозы 2 4 Mr 3 раза в неделю. Увеличение разовой дозы до 10 Mr не сопровож- далось адекватным нарастанием 'pocToBoro эффекта, но вызывало быстрое образо вание антител к соматотропину [66]. В нашей стране работа по изучению ropMoHa роста Человека про водится с 1960 r. [11, 12, 17]. Апробированы 2 схемы лечения: непрерывная и прерывистая с курсами по 2 3 мес и такими же интервалами между ними. Среднее увеличение роста больных за 1 й rод лечения составило 9,52:tO,39 см, увеличение массы Te ла 4,4:t0, 14 Kr. При длительном непрерывном лечении среднее увеличение рос- та 0,82 см/ мес, массы тела 0,38 Kr / мес; при прерывистом 0,75 см/ мес и 0,4 Kr / мес соответственно. Непрерывное лечение давало более быстрое увеличе- ние роста с резким снижением эффекта через 1 1,5 rода, при прерывистом лече нии эффективность сохранялась в течение 3 4 лет, что позволяет считать KYpco вую схему лечения более целесообразной. Определение уровня ИРФ-I (соматоме- дина С) может служить достоверным показателем чувствительности больноrо к лечению препаратами соматотропина. Повышение содержания ИРФ I после BBe дения CTr позволяет проrнозировать положительный эффект терапии. Важным преимуществом лечения соматотропином являеТСЯ отсутствие на ero фоне YCKope ния окостенения скелета. Важнейшим средством терапии карликовости следует считать применение анаболuческuх сmероидов, которые стимулируют рост, усиливая синтез белка и повышая уровень эндоrенноrо CTr [11]. Лечение про водится в ТеЧение нескольких лет, с постепенной заменой одних препаратов друrими, от менее активных к более активным соединениям. Смена анаболических преПараТОВ показана при снижении pocToBoro эффекта через 2 3 rода, что приводит к дополнительному усилению роста. Лечение проводится курсами (период отдыха должен составлять половину срока лечения), При привыкании показаны и более длительные перерывы (до 4 6 мес). Одномоментно назначают только один из анаболических СТероидов. KOM бинировать 2 и более препаратов нецелесообразно, так каК это не усиливает их
rИnOФИЗАРНЬIЙ НАНИЗм 43 обменноrо и pocToBoro действия. Последнее зависит прежде Bcero от возраста больных и степени дифференцировки костей скелета к началу лечения. Лучший эффект наблюдается у больных до 16 18 лет при окостенении скелета, не превы- шающем уровня, свойственноrо 14 летнему возрасту. Целесообразно начинать лечение сразу по установлении диаrноза, как правило, с 5 7 лет. До лечения следует избеrать назначения rонадотропинов и половых ropMoHoB, которые, сти мулируя рост, одновременно ускоряют дифференцировку скелета. Принцип дози- рования анаболических стероидов от минимальных эффективных доз к посте пенно повышающимся. Рекомендуемые дозы наиболее распространенных препара тов: неробола (метандростенол, дианабол) О, 1 o, 15 Mr на 1 Kr массы тела в сутки перорально; нероболила (дураболин) 1 Mr на 1 Kr массы тела в месяц внутримышечно, месячная доза вводится за 2 3 приема, соответственно через 15 или 1 О дней; ретаболила (дека-дураболин) 1 Mr на 1 Kr Массы тела 1 раз в месяц внутримышечно. Превышение указанных доз может привести к андроrенизации. В физиолоrических дозах эти соединения существенно не влияют на состояние половых opraHoB и дифференцировку костей скелета, что позволяет применять их длительно больным обоеrо пола. Девочки должны находиться под наблюдением rинеколоrа, так как в случае передозировки или при повышенной индивидуальной чувствительности у отдельных больных MoryT появиться признаки вирилизации, которые при отмене лечения быстро реrрессируют. Метилированные в этилиро ванные в 17 M положении препараты пероральноrо применения иноrда MorYT BЫ зывать холе статический эффект, поэтому при заболеваниях печени предпочтение следует отдавать анаболическим соединениям парентеральноrо применения, или прием пероральных препаратов сочетать с желчеrонными средствами. Крайне pek ко лечение анаболическими стероидами может вызывать аллерrические явления (зуд, сыпи). При отсутствии осложнений анаболические стероиды применяются до тех пор, пока наблюдается ростовой эффект (до 16 18 лет, а иноrда и более длительно). Лечение проводится на фоне общеукрепляющей терапии. При наличии у больных признаков rипотиреоза одновременно назначают ти реоидные nреnараты (тироксин, тиреоидин, тиреотом) в индивидуально подо бранных дозах. При лечении мальчиков следующим этапом является назначение хорuонuче СКО20 20надотроnина. Этот препарат применяют не ранее 15 16 лет, а часто в еще более позднем возрасте с целью стимуляции клеток Лейдиrа, что ускоряет как половое развитие, так и рост (за счет анаболической активности собственных андроrенов). Применяют дозы от 1000 до 1500 ЕД 1 2 раза в неделю внутримы шечно курсами по 2 мес не более 2 3 раз в rод. При неполном эффекте лечение хорионическим rонадотропином у мальчиков в возрасте 16 лет и старше чередуют с назначением малых доз андрО2енов (метилтестостерон в дозе 5 1 О Mr / сут суб линrвально). Девочкам старше 16 лет можно начать лечение малыми дозами эсmрО2енов, при этом имитируется нормальный половой цикл. Лечение про водят в течение 3 нед каждоrо месяца с последующим перерывом. Во 2 ю фазу цикла с 3 й недели можно назначать хорионический rонадотропин в дозе lOoo 1500 ЕД 3 5 раз в неделю или препараты recTareHHoro действия (преrнин, проrестерон). Заключительным этапом лечения (после закрытия зон роста) ЯВЛяется посто ян ное назначение терапевтических доз половых ropMoHoB, соответствующих полу больноrо, с целью полноценноrо развития половых opraHoB, вторичных половых признаков, обеспечения либидо и половой потенции. Для лечения больных жен-
44 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА cKoro пола удобны в применении комбинированные эстроrеноrестаrенные пре параты (нон овлон, бисекурин, инфекундин, риrевидон), для больных мужскоrо пола препараты андроrенов пролонrированноrо действия (тестэнат, CYCTaHOH 250, OMHaдpeH 250). Проводится общеукрепляющее лечение (режим, белково овощная диета, вита минотерапия, биостимуляторы). Показано использование препаратов цинка, в Me ханизме действия KOToporo rлавную роль иrрает повышение активности ИФР I (инсулиноподобноrо фактора роста О. При наличии орrанической патолоrии со стороны цне проводят противовос палительную, рассасывающую, деrидратационную терапию. Целенаправленная систематическая терапия дает обнадеживающий эффект. Из 175 больных наниз мом обоеrо пола в результате длительноrо этапноrо лечения у 148 (80,4 %) yдa лось достиrнуть роста более 130 см, у 92 (52,5 %) более 140 см и у 32 (18,3 %) 150 160 см и более. При этом на 30 см увеличился рост у 37 больных (21,2 %), на 31 50 см у 107 (61,1 %). на 51 60 см и более у 31 (17,7 %) (рис. 7). 1Iа 1м 1м - . - 90 ПО 80 80 10 70 I 60 60 !JO 50 t а 6 Рис. 7. Динамика развития больноrо В. с диаrнозом rипофизарный нанизм: а в возрасте 10 лет, до лечения, рост 100 см, масса тела 15,6 Kr, костный возраст 3,5 4 roда; б через 15 мес после начала лечения препаратом соматотропина человека.
rИrIOФИЗАРНЫЙ НАНИЗМ 45 Проrноз, диспансерное наблюдение. Проrноз зависит от формы нанизма. При rенеТических видах карликовости проrноз для жизни блаrоприятный. При наличии опухоли rипофиза и орrаническоrо поражения ЦНС он определяется ди намикой развития OCHoBHoro патолоrическоrо процесса. Современные методы Te рапии значительно повысили физические возможности и трудоспособность боль- ных, удлинили срок их жизни. В период активноrо лечения больные нуждаются в осмотре врача каждые 2 3 мес, при поддерживающей терапии каждые 6 12 мес. Соответствующее интеллектуальным и физическим возможностям TPYДOYCT ройство больных имеет первостепенное значение для их социальной адаптации. Целесообразен выбор профессий, не связанных с большими физическими Ha rрузками, но позволяющих про явить интеллектуальные способности, способности к точной работе, языкам. 110 f ___ , а. , ""'! 140 - 13!) '?о: 110 100 90 80 70 J оп so 120 1м QO Бu bU ) 50 в r Рис. 7. Продолжение. в через 2 roда в возрасте 13 лет, на фоне лечения метиландростендиолом; r в возрасте 20 лет, после длительноrо лечения анаболическими стероидами, рост 146 см, масса тела 40,4 Kr, KOCT ный возраст 17 18 лет.
46 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА AKPOMEr АЛИЯ И rиr АНТИЗМ Акромеrалия и rиrантизм относятся к нейроэндокринным заболеваниям, в основе которых лежит патолоrическое повышение ростовой активности. Fuсантuз,М (rреч. gigantos великан, rиrант; син.: макросомия) заболева ние, возникающее у детей и подростков с незакончившимся физиолоrическим poc том, характеризующееся превышающим физиолоrические rраницы сравнительно пропорциональным эпифизарным и периостальным увеличением костей, мяrких тканей и opraHoB. Патолоrическим считается рост выше 200 см у мужчин и 190 см у женщин. После окостенения эпифизарных хрящей rиrантизм, как правило, Пере ходит В акромеrалию. Ведущим признаком акро,Ме2алuu (rреч. akros крайний, самый отдаленный, и megas, megalu большой) также является ускоренный рост тела, но не в длину, а в ширину, что проявляется в диспропорциональном периос тальном увеличении костей скелета и внутренних opraHoB, которое сочетается с характерным нарушением обмена веществ. Заболевание, как правило, развивает- ся у взрослых. Впервые это заболевание было описано Р. Marie в 1886 r., а спустя rод О. Min- kowski (1887) доказал, что в основе болезни Р. Marie лежит повышение rормональ ной активности опухоли rипофиза, которая, как установил е Benda (1903), пред- ставляет собой «конrломерат сильно размножившихся эозинофильных клеток передней доли придатка,). В отечеСТвенной литературе первое сообщение об aKpo меrалии сделал в 1889 [. Б. М. Шапошников. Этиолоrия и патоrенез. Подавляющее большинство случаев заболевания спорадично, однако описаны случаи семейной акромеrалии. Еще в конце XIX века была выдвинута теория rипофизарноrо синдрома. В по следующем преимущественно отечественными исследователями на большом кли ническом материале была показана неСОСТОЯТельность локалистических концеп ций об исключительной роли rипофиза в патоrенезе болезни. Было доказано, что существенную роль в ее развитии иrрают первичные патолоrические изменения В межуточном и друrих отделах мозrа [12,21,39]. Характерным признаком акромеrалии является повышенная секреция ropMoHa роста. Однако не всеrда прослеживается прямая зависимость между ero содержа нием в крови и клиническими признаками активности заболевания. Примерно в 5 8 % случаев, при небольшом или даже нормальном уровне CTr в сыворотке крови, у больных наблюдается выраженная акромеrалия, что объясняется либо относительным увеличением содержания особой формы ropMoHa роста, обладаю щей большой биолоrической активностью, либо изолированным повышением уровня ИРФ. Частичная, или парциальная акромеrалия, проявляющаяся увеличением OT дельных частей скелета или opraHoB, как правило, не связана с избытком секреции ropMoHa роста и представляет собой врожденную локальную rиперчувствитель ность тканей. В литературе описан широкий спектр патолоrических и физиолоrических co стояний, имеющих прямое или косвенное отношение к развитию акромеrалии. Сюда относятся психоэмоциональные наrрузки, частые беременности, роды, абор- ты, климактерический и посткастрационный синдромы, внеrипофизарные опухоли rоловноrо мозrа, травмы черепа с сотрясением мозrа, влияние специфических и неспецифических инфекционных процессов на цне
AI<POMEr АЛИЯ И rиr АНТИЗМ 47 Таким образом, причинами возникновения акромеrалии как синдрома MorYT быть первичная патолоrия rипоталамуса или вышележащих отделов ЦНС, приво дящая к стимуляции соматотропной функции и rиперплазии клеток rипофиза; пер вичное развитие опухолевоrо процесса в rипофизе с автономной rиперсекрецией CTr или ero активных форм; увеличение в крови содержания или активности ИРФ, непосредственно влияющеrо на рост KOCTHo cycTaBHoro аппарата; повышение чув ствительности к действию CTr или ИРФ периферических тканей; опухоли, ceKpe тирующие CTr или стr рилизинr-фактор и эктопированные в друrие opraHbI и ткани орrанизма леrкие, желудок, кишечник, яичники. Патанатомия. Основной причиной акромеrалии и rиrантизма являются аденомы rипофиза из соматотрофов и соматотропин- и пролактинсекретирующих клеток, соотношение которых варьирует от случая к случаю. Различают два типа аденом rипофиза, вырабатывающих CTr: аllИдофильно кле точные аденомы (обильно rранулированные и слабоrранулированные) и хромофобные аденомы. Крайне редко соматотропиномы являются онкоцитарно клеточными опухолями [7IJ. Ацидофильно клеточная аденома инкапсулированная или лишенная капсулы доброкачествен ная опухоль, состоящая обычно из ацидофильных, реже с примесью крупных хромофобных кле ток или переходных форм. Опухолевые клетки формируют тяжи и поля, разделенные обильно Bac куляризированной стромой. Они идентифицируются на уровне световой микроскопии, ультраструк турно и иммуноцитохимически как соматотрофы с мноrочисленными секреторными rранулами диаметром 300 400 нм. Часть клеток содержит крупные ядрышки, интенсивно развитый эндоплаз матический ретикулум и небольшое число секреторных rранул, что отражает их высокую ceKpeTOp ную активность [14]. Хромофобные аденомы rипофиза обусловливают развитие акромеrалии или rиrантизма в cpeд нем у 5 % больных. Они относятся к слабоrранулированным опухолям. Формирующие их клетки меньше ацидофильных, цитоплазма скудная с небольшим количеством электронно плотных rранул диаметром 8O 200 нм с электронно плотной оболочкой и периrранулярной ареолой. Клеточное ядро компактное, содержит ядрышки. Наиболее крупные клетки включают в себя большое количество секреторных rранул, хотя и меньше, чем в аuидофильных аденомах. Хромофобные аденомы солид HOro или трабекулярноrо строения занимают нижнелатеральную часть rипофиза. Описаны случаи, Korдa хромофобные аденомы с ультраструктурными особенностями пr продуцирующих клеток, но секретирующих и CTr, лежат в основе развития акромеrалии [42, 5зJ. У части больных с акромеrалией и rиrантизмом вследствие rиперсекреции CTr pr rипоталаму сом в rипофизе возникает диффузная или мультифокальная rиперплазия ацидофильных клеток. Акромеrалия может развиться и у больных с апудомами различной локализации, с островковокле точными опухолями, вырабатывающими либо crr, либо CTr pr, который стимулирует соматотрофы аденоrипофиза. Иноrда он оказывает паракринный эффект, стимулируя образование CTr самими опухолевыми клетками. CTr pr продуцируется также rанrлиоцитомами rипоталамуса, овсянокле точными и плоскоклеточными раками леrких, бронхиальным карциноидом. Около 50 % больных с акромеrалией имеют увеличенную узловатую щитовидную железу, что может быть обусловлено rиперпродукцией пr опухолевыми клетками. у больных акромеrалией и rиrантизмом обнаруживается спланхномеrалия, обусловленная rи пертрофией паренхиматозных структур и избыточным ростом фиброзной ткани. rипертрофия Haд почечников у ряда больных связана с rиперпродукцией Актr как опухолевыми клетками, так и парааденоматозной rипофизарной тканью. Рост костей и патолоrические изменения в них обуслов лены высокой функциональной активностью остеобластов. В поздней стадии болезни они напоми нают изменения при болезни Педжета. Больные акромеrалией принадлежат к rруппе риска по полипам и раку кишечника. Они обнару живаются более чем у 50 % больных и сочетаются с кожными стиrмами (папилломатозом), являю щимися внешними маркерами полипов толстой кишки. Клиническая картина. К характерным жалобам при акромеrалии относятся rоловная боль, изменение внешности, увеличение в размерах кистей, стоп. Боль ных беспокоят онемение в руках, слабость, сухость во рту, жажда, боли в суставах, оrраничение и болезненность движений. В связи с проrрессирующим увеличением размеров тела больные вынуждены часто менять обувь, перчатки, rоловные уборы, белье и одежду. Почти у всех женщин нарушается менструальный цикл, у 30 % мужчин развивается половая слабость. rалакторея отмечается у 25 % женщин с
48 rЛА8А 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА акромеrалией. Эти отклонения обусловлены rиперсекрецией пролактина и/или выпадением rонадотропной функции rипофиза. Нередки жалобы на раздражитель ность, нарушение сна, снижение работоспособности. [оловная боль может быть различной по своему характеру, локализации и интенсивности. Изредка отмечаются упорные rоловные боли, сочетающиеся со слезотечением, доводящие больноrо до исступления. [енез rоловных болей связы вают с повышением внутричерепноrо давления и/или компрессией диафраrмы TypeUKoro седла растущей опухолью. Слабость (при отсутствии надпочечниковой недостаточности) объясняется развитием миопатии, а также периферической нейропатии, возникающей в резуль тате отека мяrких тканей и пери или эндоневральной фиброзной пролиферации. Изменение внешности связано с оrрубением черт лица, увеличением надбров ных дуr, скуловых костей, нижней челюсти с нарушением прикуса (проrнатизм) и расширением межзубных промежутков (диастема). Отмечается укрупнение стоп и кистей (рис. 8), rипертрофия мяrких тканей лица носа, rуб, ушей (рис. 9). Язык увеличен (макроrлоссия), с отпечатками зубов. .i " а б Рис. 8. Кисть 60льноrо акромеrалией (а) и кисть здоровоrо (6). При акромеrалии нередко отмечается rиперпиrментация кожных покровов, наиболее выраженная в области кожных складок и местах повышенноrо трения. Кожа влажная и жирная (что связано с повышением функции потовых и сальных желез, которые увеличены как в размерах, так и количестве), плотная, утолщен ная, с rлубокими складками, которые больше выражены на волосистой части ro ловы. Отмечается rипертрихоз. Кожные изменения при акромеrалии являются результатом пролиферации соединительной ткани и накопления внутриклеточно ro матрикса. Увеличение содержания кислых мукополисахаридов приводит к ин терстициальному отеку.
AI<POMEr ДЛИЯ И rиr днтизм 49 ' ......... '\. ...... ..........Jh. ......... а \ б Рис. 9. Больной акромеrалией: а до заболевания; б на фоне заболевания. Увеличение объема мышечной ткани происходит не столько за счет rипертро фии мышечных волокон, сколько блаrодаря разрастанию соединительнотканных образований. В начале заболевания значительно повышается физическая сила и работоспособность, но по мере ero развития мышечные волокна склерозируются и деrенерируют, а данные электромиоrрафии и биопсии указывают на проrрессиро вание проксимальной миопатии. Развитие акромеrалической артропатии является результатом rипертрофии хрящевой ткани. Пролиферация хрящей rортани способ ствует формированию у больных низкоrо осиплоrо rолоса. Функциональное состояние увеличенных внутренних opraHoB на начальных этапах болезни практически не нарушено. Однако по мере проrрессирования за болевания развиваются признаки сердечной, леrочной и печеночной недостаточ ности. У больных довольно рано развиваются атеросклеротические изменения в сосудах, повышается артериальное давление. Сердце при акромеrалии увеличено за счет разрастания соединительной ткани и rипертрофии мышечных волокон, однако клапанный аппарат при этом не увеличивается, что способствует развитию недостаточности кровообращения. Развивается миокардиодистрофия, возможны нарушения сердечной проводимости. Наблюдаются выраженные морфолоrиче ские изменения в opraHax дыхания, приводящие к респираторным нарушениям. Нередко у больных в активной фазе заболевания отмечается синдром остановки дыхания во время сна, что обусловлено нарушением проходимости дыхательных путей. у 30 % больных были замечены акропарестезии различной степени, возникаю щие в результате сдавления нервов костными структурами или rипертрофирован ными мяrкими тканями. Наиболее распространен карпальный синдром резуль тат компрессии срединноrо нерва в карпальном туннеле и проявляющийся OHeMe нием и потерей тактильной чувствительности пальцев рук [39].
50 r ЛАВА JJ. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Нарушения обмена непосредственно связаны с патолоrическим влиянием rи персекреции CTr. Установлено, что соматотропный ropMoH обладает рядом OCHOB ных биолоrических свойств: анаболическим, ЛИПОЛИТическим и антиинсулярным (диабетоrенным), а также реrулирует ростовые, анаболические и адаптивные про цессы в орrанизме. Влияние CTr на белковый обмен первично проявляется в уси лении синтеза белков, увеличении задержки азота путем повышения включения аминокислот в белки, ускорении синтеза всех видов РНК и активизации механиз мов трансляции. При акромеrалии отмечается активация процессов липолиза, уменьшение содержания депонируемых жиров в печени, увеличение их окисления в периферических тканях. Эти изменения проявляются ПОВЫШением содержания в сыворотке крови неэстерифицированных жирных кислот (НЭ)КК), кетоновых тел, холестерина, лецитина, l3 липопротеидов, и чем активней протекает заболева ние, тем ВЫше уровень НЭ)КК в крови. В среднем у 50 60 % больных наблюдается нарушение толерантности к rлю козе. Явный сахарный диабет встречается примерно в 20 % случаев. Диабетоrен ное влияние CTr обусловлено ero контринсулярным действием, которое заключа ется в стимуляции rликоrенолиза, торможении активности rексокиназы и утили зации rлюкозы мышечной тканью, повышении активности инсулиназы печени. Увеличение уровня свободных жирных кислот блаrодаря липолитическому дейст вию ropMoHa действует уrнетающе на активность rликолитических ферментов в периферических тканях, препятствуя нормальной утилизации rлюкозы. Островки Ланrерrанса увеличены в размерах и даже при выраженном сахарном диабете l3 клетки содержат rранулы инсулина. Нарушение со стороны инсулярноrо аППа рата характеризуется двумя доминирующими влияниями ropMoHa роста: резис- тентностью к rипоrликемическому действию инсулина и ускорением инсулиновой секреции, уровень которой коррелирует с активностью заболевания. Явления диа бетической анrиоретинопатии при акромеrалии и сахарном диабете наблюдаются редко. Отмечаются нарушения и со стороны минеральноrо обмена. CTr непосредст венно влияет на функцию почек, способствуя повышенной экскреции с мочой неорrаническоrо фосфора, натрия, калия, хлоридов. Характерным для aKpoMera лии является нарушение фосфорно кальциевоrо обмена. Повышение при этом уровня неорr'аническоrо фосфора в крови и ускорение экскреции кальция с мочой являются показателями активности заболевания. Потеря кальция с мочой компен сируется ускорением ero всасывания через желудочно кишечный тракт блаrодаря повышению активности паратrормона. Описано сочетание акромеrалии с третич ным rиперпаратиреозом и паратиреоидной аденомой. Со стороны функциональной активности периферических эндокринных желез при акромеrалии отмечается двухфазная реакция, проявляющаяся в повышении и последующем снижении функциональной активности. Первая фаза непосредст венно связана с анаболическим действием ropMoHa роста, способствующеrо акти визации rипертрофических и rиперпластических процессов в эндокринных opra нах. Примерно в половине случаев при заболевании отмечается наличие диффуз Horo или узловоrо эутиреоидноrо зоба, одной из причин развития KOToporo является повышение почечноrо клиренса для йода. В ряде случаев появление зоба обусловлено сочетанной rиперсекрецией опухолевыми клетками соматотропноrо и тиреотропноrо ropMoHoB. Несмотря на повышение OCHoBHoro обмена, базальные
AKPOMEr АЛИЯ И rиr АНТИЗМ 51 уровни тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови, как правило, в пределах нормы. При опухолевом rенезе по мере роста опухоли за пределы турецкоrо седла к клинической картине заболевания присоединяются симптомы нарушения функ ции черепно мозrовых нервов и межуточноrо мозrа. Проrрессирующая компрессия опухолью перекреста зрительных нервов проявляется битемпоральной rемианоп сией, снижением остроты и сужением полей зрения. rемианопсия может быть преимущественно односторонней, причем наиболее ранним признаком является нарушение восприятия KpacHoro цвета. На rлазном дне последовательно наблюда ются отек, стаз и атрофия зрительных нервов. При отсутствии адекватноrо лече- ния эти нарушения неминуемо приводят к полной слепоте. При росте опухоли в сторону rипоталамуса у больных отмечаются сонливость, жажда, полиурия, рез кие подъемы температуры; при фронтальном росте эпилепсия, в случае пора жения обонятельноrо тракта аносмия; при височном росте эпилептические припадки, rомонимная rемианопсия, rемипарез; при развитии опухоли в сторону кавернозных синусов поражаются Ш, IV, У, УI пары черепно мозrовых нервов. Это проявляется птозом, диплопией, офтальмоплеrией, лицевой аналrезией, снижени ем слуха. Развитие акромеrалии включает в себя ряд стадий: преакромеrалическую, rи пертрофическую, опухолевую и кахектическую [19]. Первая стадия характеризу- ется наиболее ранними признаками заболевания, которые обычно трудно диаrнос- тируются. rипертрофическая стадия реrистрируется при наличии у больных ха- рактерных для заболевания явлений rипертрофии и rиперплазии тканей и opraHoB. При опухолевой стадии в клинической картине доминируют признаки, опосредо ванные патолоrическим влиянием опухоли rипофиза на окружающие ткани (по вышение внутричерепноrо давления, rлазные и невролоrические нарушения). Кa хектическая стадия, вызванная, как правило, кровоизлиянием в опухоль rипофиза, является лоrическим исходом заболевания с развитием панrипопитуитаризма. По степени активности патолоrическоrо процесса различают активную фазу заболевания и фазу ремиссии. Для активной фазы характерно проrрессирующее увеличение конечностей, ухудшение состояния rлазноrо дна и сужение полей зре- ния, наличие выраженноrо цефалrическоrо синдрома, нарушение уrлеводноrо об мена, повышение содержания в крови CTr, неорrаническоrо фосфора, НЭ)КК, снижение уровня соматостатина, увеличение экскреции кальция с мочой, наличие парадоксальной чувствительности к острой rипер и rипоrликемии, действию цeHT ральных дофаминерrических препаратов (L дофа, парлодел). По анатомо физиолоrическому признаку центральные формы акромеrалии yc ловно разделяются на rипофизарную и rипоталамическую. Установлено, что пато- rенез обеих форм связан с первичным поражением rипоталамуса и / или вышеле- жащих отделов ЦНс. rипофизарную форму отличает нарушение rипоталамо-rипо физарноrо взаимодействия, что приводит к высвобождению соматотрофов от тормозноrо влияния rипоталамуса и способствует их бесконтрольной rиперпла- зии. rипофизарная форма характеризуется автономностью развития опухоли, при- знаками которой являются резистентность секреции CTr к искусственным коле баниям rликемии (rипер-, rипоrликемии) и к влиянию препаратов, воздействую щих на ЦНС (тиреолиберину, парлоделу), а также отсутствие повышения CTr в начальной фазе сна. При данной форме заболевания в крови отмечается значитель ное повышение уровня CTr. Для rипоталамической формы акромеrалии xapaKTep ным является сохранение центральной реrуляции соматотропной функции. OCHOB
52 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ными критериями являются чувствительность СТ[ на введение rлюкозы, включая и парадоксальную реакцию, наличие реакции на стимулирующий тест с инсулино вой rипоrликемией, появление парадоксальной чувствительности к центрально действующим препаратам и нейропептидам (тиролиберину, люлиберину, Парлоде лу), сохранение ритмической секреции СТ[. Большинство авторов различают два варианта Течения акромеrалии: доброка чественное и злокачественное. Первое чаще отмечается у больных старше 45 лет. Заболевание развивается медленно, без выраженных клинико лабораторных при знаков активности процесса (включая и уровень СТ[) и при сравнительно неболь шом увеличении размеров турецкоrо седла. Без лечения эта форма акромеrалии может продолжаться от 10 до 30 и более лет. При злокачественном течении aKpo меrалии заболевание возникает в более молодом возрасте, характеризуется бы стро проrрессирующим развитием клинических симптомов, значительной риrид ностью процесса, более выраженным увеличением размеров опухоли rипофиза с выходом ее за пределы турецкоrо седла и нарушением зрения. При отсутствии cBoeBpeMeHHoro и адекватноrо лечения продолжительность жизни больных COCTaB ляет 3 4 rода. Возвращаясь к приведенной выше классификации форм aKpoMera- лии, следует подчеркнуть, что первый, доброкачественный вариант течения более характерен для rипоталамической формы акромеrалии, Тоrда как второй для rипофизарной формы с быстрым автономным ростом опухоли rипофиза и более выраженной клинической картиной заболевания. Диаrноз. При диаrностировании акромеrалии следует учитывать стадию забо- левания, фазу ero активности, а также форму и особенности течения Патолоrиче CKoro процесса. Целесообразно использовать данные рентrенолоrическоrо иссле дования и методы функциональной диаrностики. При рент2еНО2рафuu костей скелета отмечаются явления периостальноrо rи перостоза с признаками остеопороза. Кости кистей и стоп утолщены, структура их обычно сохранена. HorтeBыe фаланrи пальцев паrодообразно утолщены, ноrти имеют шероховатую, неровную поверхность. Из друrих костных изменений при акромеrалии постоянным является разрастание «шпор» на пяточных костях, He сколько реже на локтях. Рентrеноrрафия черепа выявляет истинный проrнатизм, расхождение зубов, увеличение затылочноrо буrра и утолщение свода черепа. Часто выявляется BHYT ренний rиперостоз лобной кости. Отмечается кальцификация твердой мозrовой оболочки. Придаточные полости носа, особенно лобные и клиновидные пазухи, сильно пневматизированы, что наблюдается также в решетчатых и височных KOC тях. Отмечается пролиферация воздушных ячеек сосцевидных отростков. В 70 90 % случаев увеличиваются размеры турецкоrо седла (рис. 10). Величина опухо ли rипофиза при акромеrалии зависит не столько от продолжительности заболева ния, сколько от характера и активности патолоrическоrо процесса, а также возраста, в котором началось заболевание. Отмечается прямая корреляция между размерами турецкоrо седла И уровнем CTr в крови и обратная с возрастом пациентов. Вследствие роста опухоли отмечается разрушение стенок турецкоrо седла. Отсутствие рентrенолоrических и офтальмолоrических признаков опухоли rипофиза еще не исключает ее наличия при акромеrалии и требует применения специальных томоrрафических методов исследования (рис. 10.1). [рудная клетка деформирована, имеет бочкообразную форму с расширенными межреберными промежутками. Развивается кифосколиоз. Для позвоночника xa рактерным является исчезновение «талии» В вентральных отделах rрудных позвон
AKPOMEr АЛИЯ И rиr АНТИЗМ 53 ков, наблюдаются множественные контуры с напластованием вновь образованной кости на старую, клювовидные выступы и паравертебральные артрозы. Суставы нередко деформированы с оrраничением их функции. Явления деформирующеrо артроза наиболее выражены в крупных суставах. Толщина мяrких тканей на подошвенной поверхности стоп у больных превы шает 22 мм и прямо коррелирует с уровнями CTr и ИРФ I. Этот тест может быть использован в целях определения активности акромеrалии и динамической оценки адекватности про водимой терапии [6]. I ... . . Рис. 10. Обзорная peHTreHorpaMMa черепа больноrо акромеrалией. Интраселлярная опухоль rипофиза. 02 ЗВ ЭВ OSIPCНUК L.I. .e0fi': но с , , . -' , ." 'У" ( - .,' -... ... . . iJ: - \... ""'"'J; .. '. . .".. 11" '" .-:- .;.; t . :.. . , v.- r ЭВ; F" 9 ". "2 " .. , . ...., I f>- , ' r ., . . ,...,. - "а" ;.. 1+11oe& .. F . ....8'7.1. у. 2.'" ЫЫ'!64 Wl+ а l'Io.co", "o' lt.1 31 Рис. 10.1. TOMorpaMMbI больноrо акромеrаЛНей. 5Э8 2538 07 I.08V4:ef NЗ< +5.0' +? :: \ , , '. c( . Sr.". . .::. r :ik f . \" .r . А: '.1 , . . " , '. . "0-1 . - . . f ;!i " ', :'\--;...' -, ltl. w.... 1 i '.-., I( "" "1 ' .",'18И OSIPCHUI( L.I. ЭВ: F ..r: . " A : ,," _(V&:' 9..'IV: - .....,.. . -- t(;;1.8 Х. e.87crn ". -1.ЗS..Р Llll492 "'+215 . . 1(' :?" 1 87.= <1>. +1.: н. -89.4- у. 0.В" tIиcow. .....".. ...
54 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо.rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Лабораторные методы исследования при акромеrалии выявляют следующие изменения соматотропной функции: нарушение физиолоrической секреции CTr, проявляющееся парадоксальным повышением содержания ropMoHa роста в ответ на наrрузку rлюкозой, внутривенное введение тиреолиберина, люлиберина, не отмечается повышения уровня CTr во время сна; выявляется парадоксальное сни жение уровня CTr при проведении теста с инсулиновой rипоrликемией, введении арrинина, L дофа, дофамина, бромокриптина (парлодела), а также во время физи ческой наrрузки. К наиболее распространенным тестам, позволяющим оценивать состояние rипоталамо rипофи зарной системы при акромеrалии и сохранность механизмов обратной связи, относятся оральный rлюкозо толерантный и тест с инсулиновой rипоrликемией. Если в норме прием 1,75 r rлюкозы на 1 Kr массы тела приводит к значительному снижению уровня CTr в крови, то при акромеrалии отмечается или отсутствие реакции/снижения CTr ниже 2 нr/мл в течение 2 3 ч, или парадок сальное повышение уровня ropMoHa роста. Введение инсулина в дозе 0,25 ЕД на 1 Kr массы тела в норме, приводя к rипоrликемии, способ ствует увеличению содержания ropMoHa роста в сыворотке крови с максимумом на 30 БО мин. При акромеrалии в зависимости от величины исходноrо уровня CTr выявляются rипореактивная, apeaK тивная и парадоксальная реакuии. Последняя проявляется снижением уровня CTr в сыворотке крови. Наиболее характерные изменения, позволяющие использовать их с диаrности ческой целью, проявляются на rипофизарном уровне. Формирование аденомы rи пофиза способствует образованию менее дифференцированных соматотрофов с измененным рецепторным аппаратом. В результате этоrо опухолевые клетки при обретают способность реаrировать повышением соматотропной секреции в ответ на воздействие неспецифических для данноrо вида клеток стимулов. Так, rипота ламические рилизинr факторы (люлиберин, тиреолиберин), не влияя в норме на продукцию CTr, при акромеrалии активизируют соматотропную секрецию пример но у 20 60 % больных. Для установления этоro феномена тиреолиберин вводится в / в в дозе 200 MKr с последующим забором крови через каждые 15 мин в течение 90 120 мин. Наличие измененной чувствительности к тиролиберину, определяемое при повышении уровня CTr на 100 % и более от исходноro, является признаком, указывающим на нарушение рецепторной активности соматотрофов и патоrномоничным ДlIЯ опухоли rипофиза. Однако при окончательном установлении диаrноза следует учесть, что сход- ное неспецифическое повышение уровня CTr в ответ на введение тиролиберина может наблюдаться и при некоторых патолоrических состояниях (депрессивный синдром, нервная анорексия, первич ный rипотиреоз, почечная недостаточность). При диаrностике опухолевоrо процесса в rипофизе определенную ценность может иметь дополнительное исследование секреции пролактина и пr в ответ на введение тиролиберина. Блокированная или отсроченная реакция этих ropMoHoB косвенно может указывать на опухоль rипофиза. В клинической практике получила распространение функциональная проба с L дофа, стимулято ром дофаминерrических рецепторов. Прием препарата в дозе 0,5 r перорально при активной фазе акромеrалии приводит не к повышению, как это отмечается в норме, а к парадоксальной активности rипоталамо rипофизарной системы. Нормализация этой реакции в процессе лечения является кри терием рациональности проводимой терапии. Дифференциальный диаrноз. Акромеrалию следует дифференцировать с пахидермопериостозом, болезнью Педжета и синдромом Бамберrера Мари (см. ниже). Лечение акромеrалии должно быть комплексным и проводиться с учетом фор мы, стадии и фазы активности заболевания. В первую очередь оно направлено на снижение уровня ropMoHa роста в сыворотке крови путем подавления, деструкции или удаления активной стr секретирующей опухоли, что достиrается с помощью радиолоrических, хирурrических, фармаколоrических методов лечения и их KOM
AKPOMEr АЛИЯ И rиr АНТИЗМ 55 бинацией. Правильность выбора метода лечения и ero адекватность являются про филактикой развития последующих осложнений. При наличии осложнений, свя- занных с выпадением тропных функций rипофиза, нарушением функциональной активности различных opraHoB и систем к лечению подключаются средства, KOp риrирующие невролоrические, эндокринные и обменные нарушения. К наиболее распространенным методам лечения заболевания относятся раз- личные виды внешнеrо облучения (рентrенотерапия, теле у терапия межуточно rипофизарной области, облучение rипофиза протонным пучком). Реже использу- ется имплантация в rипофиз радиоактивных изотопов золота (l98Аи) и иттрия (9<1) с целью разрушения опухолевых клеток, а также криодеструкция опухоли с помощью жидкоrо азота. Облучение rипофиза вызывает периваскулярный rиа- линоз, возникающий через 2 и более месяцев после облучения. Среди перечислен ных методов наиболее перспективным является облучение rипофиза протоновым пучком (в дозе от 45 [р до 150 [р в зависимости от объема опухоли). Облучение показано при активной фазе акромеrалии и отсутствии быстроrо развития зритель ных и невролоrических нарушений, выраженноrо цефалrическоrо синдрома, а TaK же при неэффективности предшествующеrо оперативноrо лечения или противопо казаниях к нему. Показания к хиРУР2ическому лечению в настоящее время значительно расши рены. Если опухоль rипофиза небольшая и не выходит за пределы TypeUKoro седла, то методом выбора является селективная трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия, при которой обеспечивается непосредственное воздействие на опухоль rипофиза с минимальной травматизацией окружающих тканей. Осложне- ния, связанные с операцией (ликворея, менинrит, rеморраrия), возникают редко (менее 1 % случаев). При значительных размерах опухоли rипофиза и экстрасел лярном ее росте аденомэктомия проводится трансфронтальным доступом. Показа нием к такой операции является проrрессирующее сужение полей зрения, HeBpo лоrические нарушения, упорные rоловные боли, а также подозрение на злокачест венную опухоль. К ранним признакам клинической ремиссии относится исчезновение потливос ти, уменьшение толщины кожной складки и размеров мяrких тканей, снижение отечности, нормализация артериальноrо давления и показателей уrлеводноrо об мена. Объективным критерием адекватности проведенноrо лечения является сни жение уровня CTr в сыворотке крови, потеря изначальной парадоксальной чувст вительности CTr к тиреолиберину, L дофа, парлоделу. Описанные методы являют ся единственно адекватными для контроля соматотропной секреции у больных rипофиз рной формой акромеrалии. Положительный эффект облучения отмечает ся в 60 % случаев. Снижение уровня ropMoHa роста в крови и ремиссия заболе вания обычно отмечаются спустя 1 2 rода после облучения. В случае хирурrиче cKoro вмешательства положительный эффект выявляется rораздо раньше. Опти мальным вариантом при этом является комбинация хирурrическоrо лечения с последующей лучевой терапией. Представление о центральном происхо>кдении акромеrалии способствовало внедрению в клиническую практику препаратов, избирательно влияющих на определенные моноа.минеР2ические системы МОЗ2а и корриrирующих COMaTO тропную секрецию. Описано положительное влияние при акромеrалии a aдpeHO блока торов (фентоламин) и антисеротонинерrических препаратов (ципроrепта дин, метисерrид).
56 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА Доказано положительное влияние при заболевании стимуляторов дофами неР2ических рецепторов (L дофа, апоморфин, бромокриптин и ero аналоrи аберrин, перrолид, норпролак). Наиболее перспективным из препаратов этоrо ряда является парлодел (2 бром а эрrокриптин, бромокриптин) полусинтетический алкалоид спорыньи, который обладает избирательным, продолжительным дейст вием, блокирующим соматотропную секрецию. В норме препарат способствует повышению уровня ropMoHa роста в крови, в то время как при акромеrалии, по данным разных авторов, приблизительно в 40 60 % случаев отмечается Парадок сальная реакция на введение препарата, выражающаяся в значительном снижении уровня CTr. Проявление указанноrо феномена связывают с изменением рецептор ной активности аденоматозных клеток, что является характерным для rипотала мической формы акромеrалии. Применение парлодела способствует улучшению клиническоrо состояния, восстановлению нарушенных функций и коррелирует с нормализацией биохимических и rормональных показателей. Под влиянием пар лодела, вызывающеrо обратимую блокаду rиперсекреции CTr, наблюдается YBe личение числа электронно плотных rранул в цитоплазме опухолевых клеток и нарушение экзоцитоза, что свидетельствует об изменениях в секреции ropMoHa, а не синтетических способностей опухолевых клеток. До начала лечения следует установить степень чувствительности к препарату путем OДHOKpaT Horo введения 2,5 Mr (1 таблетка) парлодела. Снижение уровня CTr в сыворотке крови на 50 % и более от исходноrо в течение 4 ч после приема препарата является критерием ero эффективности при последующем длительном применении. Начальная доза препарата 2,5 Mr с постепенным YBe личением. Парлодел ВВОДИТСЯ через 6 ч (4 раза в день) после еды. Оптимальная терапевтическая доза составляет 20 30 Mr препарата в сутки. На эффективность терапии не влияют исходный ypo вень crr, предварительное лечение, а также половые и возрастные различия. При длительном при мене нии может отмечаться синдром <'ускользания,>, т. е. потеря чувствительности к препарату, что требует увеличения дозы или смены метода лечения. Применение препарата при наличии к нему чувствительности показано в комбинации с рутин ными методами лечения. Парлодел рекомендуется применять как средство предоперационной под roтовки, а также в период после завершения лучевоro лечеНИЯ до появления КJIиническоrо эффекта облучения. В качестве монотерапии ero можно использовать при неэффективности или противопо казаниях к рутинным методам лечения акромеrалии. В этом случае терапию парлоделом следует проводить пожизненно. поскольку даже при мноrолетнем применении препарата ero отмена приво дит к повторному повышению уровня cтr и обострению заболевания. Перспективным средством, позволяющим контролировать соматотропную ceK рецию при акромеrалии, является соматостатин, но непродолжительность ero действия оrраничивает широкое клиническое использование преПарата. В настоя щее время появились аналоrи соматостатина с длительностью действия до 9 ч. Внедрение пролонrированных форм соматостатина позволит проводить эффектив ную физиолоrическую коррекuию соматотропной функции при формах, связанных с rиперсекрецией ropMoHa роста. В настоящее время используются следующие аналоrи соматостатина: октреотид (200 300 MKr / сут), депо октреотид caHДO статин LAR (з зо Mr в/м 1 раз в 28 дней), интраназальная форма октреотида (500 MKr / сут). Симптоматическая терапия при акромеrалии связана в первую очередь с коррекцией имеющихся эндокринных и соматических нарушений. Поскольку ca харный диабет при акромеrалии характеризуется выраженной инсулинрезистент ностью, то предпочтительным является использование пероральных сахароснижа ющих препаратов, преимущественно из rруппы биrуанидов. При наличии вторич ной rипофункции щитовидной железы, надпочечников, половых желез проводится компенсаторная заместительная rормональная терапия.
AKPOMEr АЛИЯ И rиr АНТИЗМ 57 Проrноз, профилактика. Проrноз при акромеrалии определяется в первую очередь выраженностью опухолевоrо синдрома и особенностью течения заболева ния. При доброкачественном течении проrноз в отношении жизни и работоспособ ности блаrоприятный. Адекватное лечение способствует длительной мноrолетней ремиссии. При злокачественном течении проrноз определяется своевременностью удаления опухоли. Летальный исход, как правило, является следствием сердечно сосудистой и леrочной недостаточности, а также церебральных нарушений и ca xapHoro диабета. Трудоспособность больных зависит от стадии и течения заболе ван ия. При доброкачественном течении акромеrалии трудоспособность сохраня ется длительное время. Стойкая утрата работоспособности связана с развитием панrипопитуитаризма, зрительных и невролоrических нарушений, выраженных изменений KOCTHo cycTaBHoro аппарата, проrрессированием сердечно леrочной не- достаточности, тяжелым течением caxapHoro диабета. Больные акромеrалией нуждаются в постоянном диспансерном наблюдении у эндокринолоrа, невропатолоrа, окулиста. Относительно эффективности профилактики акромеrалии четких данных нет. Появление преходящих акромеrалоидных изменений у женщин в пубертатный период или во время беременности является относительным противопоказанием в отношении последующих беременностей. Таким больным следует воздерживаться от абортов, кастрации. С этих позиций правильное лечение rиперrонадотропноrо rипоrонадизма, климактерическоrо синдрома является профилактикой aKpoMera лии. Предупреждение осложнений, связанных с заболеванием, сводится к CBoe временной диаrностике акромеrалии и адекватности проводимоrо лечения. В пла не дифференциальной диаrностики с акромеrалией даем краткую сводку о пахи дермопериостозе (Б. Ш. Цициашвили). Лахидермопериостоз (rреч. pachus толстый, плотный; derma кожа и periostosis невоспалительное изменение надкостницы) заболевание, Beдy щим признаком KOToporo является массивное утолщение кожи лица, черепа, кис тей рук, стоп и дистальных отделов длинных трубчатых костей. В 1935 r. француз ские врачи Н. Тоurаiпе, G. Sоlепtе и L. Gole [77] впервые выделили пахидермопе риостоз в качестве самостоятельной нозолоrической единицы. Это заболевание встречается относительно редко. Ero клиника, диаrностика и лечение мало знакомы широкому Kpyry эндокринолоrов. Значительной части боль ных пахидермопериостозом ошибочно ставят диаrноз аК f. омеrалии, что приводит к применению неадекватных лечебных мероприятий [79 . В связи с этим целесо образно представить клинику, современные методы диаrностики и лечения пахи дермопериостоза. Этиолоrия и патоrенез заболевания в настоящее время мало изучены. Из вестно, что пахидермопериостоз наследственное заболевание с аутосомнодоми нантным типом наследования с вариабельной экспрессивностью, обычно прояв ляющееся в постпубертатном периоде. Описаны и семейные формы. Соотношение больных среди мужчин и женщин составляет 8: 1. Патанатомия. Морфолоrически заболевание характеризуется прежде всеro массивным разрас танием волокнистых структур дермы и подкожной клетчатки с выраженным врастанием фиброзной соединительной ткани в подлежащие, что и обусловливает интимную спаянность кожи с ними. Фиброзная rиперплазия имеет место и в стенке кровеносных и лимфатических сосудов дермы; просветы таких сосудов обычно «зияют>.>; часть из них тромбирована. Наблюдается значительное увеличение числа зрелых потовых и сальных желез, иноrда rиперплазия и/или rипертрофия фор мирующих их железистых клеток. В коже встречаются и хронические воспалительные инфильтраты,
58 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА наблюдаются также вторичный rиперкератоз, акантоз. Явления фиброза наблюдаются и в апонев розе, и в фасциях. В костях скелета, особенно трубчатых, больших и малых, имеет место периостальное OKOCTeHe ние диффузное наслоение остеоидной ткани на корковое вещество. Оно может достиrать 2 см и более в толщину или оrpаничено в виде остеомы. Распространяется этот процесс как эндостально, I так и периостально. Иноrда наблюдается фиброзное утолщение надкостницы, нарушение архитек тоники кости. Нередко обнаруживается незрелое костное вещество. Отмечается запустевание cocy дов, питающих костную ткань. В суставах rиперплазия покровных синовиальных клеток и выра- женное утолщение стенок мелких субсиновиальных кровеносных сосудов за счет фиброза. Фибро зирование стенок сосудов, особенно кровеносных, может произойти и во внутренних opraHax. Клинические про явления. Клинические симптомы у женщин выражены значительно меньше, однако встречаются больные с полной формой и тяжелым течением пахидермопериостоза. Начало заболевания постепенное. Клиническая картина завершает свое развитие через 7 10 лет (активная стадия), после чеrо остается в стабильном состоянии (неактивная стадия). Характерными жалобами при пахидермопериостозе являются выраженное изменение внешности, повыше ние сальности и потливости кожи, резкое утолщение дистальных отделов конеч ностей, увеличение размеров пальцев кистей и стоп. Внешность меняется Из за уродливоrо утолщения и сморщивания кожи лица. Выраженные rоризонтальные складки на лбу, rлубокие борозды между ними, увеличение толщины век придают лицу «старческое выражение» (рис. 11). Характерна складчатая пахидермия воло систой части rоловы с образованием в теменно затылочной области умеренно бо лезненных, rрубых кожных складок, напоминающих мозrовые извилины cutis verticis gyrata. Кожа стоп и кистей рук также утолщена, rрубая на ощупь, спаяна с подлежащими тканями, не поддается смещению и сдавлению. Продукция пота и кожноrо сала значительно повышается, особенно на лице, ладонях и подошвенной поверхности стоп. Она носит постоянный характер, что связано с увеличением числа потовых и сальных желез. При rистолоrическом исследовании кожи выявляется ее хроническая воспалительная инфильтрация. .. . н.}. A'. \11 . , N '.",'! "'" ,: \ \ ............... " f ............. . .......' I I ............... .""" а б Рис. Н. Пахидермопериостоз: а больной в возрасте 20 лет, до заболевания; б тот же больной через 5 лет, длительность заболевания 3 rода.
AKPOMEr длия и rиr днтизм 59 При пахидермопериостозе скелет изменен. Из за наслоения остеоидной ткани на корковое вещество диафизов длинных трубчатых костей, особенно дистальных отделов, предплечья и rолени больных увеличены в объеме и имеют цилиндриче скую форму. Аналоrичный симметричный rиперостоз в метакарпальной и MeTaTap зальной областях, фаланrах пальцев рук и Hor приводит к их росту, причем пальцы кистей и стоп булавовидно утолщены, деформированы по типу «барабанных пало чек». HorтeBыe пластинки имеют форму «часовых стекол». У значительной части больных отмечаются артралrии, оссалrии, тазобедрен ные, коленные, реже rоленостопные и лучезапястные артриты. Суставной синдром связан с умеренной rиперплазией покровных синовиальных клеток и сильным утолщением мелких субсиновиальных кровеносных сосудов и их фиброзом. Он не отличается тяжестью, редко проrрессирует и оrраничивает трудоспособность больных только при выраженном суставном синдроме, что бывает нечасто. В 1971 r. J. В. НаrЫsоп и С. М. Nice [49] выделили 3 формы пахидермопериос тоза: полную, неполную и усеченную. При полной форме выражены все основные признаки заболевания. У больных с неполной формой нет кожных проявлений, усеченной симметричноrо периостальноrо окостенения. [ротескный вид, постоянные потливость и сальность кожи отрицательно CKa зываются на психическом статусе больных. Они замкнуты, сосредоточены на CBO их ощущениях, уединяются от окружающих. Диаrноз. При диаrностике пахидермопериостоза необходимо учитывать фор му и стадию патолоrическоrо процесса. Наряду с характерными жалобами и внеш ним видом больных наиболее информативным является рентrенолоrическое иссле дование. На peHTreHorpaMMax диафизов и метафизов трубчатых костей выявляют ся ассимилированные rиперостозы, достиrающие 2 см и более (рис. 12). Наружная поверхность rиперостозов имеет бахромчатый или иrольчатый характер. CTPYKTY ра костей черепа не изменена. Турецкое седло не увеличено. Сцинтисканирование костей метилен дифосфонатом 9 c выявляет линейную пери кортикальную концентрацию радионуклида вдоль больше и малоберцовых, лучевых и локтевых костей, а также в метакарпальной и метатарзальной областях, фаланrах пальцев кистей и стоп. Результаты термоrрафии, плетизмоrрафии и капилляроскопии свидетельству ют об увеличении скорости кровотока и извилистости капиллярной сети, повыше нии температуры в утолщенных концевых фаланrах пальцев. Сходство клиниче ских проявлений и анатомических находок при пахидермопериостозе и синдроме Бамберrера Мари предполаrает общий патоrенетический механизм. В ранней (активной) стадии пахидермопериостоза васкуляризация и температура дисталь ных отделов пальцев повышены, т. е. имеет место локальная активация метаболиз ма [44]. Ero аналоrичное повышение отмечено при синдроме Бамберrера Мари в тех областях, rде происходит видимый rлазом избыточный тканевой рост. В позд ней (неактивной) стадии выявляются обструкция и недостаточность капиллярной сети, неравномерность контуров капиллярных петель, что приводит к снижению скорости кровотока в концевых фаланrах пальцев и прекращению их дальнейшеrо увеличения. Сходные изменения происходят и в периосте: максимальная BaCKY ляризация в ранней стадии заболевания и относительная деваскуляризация в поздней. Общие анализы крови, мочи, основные биохимические показатели у больных пахидермопериостозом в пределах нормы. Уровень тропных ropMoHoB rипофиза, кортизола, тиреоидных и половых ropMoHoB не изменен. Реакция соматотропноrо
60 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ropMoHa на наrрузку rлюкозой и внутривенное введение тиролиберина OTCYTCTBY ют. В некоторых работах упоминается о повышении в моче больных содержания эстроrенов, что, по мнению авторов, связано с нарушением их метаболизма [35]. Дифференциальный диаrноз. Пахидермопериостоз следует дифференциро вать от акромеrалии, синдрома Бамберrера Мари и болезни Педжета. При бо лезнu Педжета (деформирующей остеодистрофии) избирательно утолщаются и деформируются проксимальные отделы трубчатых костей с rрубой трабекулярной перестройкой кости. Для заболевания характерно уменьшение лицевоrо скелета и значительное увеличение лобных и теменных костей, формирующих «башенный» череп. Размеры TypeuKoro седла не изменены, отсутствует разрастание и утолще- ние мяrких тканей [10]. Наибольшую актуальность представляет дифференциальная диаrностика пахи дермопериостоза и акроме2алuu, поскольку при ошибочной постановке диаrноза акромеrалии облучение интактной межуточно rипофизарной области приводит к выпадению ряда тропных функций аденоrипофиза и еще более усуrубляет течение пахидермопериостоза. Для исключения диаrностических ошибок предлаrается табл. 3. \ , . } . . Рис. 12. Пахидермопериостоз. Ассимилированные rиперостозы диафизов и метафизов костей rолени, наружная поверхность rи перостозов бахромчатая.
AI<POMEr ДЛИЯ И rиr ДНТИЗМ 61 т а б л и ц а 3. Нозолоrиче екая форма Этиолоrия и патоrенез Распределе ние больных пол, М:Ж начало за- болевания Течение забо левания СимптомаТИllil Методы иссле- дования рентrеноло rические rормональ ные Лечение Дифференциальная диаrностика пахидермопериостоза Пахидермопериостоз (син.: Синд ом Бамберrера Ма синдром Турена Соланта Акромеrалия ри син.: rипертрофиче- rоле и др.) ская пневматическая oc теоартропатия и др.) Достоверно не известны. rиперсоматотропине Наследственное заболева- Встречаются спорадические и мия (чаще опухолевоro ние. Разрешающие факто- семейные формы rенеза) ры; хронические наrnоитель ные заболевания леrких, пе чени и др. 8:1 Постпубертатный период Чаще болеют женщины Чаще болеют мужчины Преимущественно за Любой возраст болевают в 30 40 лет Медленное: полное развитие Проrpессирующее Связано с тяжестью и дли симптомов через 7 1 О лет, за- тельностью основното забо тем плато левания УТDлщение и сморщивание 1Ю- Черты лица укрупнены, На фDне основното заБOJ1е- жи лица, волосистой части то- выражен затылочный вания утолщение пальцев ловы. Кожа спаяна с подлежа буrор, макроrлоссия, кистей, стоп в ВИДе «бара щими тканями. Продукция по проrнатизм, тембр TO банных палочек.>, ноrти по та и кожноrо сала повышена. лоса снижен, rрудная типу «часовых стекол.>. Объем конечностей увеличен, клет!Zа бочкообразная, Умеренный отек кистей, пальцы деформированы по ти поперечные размеры предплечий, rоленей. TOK пу «барабанных палочек.>, нот- кистей и стоп увеличе- сическая артропатия мел ти в виде часовых стекол . У ны. У 50 % наруше- ких суставов. Нейровеrета 70 % больных оссалrии, ние уrлеводноrо обме тивные расстройства: rи артралrии, артриты средних и на, у 40 % артрал пертермия, rиперrидроз и крупных суставов rии. Функция половых т. п. желез нарушена Выраженные ассимилирован Нерезкое утолщение Неассимилированные rи- ные rиперостозы диафИЗ0В и кортикальноrо слоя перостозы диафИЗ0В труб- метафИЗ0В трубчатых костей. костей, ЭКЗ0СТОЗЫ, ос- чатых костей, имеющих вид Наружная поверхность rипер Теосклероз, сочетаю «футляра.>. Демаркацион остозов имеет бахромчатый щийся с rипертрофи ная линия между кортикаль или иrольчатый контур ческим остеопорозом. ным слоем кости и оссифи Размеры турецкото ceд цированными периосталь ла увеличены ными наслоениями rормональные нарушения не Повышение базальноrо rормональные нарушения выявляются и стимулированноrо не выявляются уровня CTr. У 40 % больных rиперпро- лакпшемия Этиопатоrенетической Tepa Оперативное удаление Лечение основното заболе пии нет. Эффективны космети аденомы rипофиза, лу вания ческие операции. В некоторых чева51 терапия на меж-- случаях успешно применяют уточноrипофизарную кортикостероиды, улучшаю область; препараты, об- щие трофику тканей андекалин ладаiOшие дофаминер- и компламин, лазертерапиiO. rическим действием При артритах эффективны бру (парлодел, ДОФА, ли фен, индометацин. Лучевая Te сенил и др.) рапия на область rипофиза противопоказана
62 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАS1 системА Лечение. Этиопатоrенетическое лечение пахидермопериостоза не разработа Но. Косметические пластические операции позволяют заметно улучшить внешний вид больных и тем самым их психический статус. В некоторых случаях хороший эффект наблюдается при местном (фоно или электрофорезе на поврежденную кожу) и парентеральном применении кортикостероидов. В комплексную терапию необходимо включать препараты, улучшающие трофику тканей (андекалин, KOM пламин). В последние rоды для лечения успешно применяют лазертерапию. При наличии артритов высокоэффективны нестероидные противовоспалительные Пре параты: индометацин, бруфен, вольтарен. Лучевая терапия на межуточно rипофи- зарную область больным пахидермопериостозом противопоказана. Проrноз, профилактика. Проrноз в отношении выздоровления больных пахидермопериостозом неблаrоприятный. При рациональном лечении больные длительное время MorYT сохранять трудоспособность и дожить до старости. В He которых случаях из за тяжести cycTaBHoro синдрома наступает стойкая утрата трудоспособности. Специальные методы профилактики пахидермопериостоза OT сутствуют. Их заменяет тщательное медико rенетическое консультирование ce мей больных. БОЛЕЗНЬ ИЦЕНt(О t(ушинr А Болезнь Иценко Кушинrа (БИК) одно из тяжелых нейроэндокринных заболе ваний, в основе патоrенеза KOToporo лежит нарушение реryляторных механизмов, контролирующих rипоталамо rипофизарно надпочечниковую систему. Заболева ние чаще развивается в возрасте от 20 до 40 лет, но встречается и у детей и людей старше 50 лет. Женщины болеют в 5 раз чаще мужчин. Название болезнь получила по фамилии ученых. В 1924 r. советский невропа толоr Н. М. Иценко из Воронежа сообщил о двух больных с поражением межуточ но rипофизарной области. Американский хирурr rарвей Кушинr в 1932 r. описал клинический синдром под названием «rипофизарный базофилизм». От болезни Иценко Кушинrа следует отличать синдром Иценко Кушинrа. Последний термин применяют в случаях опухоли надпочечника (доброкачествен ной или злокачественной) или эктопированной опухоли различных opraHoB (брон хов, тимуса, поджелудочной железы, печени). Этиолоrия и патоrенез. Этиолоrия болезни не установлена. У женщин бо лезнь Иценко Кушинrа чаще возникает после родов. В анамнезе у больных обое ro пола встречаются ушибы rоловы, сотрясение мозrа, травмы черепа, энцефали ты, арахноидиты и друrие поражения ЦНс. Патоrенетической основой болезни ИIlенко Кушинrа является изменение в механизме контроля секреции AIcrr. Вследствие снижения дофаминовой актив ности [55], ответственной за инrибирующее влияние на секрецию КPr и AКlT и повышение тонуса серотонинерrической системы [54], нарушается механизм ре- rуляции функции rипоталамо rипофизарно-надпочечниковой системы и суточный ритм секреции крr АКlТ кортизола; перестает действовать принцип «обратной связи» с одновременным повышением уровня AКlT и кортизола; пропадает peaK ция на стресс повышение кортизола под воздействием инсулиновой rипоrлике мии. В большинстве случаев обнаруживаются аденомы rипофиза. Макроаденомы встречаются у 1 О % больных, У остальных микроаденомы, которые не выявля
БОЛЕЗНЬ ИЦЕнко кушинr А 63 ются С помощью обычной рентrеноrрафии TypeIlKoro седла и MoryT быть диаrнос тированы только с помощью компьютерной томоrрафии при хирурrической диа rностической аденомэктомии (у небольшой части больных опухолей не находят, а обнаруживают rиперплазию базофильных клеток rипофиза при rистолоrическом исследовании) . Опухолевые клетки удаленных аденом rипофиза при болезни Иценко Кушин ra дают положительную иммуноцитохимическую реакцию на АКТС J3 липотропин, rз эндорфин, (X Mcr и мет энкефалин. В настоящее время окончательно не доказано, являются ли опухоли rипофиза при болезни Иценко Кушинrа первичным поражением rипофиза или их развитие связано с нарушением в вышележащих отделах цнс. О вероятности центральноrо происхождения аденом rоворит нарушение ритма секреции не только AКlT и KOp тизола, но и CTr и пролактина, резистентность к экзоrенным кортикостероидам, а также отсутствие Ш и IV стадий в фазе медленноrо сна; против этоrо BOCCTa новление суточной секреции AКlT и кортизола после удаления опухоли rипофиза у значительноrо числа больных. Большинство АКlТ секретирующих аденом лока лизуется в передней доле rипофиза (60 %), остальные в задней и средней ее части. В основе патоrенеза болезни ИIlенко Кушинrа лежит как повышение ceKpe ции Актr rипофизом, так и выделение кортизола, кортикостерона, альдостерона, андроrенов корой надпочечников. Хроническая длительная кортизолемия приво дит к развитию симптомокомплекса rиперкортицизма болезни Иценко Ку шинrа. Нарушения rипоталамо rипофизарно надпочечниковых взаимоотношений при болезни сочетаются с изменением секреции друrих тропных ropMoHoB rипофиза. Значительно уменьшается секреция соматотропноrо ropMoHa, снижается уровень rонадотропинов и пr, а пролактина повышается. Атрофия мышечной ткани и появление красных полос на коже живота, бедер связаны с нарушением белковоrо обмена. Атрофические процессы затраrивают поперечнополосатую мускулатуру и особенно заметны в мышцах верхних и ниж них конечностей. При исследовании мышечной ткани обнаруживается выражен- ное повреждение митохондрий. Характерные для болезни Иценко Кушинrа покраснение, мраморность, истончение и сухость кожных покровов связаны как с полицитемией, так и с aTpo фией кожи, вызванной повышенным катаболизмом и снижением синтеза коллаrе на, что приводят к просвечиванию капилляров. Истончение кожи и быстрое отло жение жира приводят к появлению полос растяжений (стрий). Они обнаружива ются у 77 % больных и обычно возникают раньше или одновременно с друrими симптомами и являются весьма характерными для этоrо заболевания. Их OTCYTCT вие не исключает болезни Иценко Кушинrа. Действие в орrанизме избытка OCHoBHoro кортикостероида кортизола за ключается в том, что с нарушением ферментных систем ускоряются процессы диссимиляции и дезаминирования аминокислот. Результатом этих процессов яв ляются увеличение скорости распада белков и замедление их синтеза. Нарушение белковоrо обмена приводит к увеличению выделения азота с мочой, снижению уровня альбуминов. Характерным симптомом болезни является мышечная слабость, которая объ ясняется дистрофическими изменениями мышц и rипокалиемией. rипокалиемиче
64 rлдвд /1. rипотдлдмо rипоФиздрндS1 СИРЕМА . ский алкалоз связан с действием rлюкокортикоидов на электролитный обмен. [op моны способствуют задержке натрия в орrанизме, что приводит к выведению солей калия. Содержание калия в плазме, эритроцитах, в мышечной ткани и мышце сердца значительно снижается. Патоrенез артериальной rипертензии при болезни Иценко Кушинrа сложен и недостаточно изучен. Несомненную роль иrрают нарушения центральных Mexa низмов реrуляции сосудистоrо тонуса. Важное значение имеет также rиперсекре- ция rлюкокортикоидов с выраженной минералокортикоидной активностью, в част ности кортикостерона и альдостерона. Нарушение функции системы ренин ан- rиотензин приводит к развитию стойкой rипертонии. Длительная rиперпродукция кортизола ведет к увеличению содержания ренина, участвующеrо в образовании анrиотензина 1 и вызывающеrо повышение артериальноrо давления. Потеря калия мышечными клетками вызывает изменения сосудистой реактивности и повышение сосудистоrо тонуса. Определенную роль в патоrенезе rипертонии иrрает также потенцирование rлюкокортикоидами эффекта катехоламинов и биоrенных ами нов, в частности серотонина. В патоrенезе остеопороза при болезни Иценко Кушинrа большое значение принадлежит катаболическому действию rлюкокортикоидов на костную ткань. Масса собственно костной ткани, а также содержание в ней орrаническоrо веще ства и ero компонентов (коллаrена и мукополисахароидов) уменьшается, актив ность щелочной фосфатазы падает. Вследствие сохранения массы и нарушения структуры белковой матрицы снижается способность костной ткани фиксировать кальций. Значительная роль в возникновении остеопороза принадлежит уменьше нию абсорбции кальция в желудочно кишечном тракте, что связано с торможени- ем процессов rидроксилирования кальциферола. Разрушение белковых компонен тов кости и вторичная деминерализация приводят к остеопорозу. Выведение боль шоrо количества кальция почками вызывает нефрокальциноз, образование камней в почках, вторичный пиелонефрит и почечную недостаточность. Нарушения уrле водноrо обмена при болезни Иценко Кушинrа сопровождаются повышением функций a , 13 и о клеток поджелудочной железы. В патоrенезе стероидноrо диа- бета большое значение имеет относительная недостаточность инсулина, инсулин резистентность и повышение уровня контринсулярных ropMoHoB. Патанатомия. При болезни Иценко Кушинrа нередко повреждения локализуются в паравент рикулярных и супраоnтических ядрах rипоталамуса и приводят к диффузной или фокальной rипер плазии кортикотрофов (рис. 13) и / или их rиперфункции, о чем свидетельствует rипертрофия клеток и их орrанелл. Это более чем в 50 % случаев при водит к формированию микроаденом из Актr про дуцирующих клеток с полуавтономным характером функционирования. Часть из них первичные аденомы rипофиза. У 5 15 % больных аденомы базофильно клеточные и представляют собой Ma ленькие солитарные опухоли передней доли со специфическнми нейросекреторными rранулами диа метром 250 700 нм, располаrающимися вдоль клеточной мембраны [53], и пучками микрофиламен тов BOKpyr ядра. Основная масса аденом смешанно клеточные (из базофилов и хромофобов), реже хромофобно-клеточные. Опухолевые хромофобы являются, очевидно, вариантом базофилов промежуточной доли rипофиза, специализирующейся на образовании АКТС Некоторые кортикотро пиномы являются опухолями промежуточной доли [42]. Они зачастую множественные, содержат и нервную ткань. В ткани передней доли, окружающей опухоль, наблюдается rиалинизация базофи лов, характерная для избытка кортикостероидов любоrо происхождения. Часть клеток парааденома тозной ткани с деrенераТИБНЫМИ изменениями, астрома нередко фиброзирована. Возможны злока чественные варианты кортикотропином с аrpессивным ростом.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕнко кушинr А 65 .., . ... " ,." .1;,,' ... \" , Ji I " , .. - ... ,---.? l. (" . --.;: 4 ..... ')' ,; , :I :(.. <. _. .. "--....""" ..... .... :?i , 6.-1 . ,. . . ,- " '<) ..... " \ J ..1 \ .... 1. С.: ,. . .. .. . l "rV ...... I ......,., ..... Рис. 13. rиперплазия базофилов, один из них указан стрелкой. ШИК-реакция. х400. . ..,: ':.1,:t..+- J!!\"" ... '-. :;-.j,. "',,_'. "'":t';.;: "..' :- ..;;: .. .. r Z ;.. .c .....:.& ..".. .:,"J;-;",,:.,:;.q.': J {1.I..... ..... {-'. а. "(j, ' 4".. 01 . .,, .#_..... "". \ ."..... '..; .,. 'i, }. : ::: ff: J .,'.:' "1: '."':.":':а .'. .:,:"":,:f:..:... ,1:''''" ..... i 1'-:. .r#.'1" -,,-'о ..,:.r;>..... -"." ..,. "":' .. I. ..r"7" ,...'118"):..,."-\ "".::..._'...."_ .:I ..{. {;' j.". :!: '...tf;"""",";."'''/:!. . . 1) . , ........,... .... . "'........,... ,.'," " 1 ' / " ..0. t:. .'.;... :?!. r".': ';:o7f-: ;(.' ;"...../1 #. ':.IМ_ " ".. ",r. .I:"; 'J.'t.: I ....... ..... : 1 'fI'\. . ..... .. r ',. .';, 1 ......: ." (> ::, ,.:.t ,.:,. :. 1 .. ... :, ' ;,"'.,,'..""",'''.:f,-. .'....,..... ' :*'.! .. .. .-: ...,.. .",'" : ,.:.. ;:t"',...,'t ".r.,.o: ' :;""t .,..«.'-: ':""..I....;т.. ...... !' 1. ;..1 . '::._ '1 . " '::."': . ")!.:a : "... :.: .. :..').:'":.. ,::"./ . ,. , !.... . : . ..#.J. rr.v'.' , ..3.,'.. . . ..""".61'. С:..:" .. "./:....... /.'" 1." j.: ..' ""'.. I ...; . ;'!'.. . . :........ . .';." ,". f ..... J.:J. м ;0" , .' .L,.;... . t/.J..... ..... \!t ..... « . '.' ' '.. ...4 f, ,.; t .:с :l.1"',, :' -::- .. .! '.. ",....:J f . j .:. .t:. ...... ...,.1\,..'.1. '...;,, :..tf' f.......:.:.. '::";,: "':..\0' .,...";.11...... . . "}.1"'1.t....r..;.. ..'.. _':h."", ;'''''-11' 1'.', .6...J.:"",.".:":,. ,"..".. . ..j.,,..'''<. ... .. :'''.,..-v-.'' - . . ..:.' ,:. - \.".. .;" .:"....... .....l.. ..... :-':=: . ;.. ..\t,.I,. ".... t:. \ ,...4..!. .'. , "" ,, .t,...:;,("';....::-:.:4!"<:"".!l'. :'!. J.......L...... '»'. _":t:, .t-, "!>fI-' / 'j' , \ -'I' , \.'.. . ,. .., ." . o.. I f'J,f\. .'. J' 1\ ... ., '.ti'...' ':f-:..J.i .... .;"1.r:. ;:", ....".;. :.4, . .. i :: ..'- .. , . ... ( ,,;::,, -;.:. <.:.t;.; : ,;.. :: : ?;!,; ',,:, .. .J' .. .-.\.4.' .... ..4IH'\... . ''J..i'..''; .....:,,:- .....:. ....: <:1 . "",'..'i..,l..",,- _,;,t.-"" 'О\ ..g . r."". ;' .'-;!,. 1...... :..;-:.....c. ...':..::: 1: ..' . 'J.':", ,!: . '-i:r"'-;' "jJ,...;;;;°::f.:..'......',, "', ,... /...; ...... .1...';. ! .с:'...... .'.:...;: Ir.ir .... . I.:, '.." f: .; _' .,-:,,:.;.-...!;";.: .... ...:,э . . .,:... I .'.,,'-}. ..... . ..... ..1.C: ,, ' 1 .i,f., :... ,.'., ",-" :'. . .", : .:. _. . ..r'..... - '1. . r. .. -... .. ...... .. ,;;;.Y",\" \:'; '.J';'\I1'\'';' );;;'. . i:.'f'.,' .;f l. ;" п i" :!:': t,:.:;. .' J t..;;.=:r : ':':c. .: ';'. ...: . .... -';'.. .........:"';:.::....'1 ': r-, . .i..:_. :.:. .,.:;It . t .. --, .... ...... . ",... .". - .07. .'. .. . ..... .... .. ....t.....,.. ф..'\....\.I.I"_J,r.., ..,..,.:.:>. 0"..).- .,., "., ,..... .....:, .t.:,.::-: --:\.,. -.:. ... 1.. ...;:.:':.. :r.."i' '. ......: ,1,;,....:.: ......:.;.. : . .' ;. :"':rJ. . :'..' ; ...f.;:; ......... .!(f, .. ' J- ,,'::I) ' :;?::." . .i::. ,::. 'ItJ. .............. \". '.1 . :.., ..;:..',.r'.... ..4'- .ii4. ........:. ...L. ... ........ ..." ...:.. . 7: tt,(',:,.t',...;. t". ;.It..... . :. ........ i,. :i!f::r....'.;.. ,. '} "':.:.. '. ."--: "?;.;. :....- ....'t. :,. '"\,. .-::.;,.., ' . t;. '.':':0 t\ .i. .: i :.": :riJ.j :.:::. .:-:.:.' .,:..: :. . . , .....;-"I... . \...;". .....'"-." .\,сL...t.. ... ,,:....; ....: ..:........... ..... '. . , '" '" t;JI ..-1 '. ...... . r ,. ...11. -.... ... ...... . 1. . ) ... . '''''''''''''';: .J.''''' "".. """!'.,".'}>'.l''; .'" ,..."':......Il:.. ...... .., . .':.- . .; . .,.. . "'...I..\.J.(!.:.. :-;.. .\;:oI!ti ,. сk.. 'J..,,;. =.:...:-.. . .:' _. :.1'.....?'"", J ',:,' ....'.... . "х" : ' .:. f .-:<...,., ..'::;"1;';" " '." .-:х.... :.: :";.. " "":. " ",,,,:..;. .::.. .. t' ; .. :.:y...;... .... .".,\ ; :-;'...! ... ... :. ...... ". '... .. . #' . '\".1. :' :r...... ..... ...\.. I ,..:" ..........t.=.. ,. J.' : .-J...:1.. ...:,!,, .., .. . !k . . .:'-J. . "r \ ..: :: . '. ::. "'. .. .;..:: '\:: { I "'. ' ._'.... ,.......}.. ,...t.....(\:..:.... " \ ' .t.....J, ...._"":- . ... ;,.t.,.. _ .,..... "''', .... .... ,>,". , r ...." . ....". ,. 1" .. ......."..tj.J...( ;",'" "'\- " ........ ...\ .::,.':'1,"4' , ...; . .. : :. . ..:t : . .:::1 t:. '. :. 1i':-. : .,':":':;"t ::. --:i" '. .. .., . ,.,. /... ....., \. .,..,. ., 4.'>......... -. ". .... t:-'"J "... .;..It- i.. I,......f.: ';:....Z:'. .:' ' ::' ,. .:.:. .;.:.; :!tI :':: ./;. '-.tf . :""..1.1. I....,...?..,.,II....,. . ':.a .... ...#.,.,__:..;...,::! Рис. 14. Диффузная rиперплазия коры надпочечника (резкое ее утолщение преимущест венно за счет элементов пучковой зоны). Окраска rематоксилином и эозином. хlБО.
66 rЛАВА 11. rИПОТАЛАМО ИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА _,c. "" . 1 ". "', . /; :.:. 1 /""' ,: ' ,, :. .. ""' .... \..... J.' .. "' ..-f;. .... ., .." ;;. '11 "". (I :f.f" ' .)' ..'(:< '. 4iL " A "I ;-: : 'О.' " . ' :. ' " . -f.' . _ ;.' . Х '" '1' ..'..... /...:.: i . ,1' .'. \- ...'... <::....1 . J'" . ,," ;, .. ... ifr: .. .' ,, . ...... '.,\t .t...... · '- ' .....с - . , ... ,. . ....;,.. .. #"",\. .,q' ';". .. .. . ".а-"':\.. ,,-. "'..J-:"'''''$:. "..... "",,' . ... ...."", . r..' 'f': . l' 'f"!"'" " . t. . : I.,::a. ,нij:... ' ('. r''?" . , v ' .. I 'Ё . Pjt J .'.P":' " . . " . ;Ja '::1. .. Ioo.... ,. , r ,, , '.. I! . ., " ." "I " j!; . 7''': '".!J:' ..".". " '1'... " Jf" ... ...... """, .. .".1 ......, . . ... ";..,.'.' .. . :;.... ...;. «",' 4' ........ \ . , .:!II.. . . '..1- ; .tl : f..:'< '. \; : -,. .;. "..6..6 . ' . " ... ", .': ;1&," ",' ir... ' :r..' I . . '" . .:./1: , ;,, v ";} .'.;... .... . ... » . .' '. , ;1't(. . . _ .f .:. ,.Тij/ .... ....!...,, - t .. ..".. Рис. 15, Узелковый пролиферат, формирующий rрибовидный вырост на поверхности над- почечника. Реакция на НАДФ тетразолий редуктазу. х80. Рис. 16. Узелок Из псевдотубулярных СТРУКТур. Окраска rематоксилином и эозином. х80.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕнко кушинr А 67 r иперпродукция Актr вызывает увеличение массЫ адреналовой ткани и усиление функционаЛIr ной активности клеток за счет увеличения их числа (J'иперплазии) и rипертрофии. Наиболее резко эти явления выражены при эктопическом Актr синдроме. У детей преобладают признаки повыше ния функциональной активности адреналовых клеток, у лиц старше 30 лет rиперплазии и rипер трофии opraHa. Надпочечники, удаляемые на 11 этапе хирурrическоrо лечения, всеrда больше yдa ленных на 1 этапе. Масса надпочечника не зависит ни от возраста больных, ни от массы ранее удаленноro. Микроскопически для них характерно утолщение пучковой и в меньшей степени сетча той зон (рис. 14). Изменения в клубочковой зоне разнообразны: от атрофических до очаrовых rи перпластических. У 30 % больных rиперплазия носит диффузно узелковый характер. Формируются узелки rлавным образом в пучковой зоне, нередко прорастают капсулу надпочечника и образуют rрибовидные выросты на поверхности (рис. 15). ФУНlщиональная активность их сопоставима с aK тивностью всей коры. У лиц старше 40 лет формируlOтся узелки из псевдотубулярных структур с низкой функциональной активностью, клетки которых переполнены лип идами (рис. 16). Диффузно узелковая rиперплазия у 1/3 больных развивается и в )1:0бавочной надпочечниковой ткани. При пубертатно юношеской, нередко семейной форме БИК с пиrментированной мультинодуляр ной дисплазией коры надпочечников, последние нормальных размеров и массы. Они леrко верифи цируются по наличию на поверхности разреза мноroчliсленных узеЛКОВbJ)( включений темно корич HeBoro цвета (рис. 17); микроскопически характеризуЮтся присутствием мноroчисленных узелко вых образований, окруженных атрофированной корой и сформированных крупными клетками с rипертрофированными, нередКО полиморфными ядрами, цитоплазма оксифильная, содержит бурый пиrмент. Последние обладают необычайно высокой функциональной активностью. Строма узелков инфильтрирована лимфоидными элементами и жировыми клетками (рис. 18). Нарушения менструальной и детородной функций при болезни Иценко Кушинrа вызваны рано наступающими, но обратимыми атрофическими измеl1ениями в эндометрии с истончением функци ональноro слоя, уменьшением числа желез и кистозным перерождением сохранившихся. Изменения в яичниках наступают позднее. Сводятся они к атрофическим изменениям за счет rибели фоллику лярноrо аппарата, нарушениям созревания сохранившихся фолликулов, к атрофии межуточной TKa ни, исчезновению хилюсных клеток и редукции элемеНТОВ сети яичника. Атрофические изменения со снижением функциональной активности развиваются и в друrих эндокринных железах: яичках, околощитовидных железах и т. д. Клиническая картина. У больных кожа тонкая, сухая, на лице, в области rруди и спины баrрово цианотичной окраски. Отчетливо вырисовывается веноз ный рисунок на rруди и конечностях. Наблюдается акроцианоз. На коже живота, внутренних поверхностях плеч, бедер, в области rрудных желез появляются ши рокие стрии красно фиолетовоrо цвета. Нередко отмечается rиперпиrментация кожи, чаще в местах трения. На спине, rруди и лице появляются rнойничковые высыпания, rипертрихоз. Волосы на rолове часто выпадают, причем облысение у женщин отмечается по мужскому типу. Имеется повышенная наклонность к фу рункулезу и развитию рожистоrо воспалениЯ. ... о 1 2 3 Рис. 17. Узелковая дисплазия коры надпочечника. Нативный препарат. Поперечный срез надпочечника.
68 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИ3АРНАЯ СИСТЕМА '(. / .. · . J. '"t4 j, . . ,.....',,,\ ,..... ",... " , " . .", \ ' . . .. \ . ... 1. . .. '1' , 1.0.....1 . , . . ,\; ... ;\> " - , '. ," .. ....... .,. .. '< - .. "i! .л 1.. '\ . ,#'- J\o, -- \ 1, .;J. ... 't\." .'. -:;&.' . -. 't: . ..... ..,. . . .- . ,," ..i'-':' . ",' ....с- ?",' .!,1" , ,. !... . ',0 " · ..... '. .:J>V:"' ' . . '...,.......,. .... ......... ... ',;iIJ.__ ,, q...a .a.'. :/: . ....1 .. ." ..../" ,..""., .., I .,... &;.. ....' fr t.., s... 4. ,. " .. '-.... IJ'«..:. .... ;" 1 "':;] '\ . ... .... (" ,.. 01 :.,:-- .' T ' .. ' s.' f · ';.. .' . . .. . ,. ... j ,.1.. "': . '1. ... ,.1- " " " . ',. ""- 1(..' '., ,:-, . ('\,. IA.. . r't .... "-#1 " ..' .. , . . , . , .1; . .. . I 1:t ., . - '" .,.' "1 f' .. .. : !..- ", . . t) i А ., . " '.. :. -.4\, ..'!if(. . I ...... ... Рис. 18. Реакция на НАДФ-тетразолий редуктазу при узелковой дисплазии коры надпо чечников. х400. , r \ Рис 19. PeHTreHorpaMMa остеопороза со снижением высоты тел позвонков
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНlю кушинr А 69 Отмечается избыточное отложение жира в области шеи, туловища, живота и лица, которое приобретает вид «полнолуния». В области верхних rрудных позвон ков имеются жировые отложения в виде rорбика. Конечности тонкие, теряют свою нормальную форму. Ожирение различной степени при болезни Иценко Кушинrа наблюдается бо лее чем в 92 % случаев. у больных с отсутствием ожирения выражено перерас пределение подкожно жировой клетчатки с преимущественным расположением в области rруди и живота. Артериальная rипертензия является одним из ранних и постоянных симптомов при болезни Иценко Кушинrа. Повышается как систолическое, так и диастоли ческое давление. Часто повышение артериальноrо давления в течение длительноrо времени является единственным симптомом заболевания. Изменения сердечно со судистой системы нередко являются ведущими в клинике OCHoBHoro заболевания и являются причиной инвалидности и большинства летальных исходов. Нередко синдром артериальной rипертензии осложняется поражением сосудов сетчатки rлаз, сердца, почек, как при rипертонической болезни. У больных с БИК, как правило, наблюдаются явления сердечно сосудистой недостаточности с тахи кардией, аритмией, одышкой, отеками, увеличением печени. Метаболические и электролитные сдвиrи, преобладание в сердечной мышце процессов распада белка и rипокалиемия способствуют у больных с rипертензией быстрому развитию Heдo статочности кровообращения. у большинства больных обнаруживаются различные экr признаки метаболи- ческих нарушений в сердечной мышце, отмечается электролитно стероидная Kap диопатия. Остеопоротическое поражение скелета встречается более чем у 80 % больных БИК и является одним из более поздних и тяжелых проявлений заболевания. Если болезнь начинается в детском возрасте, то отмечается отставание в росте, так как кортизол тормозит развитие эпифизарных хрящей. Степень развития остеопороза в ряде случаев определяет тяжесть состояния больных, а переломы костей и Bыpa женный болевой синдром нередко являются причиной мучительных страданий. Аналоrичные изменения костной системы в ряде случаев возникают и как ослож нение терапии rлюкокортикоидами неэндокринных заболеваний. Чаще Bcero пора жаются rрудной и поясничный отделы позвоночника, ребра, rрудина, кости чере па. В более тяжелых случаях остеопороз развивается в плоских и трубчатых KOC тях. Выраженные остеопоротические изменения в позвоночнике сопровождаются снижением высоты позвонков и их компрессионными переломами (рис. 19), KOTO рые MorYT возникать даже при незначительной физической наrрузке или травме и нередко без видимых причин. Образование трофических язв, rнойничковых поражений кожи, развитие xpo ническоrо пиe"nонефрита, сепсиса происходит потому, что кортикостероиды подав ляют специфический иммунитет. Это приводит К развитию вторичноrо иммуноде фицита. При заболевании уменьшается общее количество лимфоцитов, снижается их интерфероновая активность, сокращается число T и В клеток в крови и селе зенке, наблюдается инволюция лимфоидной ткани. у больных нарушается уrлеводный обмен, часто проявляющийся понижением толерантности к rлюкозе; отмечаются rлюкозурия, rиперrликемия и сахарный диа бет. Диабетический тип кривой при пробе на толерантность к rлюкозе выявляется у половины больных, а явный сахарный диабет в 1 0 20 % от общеrо числа больных. rиперrликемия при болезни Иценко Кушинrа развивается на фоне по
70 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИ3АРНАS1 СИСТЕМА вышенноrо уровня КОl?тизола, rлюкаrона, соматостатина и относительной недоста- точности инсулина [1J. rликозилированный rемоrлобин А как показатель наруше ния уrлеВОДноrо обмена повышен у большинства больных с болезнью Иценко Ку шинrа и является одним из самых ранних тестов в диаrностике диабета. Стероид ный диабет, вызванный избытком rлюкокортикоидов, отличается от caxapHoro диабета резистентностью к инсулину, очень редким проявлением кетоацидоза и сравнительно леrко реrулируется диетой и назначением биrуанидов. Половые расстройства один из ранних и постоянных симптомов БИк. Они связаны со снижением rонадотропной функции rипофиза и повышением секреции тестостерона надпочечниками. У женщин наблюдаются нарушения менструально ro цикла в виде опсоменореи и аменореи. Если начало заболевания относится к периоду половоrо созревания, то менструация либо не наступает, либо наступает позднее. Нередко возникает вторичное бесплодие. В то же время некоторые боль ные имеют овуляторный менструальный цикл, может возникать беременность. К нарушениям половой функции часто присоединяются yrревая сыпь, rирсутизм, выражающийся в росте волос на верхней rубе, подбородке, rруди, спине, конеч- ностях, по белой линии живота, иноrда развивается вирильный тип телосложения. Сочетание беременности и БИК является нежелательным как для здоровья мате- ри, так и для плода. Часто возникают спонтанные прерывания беременности в ранние сроки и преждевременные роды. После исчезновения признаков rиперкор тицизма беременность и роды протекают более блаrополучно. У больных с болез нью Иценко Кушинrа, которым удалены надпочечники, при адекватной замести тельной терапии беременность и роды не вызывают больших осложнений. Дети, наблюдаемые в течение двух десятилетий, не имеют каких либо отклонений. Бе ременность у больных, перенесших облучение rипофиза, рекомендуется не ранее чем спустя 2 rода. Довольно часто после беременности, абортов и родов возникают рецидивы болезни. У мужчин нередко отмечаются импотенция и снижение поло Boro влечения. rиперпиrментация кожных покровов на шее, локтях, животе BCTpe чается при БИК в 10 % случаев. Избыточное отложение меланина в коже являет ся клиническим показателем повышения секреции адренокортикотропноrо и Me ланотропноrо ropMoHa. Это заболевание часто сопровождается эмоциональными сдвиrами и наруше ниями психики. Они отличаются большим разнообразием от нарушения настро- ения до выраженных психозов. Иноrда острый психоз требует специальноrо лече- ния в условиях психосоматических стационаров. Лечение OCHoBHoro заболевания обычно приводит к нормализации психической деятельности. Повышение секреции АЮТ и ero фраrментов, уровня серотонина влияют на процесс запоминания, участвуют в патоrенезе некоторых нарушений поведения, снижения познавательной функции. Были найдены корреляции между степенью выраженности психических расстройств и содержанием в крови AКYr и кортизо ла. Болезнь Иценко Кушинrа может быть леrкой, средней тяжести и тяжелой. Леrкая форма характеризуется умеренной выраженностью симптомов заболева- ния. Некоторые симптомы (остеопороз, нарушение менструальной функции) MO ryT отсутствовать. Для заболевания средней тяжести характерна выраженность всех симптомов, но отсутствие осложнений. При тяжелой форме наряду с разви тием всех симптомов заболевания наблюдаются различные осложнения: сердеч- но леrочная недостаточность, rипертоническая почка, патолоrические переломы костей, переход стероидноrо диабета в истинный, проrрессирующая мышечная
БОЛЕЗНЬ ИЦЕнко кушинr А 71 слабость, связанная с атрофией мышц и rипокалиемией, тяжелые психические расстройства. Течение болезни Иценко Кушинrа может быть проrрессирующим и торпид ным. Проrрессирующее течение характеризуется быстрым (в течение нескольких месяцев) развитием и дальнейшим нарастанием всех симптомов и их осложнений. Больные быстро теряют трудоспособность. При торпидном течении происходит постепенное развитие заболевания. Диаrноз болезни Иценко Кушинrа ставится на основании клинических, peHT rенолоrических и лабораторных данных. Рент еноло uческuе методы исследования имеют большое значение в диа rностике [5]. с их помощью выявляется остеопороз скелета различной степени выраженности (у 95 % больных). Размеры турецкоrо седла MorYT косвенно xapaK теризовать морфолоrическое состояние rипофиза, ero величину. При микроадено мах rипофиза (около 10 % всех случаев) седло увеличивается в размерах. Микро- аденомы можно обнаружить при компьютерной (рис. 20) и маrнитно резонансной томоrрафии (60 % случаев) и при хирурrической аденомэктомии (90 % случаев). Рентrенолоrические исследования надпочечных желез производятся различ ными методами: оксиrеносупрарентrеноrрафия, анrиоrрафия, компьютерная и маrнитно-резонансная томоrрафия. Супрарентrеноrрафия, проведенная в услови ях пневмоперитонеума, является наиболее доступным способом визуализации надпочечников, однако нередко трудно судить об истинном их увеличении, так как они окружены плотным слоем жировой ткани. Анrиоrрафическое исследование надпочечников с одновременным определением содержания ropMoHoB в крови, взя той из надпочечниковых вен, дает достоверные сведения о функциональном COCTO янии этих желез. Но этот инвазивный метод не всеrда безопасен для больных БИк. ... . , . . . \ ..,1 .. , 1, , :\ ' . 4' \ Рис. 20. Компьютерная томоrрафия микроаденомы rипофиза.
72 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАSI СИСТЕМА 1'" 1l' /j " / ' ...... . . ",,' \ "- Рис. 21. Компьютерная томоrрафия HaД Рис. 22. Компьютерная томоrрафия НадПО почечников, указанных стрелками (при rи че'1НИКОВ, указанных стрелками (при rипер перплазии). плазии и вторичной аденоме). ...-( . ., J.. "\t .. ". \ ... . .. 4 .. , #> ... -i",. .I"' .:. . " . .... \' . . ". "f:. . " , .. .. , . i L" Рис. 23. Радиоизотопная визуализация надпочечников при болезни Иценко Кушинrа. Визуализация надпочечных желез с помощью компьютерной томоrрафии (рис. 21) позволяет определить их форму, величину и структуру. Этот метод имеет большие возможности и может быть применен без риска у тяжелых больных и в тех случаях, коrда друrие методы противопоказаны. При болезни Иценко Кушин
БОЛЕЗНЬ ИЦЕнко кушинr д 73 ra rиперплазия надпочечников обнаруживается более чем в половине случаев. Компьютерная томоrрафия дает возможность выявить в толще или на периферии надпочечника одиночную или множественные аденомы (вторичный MaKpoaдeHOMa тоз) размерами O,3 1 см (рис. 22). в случаях, коrда надпочечники не увеличены, отмечается повышение плотности одноrо или обоих надпочечников. Ультразвуковая тОМО2рафия несложное, неинвазивное исследование надпочечников, но достоверно обнаружить увеличение желез при их rиперфунк- ции этим методом не всеrда представляется возможным. При радиоизотопной визуализации с целью получения радиоизотопноrо изоб ражения надпочечников применяется метод с использованием внутривенноrо BBe дения 19 йод холестерина, меченноrо 1311. Радиоизотопная визуализация надпочеч ников позволяет уточнить их двустороннюю rиперплазию в случае болезни Ицен ко Кушинrа по повышенному накоплению ими изотопа (рис. 23). В случаях опухолей (rлюкостером) получают изображение только той железы, rде имеется опухоль, так I<aK противоположный надпочечник атрофирован [58]. Для исследования функции rипоталамо rипофизарно надпочечниковой систе мы используются радиоиммунные методы определения содержания ropMoHoB в крови и моче. При болезни Иценко Кушинrа содержание кортизола и Актr в крови повышено и отмечается нарушение ритма их секреции (отсутствуют ноч- НЫе уровни снижения ropMOHOB). Скорость продукции кортизола корой надпочеч никовых желез у больных увеличивается в 4 5 раз по сравнению со здоровыми людьми [8]. а 1 б : о' .' '. , '.. : .. : . '. : .- . : '. . . .. .. '. .. : .' . . '. . '. . . . : : . ., .. . , .. '. :: ... .. .. ::' " : .. .....::: .,' ..о : ".:::.: 2 2 МКМОЛЬ /с 150 100 50 о в . . .. .. . . , .. . '.. . . . . . . .. ... : "... '. . .. . ... 2 Рис. 24. Содержание 17 OKC в моче у больных с болезнью Иценко Кушинrа до (1) и после (2) приема метопирона: а повышенный ответ; б нормальный ответ; в отсутствие ответа у 20 % из обследованных больных и у всех больных с синдромом Иценко Кушинrа (rлюкостеромой).
74 rлдвд 11. rипотдлдмо.fИПОФИЗДРНДSI СИСТЕМД 220 200 180 I AKTr 40 ед 40 ед 160 140 , 120 . . .: =, 100 I 11 80 AKTr 1 40ед 40ед 60 , I .. :, , 40 f"':.. ...... ======= 20 ДНИ 2 3 О 2 3 Рис. 25. Содержание 17 OKC в моче до и после введения АК1Т у больных с болезнью (I) и с синдромом ОО Иценко Кушинrа. Наиболее широкое распространение в клинике получило определение суточ ной экскреции с мочой 17 OKcиKopтиKocтepoидoв (17 OKC) кортизола, KOp тизона и их метаболитов и нейтраЛЬНblХ 17 Keтocтepoидoв (17 KC) деrидро эпиандростерона, андро стер она и этиохоланолона. Экскреция 17 OKC с мочой при болезни Иценко Кушинrа всеrда повышена. Определение фракций 17 OKC у больных с БИК показало, что содержание свободноrо кортизола в моче значитель но выше, чем у здоровых. Содержание 17 KC при rиперплазии коры надпочечников либо повышено, либо находится в пределах нормы, увеличивается уровень TeCTO стерона у женщин.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО КУшинr д 75 а б в МКМОЛЬ jc . . . .. . . . . 50 . .. . 8. .:. 25 . . . .- .': ... в.:':': .. . 1.' '. . . .. . . . . . . '. '. ..'.' :'" .. .. . : . . . . .".' :':'. -t о.": .' . ;:':.: '.'. ... . . .' ." ... : 0.0 . .' . . . . о 1 2 1 2 1 2 Рис. 26. Содержание 17 OKC в моче у больных с болезнью и с синдромом Иценко Ку шинrа до (1) и после (2) приема дексаметазона: а снижение экскреции 17 OKC более чем на 50 % от исходноrо уровня; б снижение экскреции менее чем на 50 %; в отсутствие снижения с синдромом и у 10 % больных с болезнью Иценко Кушинrа. Содержание 17 OKC в моче определяют до и после введения в орrанизм Актr, метопирона, дексаметазона и КPr. у больных с болезнью Иценко Кушинrа Бве дение АЮТ, метопирона и КPr увеличивает экскрецию 17 OKC в 2 3 раза по сравнению с исходным уровнем в отличие от больных с опухолями коры надпочеч ников (рис. 24 26). Проба с дексаметазоном основана на торможении секреции Актr высокими концентрациями кортикостероидов в крови по принципу механиз- ма обратной связи. Дексаметазон назначается по 2 Mr каждые 6 ч в течение 2 сут. В случае болезни Иценко Кушинrа наблюдается снижение экскреции 17-0КС более чем на 50 % и не изменяется при опухолях. Дифференциальный диаrноз. Дифференциальный диаrноз следует про- водить с синдромом Иценко Кушинrа, обусловленным опухолью коры надпочеч- ников (кортикостеромой), или опухолями, продуцирующими Актr подобные Be щества, либо дисплазией коры надпочечников, наблюдающейся в юношеском и молодом возрасте; с функциональным rиперкортицизмом при диспитуитаризме пубертатно-юношескоrо периода и с ожирением, протекающем с rипертонией, стриями, нарушением уrлеводноrо обмена, и у женщин с нарушением MeHCTpy альноrо цикла (табл. 4). Функциональный rиперкортицизм может наблюдаться при алкоrолизме и при беременности. Синдром Иценко КушиН2а по клиническим проявлениям не отличается от болезни, поэтому в диаrностике этих заболеваний большое значение имеют peHT rенолоrические исследования и сканирование надпочечников, а также функцио нальные пробы с АЮТ, КPr, метопироном и дексаметазоном. Рентrенолоrические и радиоизотопные методы позволяют определить локализацию опухоли, что важно
76 rЛДВА 11. rипотдлдмо rИПОФИЗДРНАЯ СИСТЕМА для хирурrическоrо метода лечения. Пробы с АКТС метопироном, дексаметазоном и КPr не приводят к изменению содержания 17 OKC в моче, так как продукция ropMOHoB опухолью не зависит от rипоталамо rипофизарных взаимоотношений. Наиболее трудной является диаrностика синдрома, обусловленноrо опухолями вненадпочечниковой и внеrипофизарной локализации. Иноrда рентrенолоrиче ский метод позволяет выявить опухоль той или иной локализации, например cpe достения и леrких. От болезни Иценко Кушинrа следует отличать 2иперкорmицизм, который наблюдается в молодом возрасте. Описаны так называемые семейные формы, xa рактеризующиеся узелков ой дисплазией надпочечников и снижением секреции Актr. к ведущим проявлениям заболевания следует отнести резко выраженный остеопороз, низкорослость, замедление половоrо развития, отставание KocTHoro возраста от фактическоrо. При исследовании функции rипоталамо rипофизарно- надпочечниковой системы выявляется высокий уровень кортизола в плазме в Te чение суток и сниженное содержание Актr, отсутствие реакции коры надпочеч ников на введение Актr, метопирона и дексаметазона, указывающие на aBTOHOM ность секреции ropMoHoB корой надпочечников. Предполаrают, что эта форма синдрома связана с врожденным дефектом. От болезни и синдрома Иценко Кушинrа также следует дифференцировать функциональный rиперкортицизм, который развивается у больных ожирением, юношеским диспитуитаризмом, у беременных женщин и у лиц, страдающих xpo ническим алкоrолизмом. т а б л и ц а 4. Дифференциальная диаrностика rИперкортицизма Болезнь Синдром Юноше rипотала Показатели ский диспи мический Иценко Кушинrа Иuенко Кушинrа туитаризм синдром Скорость секреuии KOp 1 1 Н1 Н1 тизола Содержание в моче: 17 OKC 1 1 Hi н 17 KC Н1 1Н 1Н Н Содержание в крови кортизола: утром 1Н 1 Н1 Н1 ночью 1 1 Hi н Aктr: утром 1Н н!. Н1 н ночью 1 н!. Н1 н Пробы с дексаметазоном: малая, 2 Mr за 2 сут + + большая, 8 Mr за 2 сут :t + + Проба с Актr + + + Сканирование надпочеч Повышенное накоп Повышенное накопление == == ников ление изотопа в двух изотопа в надпочечнике, надпочечниках пораженном опухолью При м е ч а н и е. Н норма; (1) повышение; (!.) понижение; (+) положительная; ( ) отрицательная; (:t) сомнительная; (==) нет накопления изотопа.
БОЛЕЗНЬ ИЦЕНко кушинr д 77 От БИК отличается и пубертатно юношеский диспитуитаризм, проявляю щийся дисфункцией rипоталамо rипофизарной системы. Для Hero характерны paB номерное ожирение, розовые, тонкие стрии, артериальная rипертензия, чаще Bce ro транзиторная. Стрии и rипертензия MorYT исчезать спонтанно или при похуда нии. В отличие от болезни Иценко Кушинrа больные всеrда нормальноrо или BbIcoKoro роста. При заболевании отсутствуют изменения костной структуры, диф ференцировка и рост скелета ускорены. Все это rоворит о преобладании анаболи- ческих процессов при диспитуитаризме, в то время как при болезни и синдроме Иценко Кушинrа, развившихся в пубертатном возрасте, преобладают катаболи- ческие процессы: задержка роста и развития скелета, замедление окостенения ('зон роста», атрофия мышечноrо аппарата. При диспитуитаризме наблюдаются нормальная или не значительно повышенная скорость секреции Iюртизола, OTCYT ствие повышения в моче содержания неизмененноrо кортизола и снижение 17 OKC после введения малых доз дексаметазона (8 Mr препарата в течение 2 сут). У взрослых от болезни Иценко Кушинrа необходимо дифференцировать симптомокомплекс, характеризующийся ожирением и стриями. В результате зна- чительноrо увеличения массы тела у больных нарушается уrлеводный обмен и развивается rипертензионный синдром. Необходимо подчеркнуть, что при данном заболевании в отличие от болезни Иценко Кушинrа никоrда не обнаруживается остеопороз. В постановке диаrноза решающее значение придается определению функции коры надпочечников. При ожирении у больных повышается суточная С/(орость секреции кортизола корой надпочечников в 1,5 2 раза по сравнению со здоровыми с нормальной массой тела людьми. Но отмечается нормальная реакция на малую пробу с дексаметазоном, что в совокупности с друrими признаками исключает болезнь Иценко Кушинrа. rиперкортицизм при ожирении называют еще реактивным, так как при снижении массы тела функция надпочечников HOp мализуется. При беременности обычно усиливается функция rипофизарно надпочечнико вой системы. Показано, что средняя доля rипофиза, малофункционирующая у взрослых, при беременности увеличивается в объеме, повышается секреция АЮТ. Симптомы rиперкортицизма у беременных не появляются, так как избыток корти зола депонируется в результате увеличения секреции белка транскортина, связы вающеrо rлюкокортикоиды. Очень редко после родов можно наблюдать неполные проявления rиперкортицизма, которые, как правило, MorYT реrрессировать caMO стоятельно. При хроническом аЛКО20лизме развивается так называемый ложный rипер кортицизм с клиническими проявлениями болезни Иценко Кушинrа. Возникно вение rиперкортицизма в этих случаях связывают с нарушением функции печени и извращенным метаболизмом ropMoHoB. Кроме Toro, не исключено, что метаболи ты алкоrоля MorYT вызывать стимуляцию функции коры надпочечников и изменять концентрации биоrенных аминов мозrа, участвующих в реrуляции секреции Актr rипофизом. Отказ от алкоrоля иноrда сопровождается уменьшением симптомов rиперкортицизма. Лечение. Для лечения болезни применяются методы патоrенетические и симптоматические. Патоrенетические методы направлены на нормализацию rипо физарно-надпочечниковых взаимоотношений, симптоматические на компенса цию обменных нарушений. Нормализации продукции Актr и кортизола добиваются, применяя облучение rипофиза, хирурrическую аденомэктомию или блокаторы rипоталамо-rипофизар
78 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rипоа>ИЗАРНАSI СИСТЕМА ной системы. Некоторым больным удаляют один или оба надпочечника, назначают инrибиторы биосинтеза ropMoHoB в коре надпочечных желез. Выбор метода зави сит от степени выраженности и тяжести клинических проявлений заболевания. В настоящее время во всем мире при лечении болезни Иценко Кушинrа пред почтение отдается транссфеноидальной аденомэктомии с применением микрохи рурrической техники. Этот метод считается одним из основных методов патоrене тической терапии этоrо тяжелоrо заболевания, дает быстрый положительный кли нический результат, приводит к полной ремиссии заболевания у 90 % больных с восстановлением rипоталамо rипофизарно надпочечниковых функций. При болезни леrкой и средней тяжести применяется облучение межуточно cuпофизарной области дистанционная лучевая терапия: rамма терапия (доза 40 50 rp) и протоновый пучок (доза 8O 100 rp на курс). Применение для облучения rипофиза тяжелых частиц протонов дает возмож ность увеличить дозу, значительно снизить лучевую наrрузку на окружающие ткани и провести один сеанс вместо 20 30 при rамма терапии. Преимуществом протонотерапии является более быс!рое наступление ремиссии заболевания и большой процент выздоровления (90 %) (рис. 27). Облучение межуточно rипофи зарной области приводит либо к исчезновению большинства клинических прояв лений заболевания, либо части симптомов. Эти изменения наступают через 6 12 мес после окончания курса лечения. Оперативное удаление обоих надпочечников при тяжелой форме заболевания проводят в два этапа. После удаления одноrо надпочечника и заживания операци- онной раны при ступают ко второму этапу удалению BToporo надпочечника с аутотрансплантаuией участков коры надпочечника в подкожную клетчатку. AYTO трансплантация коры проводится в целях уменьшения дозы заместительной rop мональной терапии, которая является пожизненной у больных после двусторонней тотальной адреналэктомии. Приблизительно у трети больных в разные сроки пос ле удаления надпочечников развивается синдром Нельсона, который характеризу ется ростом опухоли rипофиза, выраженной rиперпиrментацией кожных покровов и лабильной формой надпочечниковой недостаточности (рис. 28). За последние rоды в связи с разработкой новых методов лечения резко сократилось число боль ных, которым производилось удаление надпочечников. В большинстве случаев при средней тяжести заболевания применяется комби нированное лечение: оперативное удаление одноrо надпочечника и лучевая тера- пия межуточно rипофизарной области (рис. 29). Медикаментозный метод лечения включает терапию, направленную на сни жение функции rипофиза и надпочечников под воздействием препаратов, подав ляющих секрецию АЮТ, и веществ, блокирующих биосинтез кортикостероидов в коре надпочечников. К первой rруппе относится резерпин, дифенин, ципроrепта дин, бромокриптин (парлодел), ко второй элиптен, хлодитан. Резерпин в дозе 1 Mr / сут назначают в последующий период в течение 3 6 мес для нормализации артериальноrо давления, снижения активности rипофиза. Pe миссия заболевания при такой комбинированной терапии наступает в более paH ние сроки. В дополнение к лучевой терапии применяют также ципроrептадин по 80 100 Mr или парлодел 5 Mr / сут в течение 6 12 мес. Блокаторы rипоталамо rипофизарной системы не рекомендуется назначать в виде монотерапии и перед облучением rипофиза, так как эти препараты далеко не всеrда вызывают стойкое клиническое улучшение заболевания и снижают радиочувствительность аденом rипофиза.
БОЛЕЗhЪ ИЦЕнко кУшинr д 79 """" J \,&. . , , а .... ..................." Т .........,а б Рис. 27. Больной с болезнью Иценко Кушинrа: а в возрасте 15 лет до и б в возрасте 17 лет после облучения rипофиза протонным пучком .. Рис. 28. Больная с синдромом Нельсона. Препараты, инrибирующие биосинтез ropMoHoB в надпочечниках, элиптен и хлодитан, применяют в дополнение к друrим видам лечения. При неполной ремис сии после лучевой терапии или в сочетании ее с односторонней адреналэктомией хлодитан назначают в дозе 3 5 r / сут до нормализации функции коры надпочеч ников, а затем оставляют поддерживающую дозу (1 2 r) на длительное время (6 12 мес). Элиптен и хлодитан применяются и для временной нормализации функции коры надпочечников при подrотовке тяжелых больных к удалению одноrо или двух надпочечников. Элиптен назначают в дозе 1 1,5 r / сут.
80 rЛАВА 11. rИПОТАЛАМО4"ИПОФИЗАРНАSI СИСТЕМА ....... 1" ..'" а. ..11 а б Рис. 29. Больная до удаления Правоrо надпочечника и облучения протонным пучком (а) и после операции и облучения (б). При болезни Иценко Кушинrа необходима и симптоматическая терапия, направленная на компенсацию и коррекцию белковоrо, электролитноrо и yr левод- Horo обмена, артериальноrо давления и сердечно сосудистой недостаточности. He обходимо проведение лечения остеопороза, rнойных осложнений, пиелонефрита и психических нарушений. Широко применяются анаболические стероиды, чаще используется ретаболил по 0,5 r в / м раз в 1 o 15 дней в зависимости от тяжести дистрофических нарушений. Для лечения rипокалиемическоrо алкалоза целесооб разно сочетать препараты калия и верошпирона. При стероидном диабете приме няют биrуаниды, иноrда в сочетании с сульфаниламидами. Инсулин назначают перед оперативными вмешательствами. Сердечно-сосудистая недостаточность требует парентеральной терапии сердечными rликозидами или препаратами диrи талиса. Применение мочеrонных средств должно быть оrраничено. При септиче ских проявлениях назначают антибиотики широкоrо спектра действия с учетом чувствительности. Симптоматическое лечение остеопороза представляет собой очень важную проблему, так как изменения в костях поддаются обратному развитию медленно и не у всех больных, особенно в юношеском возрасте и после 50 лет. К лечению стероидноrо остеопороза необходимо подходить с трех позиций; добиться YCKope ния процессов всасывания солей кальция из кишечника, способствовать фиксации их костной матрицей, а также восстановлению белковоrо компонента костной ткани. Повышение всасывания кальция Достиrается назначением производных ви тамина Dз, в частности оксидевита, или препарата альфа Dз Тева. Для лечения стероидноrо остеопороза применяются препараты, снижающие костную резорбцию и стимулирующие костеобразование. К первой rруппе относятся препараты кальцитонина и бифосфанаты.
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 81 Кальцитонины, наряду с торможением костной резорбции, обладают также выраженным анальrетическим действием. В настоящее время наибольшее распро странение получил препарат миакальцик, который применяется в двух лекарствен ных формах: в ампулах для в/м и п/к инъекций по 100 ед и флаконах в виде назальноrо спрея по 200 ед. Курсы лечения кальцитонинами проводят в течение 2 3 мес с такими же промежутками в лечении, затем вновь назначают препарат. В перерьшах лечения препаратом кальцитонина применяют бифосфанаты, чаще отечественный кидофон, либо алендронат (фосамакс). Обязательно в том и друrом виде лечения добавляют препараты кальция (500 1000 Mr в сутки). К препаратам, стимулирующим костеобразование, относятся соединения, co держащие соли фтора (оссин, тридин), анаболические стероиды. Одним из повреждающих механизмов действия избытка rлюкокортикоидов на костную ткань является подавление функции остеобластов и снижение костеобра зования. Применение фторидов, как и анаболических стероидов при стероидном остеопорозе, основано на их способности усиливать костеобразование. При иммунодефицитном состоянии, развившемся на фоне болезни Иценко Кушинrа, рекомендуется про водить лечение тималином или Т активином, которые воздействуют на иммунитет, ускоряя дифференцировку и созревание Т лимфоци тов. Как биостимулятор тималин улучшает репаративные процессы, активирует кроветворение, усиливает выработку а интерферона сеrментоядерными лейкоци тами и у интерферона Т лимфоцитами. Лечение проводят курсами по 20 дней 2 pa за в [од. Проrноз зависит от длительности, тяжести заболевания и возраста больноrо. При небольшой длительности заболевания, леrкой форме и возрасте до 30 лет проrноз блаrоприятный. После успешноrо лечения наблюдается выздоровление. В случаях среднетяжелых, с длительным течением после нормализации функ ции коры надпочечников часто остаются необратимые нарушения со стороны сер- дечно сосудистой системы, rипертензия, нарушение функции почек, сахарный диабет,остеопороз. Вследствие двусторонней адреналэктомии развивается хроническая надпочеч никовая недостаточность, поэтому необходима постоянная заместительная Tepa пия и динамическое наблюдение, профилактика развития синдрома Нельсона. При полном perpecce симптомов заболевания трудоспособность сохраняется. Больным рекомендуется избеrать ночных смен и тяжелой физической работы. После адреналэктомии нередко трудоспособность утрачивается. Профилактика. Предупреждение rипофизарной формы болезни Иценко Ку шинrа проблематично, так как окончательно не изучена ее причина. Предупреж дение функциональноrо rиперкортицизма при ожирении и алкоrолизме состоит в профилактике OCHoBHoro заболевания. СИНДРОМ НЕЛЬСОНА Синдром Нельсона заболевание, характеризующееся хронической надпочечни ковой недостаточностью, rиперпиrментацией кожных покровов, слизистых оболо чек и наличием опухоли rипофиза. Оно возникает после удаления надпочечников при болезни Иценко Кушинrа. Заболевание названо по имени ученоrо Нельсона, который впервые в 1958 [. совместно с сотрудниками [62] описал больную, у которой через 3 [ода после
82 r ЛАВА 11. rипот A1lАмо.rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Иценко Кушинrа развилась большая хромофобная аденома rипофиза. Этиолоrия и патоrенез. После удаления надпочечников выключение из па тоrенетической цепи функции коры надпочечников создает условия для более rлу боких нарушений в rипоталамо rипофизарной системе (суточноrо ритма секреции [ормонов и механизма обратной связи), в результате чеrо при синдроме Нельсона уровень АЮТ всеrда выше, чем у больных с болезнью Иценко Кушинrа, и носит монотонный характер в течение суток, введение больших доз дексаметазона не приводит к нормализации уровня АЮТ Необходимо подчеркнуть, что развитие синдрома возникает лишь у части боль ных, подверrнутых двусторонней тотальной адреналэктомии. Большинство исследователей считают, что при болезни Иценко Кушинrа и синдроме Нельсона существует единый патолоrический процесс в rипофизе, но с различными стадиями нарушения rипоталамо rипофизарной системы. После дву- сторонней тотальной адреналэктомии проrрессивное увеличение секреции Актr свидетельствует о rиперпластическом процессе в rипофизе и о формировании мик po и макрокортикотропином (или кортикомеланотропином). Показано, что рецеп торы опухолей rипофиза теряют свою специфичность, их функции не автономны и зависят от rипоталамической или центральной реrуляции. Это подтверждается тем, что в ответ на неспецифические стимуляторы, такие как тиролиберин и Me токлопрамид, можно получить у больных с синдромом Нельсона rиперсекрецию Актr [30]. Специфические стимуляторы секреции АКТ[, инсулиновая rипоrлике мия и вазопрессин при синдроме Нельсона значительно увеличивают уровень АЮТ, причем rипоrликемия выявляет значительные резервы Актr выше, чем при болезни Иценко Кушинrа. Показано, что рецепторы, не функционируюшие в ткани нормальноrо rипофиза, присутствуют в ero Актr продуцирующих опухо лях, и вследствие этоrо сома тоста тин, не влияющий на секрецию Актr у здоровоrо человека, уменьшает ero секрецию у больных с синдромом Нельсона. Патоrе.нез синдрома непосредственно связан с повышением продукции Актr rипофизом, ero вненадпочечниковым действием на меланоциты, метаболизм KOp тикостероидов и др. Например, при синдроме Нельсона АЮТ оказывает влияние на пиrментацию кожи и слизистых оболочек. Действие на меланоциты объясняет ся наличием в молекуле АЮТ аминокислотных остатков, последовательность KO торых является общей как для молекулы Актr, так и для молекулы a MCr. He маловажная роль в развитии rиперпиrментации и распространении влияния на меланоциты при синдроме Нельсона принадлежит также l3 липотропину и a-МСr. Кроме способности влиять на пиrментацию, Актr, как показано в эксперимен те, обладает липолитической активностью, rипоrликемическим эффектом вследст вие повышения секреции инсулина. В экспериментальных работах также проде монстрировано, что от Актr или ero фраrментов зависят память, поведение, про цессы выработки условных рефлексов и обучение экспериментальных животных. К вненадпочечниковым действиям Актr относится и влияние ero на перифери ческий обмен кортикостероидов. Назначение Актr здоровым людям сопровожда ется увеличением скорости метаболизма кортизола, альдостерона, дезоксикор тикостерона. У больных с синдромом Нельсона АЮТ уменьшает связывание KOp тизола и ero метаболитов, ускоряет период полураспада кортикостероидов и участвует в пере распределении стероидов в орrанизме. Под влиянием Актr сни жается скорость образования соединений метаболитов с r люкуроновой кислотой
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 83 и увеличивается с серной. Повышается также скорость превращения кортизола в 6 13-0КСИКОРТИЗОЛ и уменьшается время полураспада кортизола. Таким образом, вненадпочечниковый эффект AКТr, вызывающий ускоренный метаболизм rлюко кортикоидных и минералокортикоидных ropMoHoB, объясняет повышенную по требность у больных с синдромом Нельсона в синтетических аналоrах ropMoHoB для компенсации надпочечниковой недостаточности. Образование тестикулярных, паратестикулярных и параовариальных опухолей также непосредственно связано с вненадпочечниковым действием AКТr при син дроме Нельсона. Развитие неопластическоrо процесса происходит в результате длительной стимуляции АЮТ на стероидосекретирующие клетки половых желез. В паратестикулярной опухоли была обнаружена секреция кортизола, которая KOH тролировалась АЮТ Снижение ero уровня ципроrиптацином приводило к COKpa щению продукции кортизола. Параовариальная опухоль вызывала у больной вири альный синдром за счет синтезирования андроrенов, в основном тестостерона. Уровень тестостерона зависел от степени секреции Актr: при назначении дeKca метазона он снижался и увеличивался при экзоrенном введении ropMoHa. Опухоли половых желез, яичек и яичников при синдроме Нельсона сходны по клиническим проявлениям и синтезу ropMoHoB с опухолями половых желез у больных с врож денной дисфункцией коры надпочечников вследствие длительной rиперсекреции AКТr. Накопленные в настоящее время данные по воздействию различных веществ на кортикотропные клетки rоворят о том, что функциональная активность опухо лей rипофиза у больных с синдромом Нельсона обусловливается rипоталамически ми и центральными влияниями. Патанатомия. При синдроме Нельсона у 90 % больных обнаруживают хромофобную аденому rипофиза, которая почти не отличается по своему строению от опухолей, встречающихся при болез ни Иценко Кушинrа. Единственным различием является отсутствие в аденоrипофизе круковских клеток, характерных для rиперкортицизма. Описаны также недифференцированные аденомы с MY коидными клетками. Использование современных методов электронной микроскопии и иммуно-- rистохимии показмо, что оба типа опухолей состоят из кортикотропных клеток При световой микроскопии обнаруживаются в основном звездообразные клетки; их ядра хорошо выражены. Клет- ки формируют тяжи, окруженные капиллярами. При электронной микроскопии обнаруживаются в основном опухолевые кортикотрофы с ярко выраженным аппаратом rольджи, мноrочисленными маленькими митохондриями, чаще неправильной формы. Лизосомы определяются во мноrих клет ках. При синдроме Нельсона большинство кортикотропином доброкачественные, злокачественные встречаются редко. Клинические проявления синдрома Нельсона складываются из следующих симптомов: проrрессирующей rиперпиrментации кожных покровов, хронической надпочечниковой недостаточности, AKTr-продуцирующей опухоли rипофиза кортикотропиномы, офтальмолоrических и невролоrических нарушений. Синдром развивается у больных с БИК через разные промежутки времени после ДBYCTOPOH ней тотальной адреналэктомии, от нескольких месяцев до 20 лет. Как правило, синдром возникает в молодом возрасте в течение 6 лет после операции. rиперпиrментация кожных покровов является патоrномоничным симптомом синдрома Нельсона. Чаще Bcero это первый признак заболевания, и иноrда он долrо остается единственным проявлением болезни (при медленно растущих мик роаденомах rипофиза). Распределение отложения пиrмента в коже происходит так же, как и при болезни Аддисона. Значительно окрашиваются кожные покровы в цвет заrара на открытых частях тела и местах трения: лице, шее, кистях рук, на поясе, в подмышечных областях. Характерно окрашивание слизистых оболочек
84 rЛА8А 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА полости рта и анальноrо отверстия в виде пятен. Выраженная пиrментация отме- чается в послеоперационных швах. Развитие меланодермии при синдроме Нельсо на зависит от секреции Актr и f3 липотропина. Существует корреляция между степенью меланодермии и содержанием Актr в плазме. У больных с черным OT тенком кожи и темно фиолетовой окраской слизистых оболочек содержание AКТr составляло более 1000 нr/мл. rиперпиrментация, выраженная только в местах трения и послеоперационных швах, сопровождается увеличением AKTf до 300 Mr / мл. Меланодермия при синдроме Нельсона может значительно YMeHЬ шаться на фоне адекватной заместительной терапии кортикостероидами и усили ваться на фоне декомпенсации. Без лечения, направленноrо на снижение ceKpe торной активности rипофиза и нормализации выделения им Актr, rиперпиrмента ция не устраняется. Надпочечниковая недостаточность при синдроме Нельсона отмечается лаБИЛlr ным течением. Больные нуждаются в больших дозах препаратов rлюко и минера локортикоидноrо действия. Потребность в больших дозах [ормонов для компенса ции обменных процессов связана с повышенной деrрадацией введенных синтети ческих [ормонов под влиянием rиперсекреции AKTr кортикотропиномой. Надпочечниковая недостаточность при синдроме Нельсона значительно чаще дe компенсируется без видимых причин и сопровождается развитием малых и боль- ших кризов. При малых кризах у больных отмечаются слабость, ухудшение аппе- тита, боли в суставах, снижение артериальноrо давления. Большие кризы MoryT возникать внезапно: появляются тошнота, рвота, жидкий стул, боли в животе, выраженная адинамия, усиливаются боли в мышцах, суставах. Артериальное дaB ление снижается, температура тела иноrда повышается до 39 ОС, возникает тахи кардия. При кризе надпочечниковой недостаточности у больных с синдромом Нельсона артериальное давление может не снижаться, а повышаться. Если во время криза преобладают абдоминальные симптомы, они MorYT быть расценены как развитие «ocTporo живота». Это приводит к диаrностическим ошибкам и неправильной TaK тике лечения. Повышенное или нормальное артериальное давление, обнаружен ное во время криза у больных с синдромом Нельсона, также иноrда приводит к диаrностической ошибке и неправильной врачебной тактике. Парентеральная за местительная терапия rидрокортизоном и дезоксикортикостероном ацетатом (ДОКСА) быстро устраняет симптомы «ocTporo живота», приводит к нормализа- ции артериальноrо давления и помоrает избежать неоправданных оперативных вмешательств. При синдроме Нельсона наблюдаются нейроофтальмолоrические симптомы, характерные для больных, у которых кортикотропинома обладает проrрессирую щим ростом и выходит за пределы турецкоrо седла. Наиболее характерным явля ется хиазмальный синдром. При этом развивается биотемпоральная rемианопсия и первичная атрофия зрительных нервов разной степени выраженности. В HeKOTO рых случаях битемпоральная rемианопсия возникает и при эндоселлярных aдeHO мах вследствие нарушения кровоснабжения в хиазме. Позднее развиваются изме нения на rлазном дне, которые выражаются в виде атрофии сосков зрительных нервов. В результате снижается острота зрения, а иноrда наблюдается полная ero потеря. Психоневролоrические изменения, характерные для синдрома Нельсона, свя- заны как с состоянием компенсации надпочечниковой недостаточности, так и
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 85 с величиной и локализацией опухоли rипофиза и повышенным уровнем АКТС Результаты невролоrическоrо обследования 25 больных с синдромом Нельсона в клинике Института экспериментальной эндокринолоrии и химии [ормонов (ИИЭиХr) РАМН доктором мед. наук В. М. Прихожаном позволили отметить ряд клинических особенностей. В психоневролоrическом статусе у больных с синдро мом Нельсона в отличие от КОНТРО4ЬНОЙ rруппы больных после двусторонней TO тальной адреналэктомии было обнаружено нарастание астенофобическоrо и aCTe нодепрессивноrо синдромов, а также появление невротическоrо синдрома. У MHO rих больных на фоне синдрома Нельсона возникала выраженная эмоциональная неустойчивость, снижение фона настроения, тревожность, мнительность. При кортикотропиноме, вызывающей синдром Нельсона, возможны спонтан ные кровоизлияния в опухоль. В результате инфаркта опухоли обнаруживается снижение или нормализация секреции AКТr. Нарушений со стороны секреции друrих тропных [ормонов при этом не обнаруживалось [45]. При кровоизлиянии в опухоль rипофиза у больных возникла невролоrическая симптоматика по типу офтальмоплеrии (односторонний паралич rлазодвиrательноrо нерва) и тяжелая форма надпочечниковой недостаточности. Увеличение дозы rидрокортизона и ДОКСА приводило к нормализации функции rлазодвиrательноrо нерва, исчезно вению птоза и уменьшению меланодермии. Коrда опухоль достиrает больших размеров, у больных отмечаются невролоrи ческие симптомы заболевания, зависящие от направления роста опухоли. При антеселлярном распространении выявляются нарушения обоняния и психические расстройства, при параселлярном возникают поражения Ш, IV, V и VI пар череп но мозrовых нервов. При росте опухоли вверх, в полость Ш желудочка, появляют ся общемозrовые симптомы. Изучение электрической активности rоловноrо мозrа у больных с синдромом Нельсона проводилось в клинике иээихr РАМН старшим научным сотрудником [. М. Френкель. Динамику электроэнцефалоrрамм наблюдали в течение 6 1 О лет у 14 больных с болезнью Иценко Кушинrа до и после возникновения у них син дрома Нельсона. Опухоль rипофиза выявлялась у 11 больных. Синдром Нельсона был диаrностирован через 2 9 лет после удаления надпочечников. До операции и через O,5 2 [ода спустя на ээr наблюдалась выраженная а активность со сла бой реакцией на световые и звуковые раздражители. Прослеживание динамики электроэнцефалоrрамм на протяжении 9 лет обнаружило, ЧТо у большинства боль ных с послеоперационным синдромом Нельсона на ээr появляются черты, свиде тельствующие о повышении активности rипоталамуса. До Toro, как рентrенолоrи чески выявляется опухоль rипофиза. В записи в этот период реrистрируются BЫ сокоамплитудный а ритм, иррадиирующий по всем отведениям, иноrда в виде разрядов. При увеличении опухоли в размерах появляются специфические записи в виде разрядов в волн, более выраженные в передних отведениях. Полученные данные по повышению электроактивности rоловноrо мозrа у больных с синдромом Нельсона подтверждают тот факт, что прерывание «обратной связи», возникаю- щее при удалении надпочечников у больных болезнью Иценко Кушинrа, приво ДИТ к неконтролируемому повышению активности rипоталамо rипофизарной сис- темы. Диаrноз синдрома Нельсона ставится на основании появления у больных после двусторонней тотальной адреналэктомии rиперпиrментации кожных покро вов, лабильноrо течения надпочечниковой недостаточности, изменения структуры турецкоrо седла и обнаружения высокоrо содержания Актr в плазме крови. Дис-
86 r ЛАВА 11. rипот Алдмо.rИПОФИЗДРНАЯ СИСТЕМА пансерное динамическое наблюдение больных с болезнью Иценко Кушинrа, перенесших удаление надпочечников, позволяет раньше распознавать синдром Нельсона. Ранним признаком меланодермии может быть усиление пиrментации на шее в виде (<ожерелья» и симптом «rрязных локтей», отложение пиrмента в послеопера ционные швы. JIабильное течение надпочечниковой недостаточности характерно для боль шинства больных с синдромом Нельсона. Требуются большие дозы rлюко и мине ралокортикоидов для компенсации обменных процессов. Период выздоровления от разных интеркуррентных заболеваний протекает длительнее и тяжелее, чем у больных после удаления надпочечников без синдрома Нельсона. Наличие TPYДHOC тей в компенсации надпочечниковой недостаточности, повышенная потребность в минералокортикоидных ropMoHax также бывают признаками развития синдрома Нельсона у больных после адреналэктомии по поводу болезни Иценко Кушинrа. Важным критерием в диаrностике синдрома Нельсона является определение содержания АЮТ в плазме. Повышение ero уровня утром и ночью выше чем на 200 пr / мл характерно для развития кортикотропиномы [27]. Диаrностика опухоли rипофиза при синдроме Нельсона затруднена. Кортико тропиномы являются часто микроаденомами и длительное время, располаrаясь внутри турецкоrо седла, не нарушают ero структуры [13]. При небольших аденомах rипофиза при синдроме Нельсона турецкое седло по размерам находится на Bepx ней rранице нормы или незначительно увеличивается. В этих случаях ero деталь ное изучение на боковых краниоrраммах и ренпеноrраммах с прямым увеличени ем, а также томоrрафическое исследование позволяют распознать ранние симпто мы развития опухоли rипофиза. Диаrностика развившейся и большой аденомы rипофиза не представляет сложности. Развившаяся аденома rипофиза обычно xa рактеризуется увеличением размеров турецкоrо седла, выпрямлением, истончени ем или разрушением стенок. Разрушение клиновидных отростков, уrлубление дна седла свидетельствуют о растущей опухоли rипофиза. При большой опухоли Ha блюдается расширение входа в турецкое седло, укорочение клиновидных OTpOCT ков, т. е. появляются симптомы, характерные для супра , aHTe , peTpo и интросел лярноrо расположения опухоли. При применении дополнительных методов иссле дования (томоrрафии при пневмоэнцефалоrрафии, флебоrрафии кавернозноrо синуса и компьютерной томоrрафии) можно получить более точные данные о co стоянии турецкоrо седла и расположении опухоли rипофиза за ero пределами. В диаrностике синдрома Нельсона большое значение имеет офтальмолоrиче ское, нейрофизиолоrическое и невролоrическое исследования больных. Измене- ние r лазноrо дна, нарушение боковоrо зрения, снижение остроты вплоть ДО полной потери, птоз BepxHero века являются характерными для больных с синдромом Нельсона. Степень нарушения opraHa зрения является важным фактором дЛЯ BЫ бора адекватной терапии. Электроэнцефалоrрафические исследования MorYT в He которых случаях помочь ранней диаrностике синдрома Нельсона. Дифференциальный диаrноз. При синдроме Нельсона следует проводить диаrноз с синдромом Иценко Кушинrа, вызванным эктопированной опухолью, секретирующей АЮТ Эти опухоли, как неэндокринной системы, так и эндокрин ных желез, продуцируют Актr, что приводит к rиперплазии коры надпочечников и развитию синдрома Иценко Кушинrа. Часто эктопированные опухоли малы по размерам, и их месторасположения трудно диаrностировать. Синдром Иценко Кушинrа при эктопированной опухоли сопровождается rиперпиrментацией кож-
СИНДРОМ НЕЛЬСОНА 87 ных покровов И протекает с тяжелой клиникой rиперкортицизма. Состояние боль ных после удаления надпочечников улучшается. Но рост опухоли, эктопированной в каком либо opraHe, проrрессирует, содержание Aктr увеличивается, и rиперпиr ментация нарастает. Особенно труден дифференциальный диаrноз между синдромом Нельсона и эктопированной опухолью после двусторонней адреналэктомии, если нет доста- точных доказательств наличия опухоли rипофиза. В этих случаях должно быть предпринято тщательное клиническое и компьютерное обследование, направлен ное на поиски расположения эктопированной опухоли. Наиболее часто эти опухо ли встречаются в бронхах, средостении (тимомы, хемодектомы), поджелудочной и щитовидной железах. Содержание Актr в плазме при эктопированных опухолях, возникающих при синдроме Иценко Кушинrа, увеличено до таких же пределов, как и при синдроме Нельсона. Лечение синдрома Нельсона направлено на компенсацию хронической надпо чечниковой недостаточности и воздействие на rипоталамо rипофизарную систему. Для лечения синдрома применяются различные методы, подавляющие секрецию AКТr и предотвращающие рост и развитие кортикотропиномы. Используются ме- дикаментозное лечение, лучевое воздействие на rипофиз и хирурrическое удале ние опухоли. Из препаратов, применяемых при -медика-ментозно-м лечении, подавляющее действие оказывают на секрецию AКТr серотониновый блокатор ципроrента- дин, стимулятор дофаминовой секреции бромокриптин, а также конвулекс (вальпроат натрия), подавляющий продукцию Актr путем усиления синтеза [aM ма аминомасляной кислоты (rАМК) в rипоталамусе. Из лучевых -методов лечения в настоящее время используются как различные виды дистанционноrо облучения, так и интерстициальные. К первым относится облучение rамма лучами, протонным пучком. Интерстициальным методом дости rают частичное 2?зрушение rипофиза, для чеrо при меняют различные радиоактив ные источники, wrt или 198Au, которые вводят непосредственно в ткань rипофиза. Медикаментозная и лучевая терапия используется при лечении больных с опу- холью rипофиза, не выходящей за пределы турецкоrо седла, и не применяются при более обширных опухолях. Кроме Toro, показанием к медикаментозной и лучевой терапии являются рецидивы или частичный терапевтический эффект от хирурrи ческоrо метода лечения. Проведение облучения протонным пучком приводило К снижению пиrментации и уменьшению секреции AКТr [51]. Введение 9urt или 198Au в полость турецкоrо седла дало положительные результаты у всех больных KOH трольной rруппы, состоящей из 8 человек [38]. В клинике ИЭЭихr р АМН 29 больным с синдромом Нельсона проводилось облучение rамма лучами в дозе 45 50 [р. Через 4 8 мес после этоrо у 23 из них обнаружено снижение rиперпиrментации кожных покровов, у 3 меланодермия полностью исчезла. Важным отражением положительноrо эффекта от облучения было устранение тяжелоrо лабильноrо течения надпочечниковой недостаточнос ти, характерной для нелеченноrо синдрома Нельсона. У остальных трех больных при отсутствии эффекта от лечения наблюдался дальнейший проrрессирующий рост опухоли rипофиза. Оперативный -метод удаления кортикотропином применяется как при микро аденомах, так и при больших опухолях. За последнее время широкое распростра- нение получил метод микрохирурrическоrо вмешательства с транссфеноидальным
88 rЛД8Д 11. rИПОТАлдмо.rипоФиздрндя СИСТЕМД доступом. Этот метод применяется при опухолях, растущих вниз. При больших, инвазивных, растущих вверх опухолях rипофиза у больных с синдромом Нельсона используют трансфронтальный доступ. Результаты хирурrическоrо лечения при небольших опухолях лучше, чем при аденомах с распространенным ростом. He смотря на то, что микрохирурrическая техника обеспечивает в большинстве слу чаев полное удаление патолоrической ткани, после применения оперативноrо Me тода имеются рецидивы заболевания. Нередко при лечении синдрома Нельсона приходится прибеrать к ком.биниро ванной терапии. При отсутствии ремиссии заболевания после лучевоrо лечения назначают ципроrептадин, парлодел, конвулекс. При не возможности полностью удалить опухоль хирурrическим путем применяют облучение rипофиза или пре параты, подавляющие секрецию АКТС Проrноз заболевания зависит от динамики развития аденомы rипофиза и CTe пени компенсации надпочечниковой недостаточности. При медленном развитии опухолевоrо процесса и компенсации надпочечниковой недостаточности состоя ние больных длительное время может оставаться удовлетворительным. Трудоспособность почти у всех оrраничена. Необходимо диспансерное наблю дение эндокринолоrа, невропатолоrа и окулиста. Профилактика. Большинство авторов признают, что предупредить развитие синдрома и больших опухолей леrче, чем лечить синдром Нельсона с распростра ненными процессами за пределами турецкоrо седла. Предварительная лучевая терапия на область rипофиза больных болезнью Иценко Кушинrа, по данным большинства авторов, не предотвращает развитие синдрома. В целях профилакти ки независимо от предварительноrо облучения rипофиза при болезни Иценко Ку шинrа после двусторонней тотальной адреналэктомии необходимо ежеrодно про- водить рентrеноrрафическое исследование турецкоrо седла, полей зрения и coдep жания AКТr в плазме крови. СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ r АЛАКТОРЕИ АМЕНОРЕИ Синдром персистирующей rалактореи аменореи (спr А) характерный клиниче- ский симптомокомплекс, развивающийся у женщин вследствие длительноrо по- вышения секреции пролактина. В редких случаях аналоrичный симптомокомплекс развивается при нормальном сывороточном уровне пролактина, обладающеrо чрезмерно высокой биолоrической активностью. У мужчин хроническая rиперсе креция пролактина встречается значительно реже, чем у женщин, и сопровожда ется развитием бесплодия, импотенции, rинекомастии, иноrда с лактореей. спr А длительное время считался крайне редким заболеванием. Выделение различных форм синдрома в зависимости от наличия или отсутствия рентrеноло rически обнаруживаемой аденомы или же от предшествующей беременности и родов (синдромы Форбса Олбрайта, Хиари Фроммеля, Аюмады Арrонса дель Кастильо) усуrубляло ошибочное предположение о ero редкости. В начале 70 x rодов, блаrодаря разработке радиоиммунноrо метода определе ния пролактина, а также внедрению политомоrрафии турецкоrо седла, выясни лось, что хроническая rиперпродукцня rипофизарноrо пролактина сопровождает каждый третий случай женскоrо бесплодия и может быть как основным патоrене тическим звеном самостоятельноrо rипоталамо rипофизарноrо заболевания, так и
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ r АЛД/{ТОРЕ АМЕНОРЕИ 89 следствием ряда эндокринных и не эндокринных заболеваний с вторичным вовле чением в процесс rипоталамуса и rипофиза. Термин спr А нельзя считать полностью отражающим суть заболевания CTa тистические данные о реальной частоте rиперпролактинемическоrо синдрома и ero конкретной формы спrА отсутствуют. В последнее двадцатилетие число диаrностированных случаев значительно возросло. Предпринятый в 1986 r. К. Miyai и соавт. массовый скрининr (обследовано 10550 жителей Японии, не предъявляющих никаких жалоб) позволил выявить 5 больных с пролактиномой, 13 человек с медикаментозной rиперпролактинемией и 1 больноrо с синдромом «пустоrо» турецкоrо седла. Можно предполаrать, что частота пролактином, по крайней мере, в японской популяции, превышает 1:2800 у мужчин и 1:1050 у женщин [59]. Данные аутопсий выявляют еще большую частоту бессимптомных пролактином, однако неясно, имеют ли эти образования какое-либо клиническое значение [25]. спr А болезнь молодых женщин, крайне редко встречается в детском и пожилом возрасте. Средний возраст больных 27 28 лет. Значительно реже забо левание диаrностируется у мужчин, как правило, в возрасте 25 40 лет, хотя опи саны случаи rиперпролактинемии у подростков и у стариков. Этиолоrия. Патоrенез. rенез патолоrической rиперпролактинемии HeOДHO роден. Предполаrается, что в основе спr А, обусловленноrо первичным поражени ем rипоталамо rипофизарной системы, лежит нарушение тоническоrо дофаминер rическоrо инrибирующеrо контроля секреции пролактина. Концепция первично rипоталамическоrо rенеза предполаrает, что снижение или отсутствие инrибирующеrо влияния rипоталамуса на секрецию пролактина приводит сначала к rиперплазии пролактотрофов, а затем к формированию про лактином rипофиза. Допускается возможность персистенции rиперплазии или микропролактиномы, не трансформирующихся в последующую стадию заболева ния (т. е. в макропролактиному опухоль, выходящую за пределы турецкоrо ceд ла) [29]. в настоящее время доминирует rипотеза первично rипофизарноrо opra ническоrо поражения (аденомы), не выявляемоrо на ранних стадиях обычными методами. Эта аденома моноклональна и является результатом спонтанной либо индуцированной мутации, в качестве промоторов опухолевоrо роста MorYT BЫCTY пать рилизинr rормоны, мноrочисленные ростовые факторы (трансформирующий ростовой фактор альфа, ростовой фактор фибробластов и др.) нарушения баланса между реrуляторными влияниями. При этом избыток пролактина влечет за собой продукцию излишков дофамина нейронами туберо инфундибулярной системы. Поскольку спr А нередко развивается на фоне хронической внутричерепной rипертензии и у мноrих больных имеются признаки эндокраниоза, нельзя исклю чить роль нейроинфекции или травмы черепа, в Том числе в перинатальном перио де, как причины неполноценности rипоталамических структур. Изучается роль эмоциональных факторов в формировании спr А. Возможно, что отрицательные эмоции, особенно в пубертатном периоде, MorYT стать причи ной стрессорной rиперпролактинемии и ановулЯЦИИ. Хотя описаны единичные случаи развития rалактореи у сестер, нет убедитель ных данных в пользу существования наследственной предрасположенности. Помимо спr А как самостоятельноrо заболевания, rиперпролактинемия может развиваться вторично при различных эндокринных и неэндокринных заболевани ях, а rипоrонадизм при этом носит смешанный характер и обусловлен не только rиперпролактинемией, но и сопутствующим заболеванием. Орrанические пораже
90 rлдвд 11. rипотдлдмо-rипоФиздрндSl СИСТЕМД ния rипоталамуса (ксантоматоз, саркоидоз, rистиоцитоз Х, rормонально неактив ные опухоли и т. д.) MorYT быть причиной нарушения синтеза или выделения дo фамина из тубероинфундибулярных нейронов. Любой процесс, нарушающий транспорт дофамина по аксонам к портальным сосудам или прерывающий ero транспорт по капиллярам, приводит к rиперпролактинемии. Сдавление ножки rи- пофиза опухолью, воспалительный процесс в этой области, пере резка ее и т. д. являются этиолоrическими факторами развития rиперпролактинемии. у некоторых больных выявляется синдром «пустоrо турецкоrо седла» или киста в ero области. Возможно сосуществование синдрома «пустоrо» TypeUKoro седла и микроаденомы rипофиза. Вторичные симптоматические формы rиперпролактинемии наблюдаются при состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией половых стероидов (син др ом Штейна Левенталя, врожденная дисфункция коры надпочечников), пер вичном rипотиреозе, приеме различных медикаментов, рефлекторных влияниях (наличие внутриматочноrо контрацептива, ожоrи и травмы rрудной клетки), при хронической почечной и печеночной недостаточности. До недавнеrо времени пред полаrалось, что пролактин синтезируется исключительно в rипофизе. Однако им муноrистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие про лактина в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эн дометрии, децидуальной оболочке, клетках rранулезы, проксимальных канальцах почек, простате, надпочечниках (рис. 29.0. Предположительно, внеrипофизар ный пролактин может действовать как цитокин, и ero паракринное и аутокринное действие не менее важно для обеспечения жизнедеятельности орrанизма, чем хорошо изученные эндокринные эффекты. Установлено, что децидуальные клетки эндометрия продуцируют пролактин, который по своим химическим, иммунолоrическим и биолоrическим свойствам идентичен rипофизарному. Такой локальный синтез пролактина определяется с инициации процесса децидуализации, нарастает после имплантации оплодотво- ренной яйцеклетки, достиrает пика к 20 25 нед беременности и снижается непо средственно перед родами. rлавным стимулирующим фактором децидуальной ceK рен,Ии является проrестерон, классические реrуляторы rипофизарноrо пролакти на дофамин, ВИП, тиролиберин в данном случае реальноrо влияния не оказывают. Практически все молекулярные формы пролактина обнаруживаются в амнио тической жидкости, источником ero синтеза является децидуальная ткань. rипо тетически, децидуальный пролактин предотвращает отторжение бластоцисты при имплантации, подавляет сократительную активность матки во время беременнос- ти, способствует развитию иммунной системы и образованию сурфактанта у пло да, участвует в осмореrуляции. Значение продукции пролактина клетками миометрия остается не ясным. Oco бый интерес вызывает тот факт, что проrестерон оказывает инrибирующий эффект на пролактин секретирующую активность клеток мышечноrо слоя. Пролактин обнаружен в rрудном молоке человека и ряда млекопитающих жи вотных. Накопление ropMoHa в секрете rpYllHbIx желез обусловлено как транспор том ero из окружающих альвеолярные клетки капилляров, так и локальным син тезом. В настоящее время убедительной корреляции между уровнем циркулирую щеrо пролактина и заболеваемостью раком rpYllHbIx желез не выявлено, однако наличие местной продукции ropMoHa не позволяет полностью исключить ero роль в развитии либо, напротив, торможении развития этих опухолей.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ r АЛАКТОРЕИ АМЕНОРЕИ 91 Т ань/"ПIП Л ТО БI{ОЛОПlЧеСJcrfе ЖlIД Оcrн ТШfYс/muмоцuт лимфоузл../э"u телuй , .: : ПОm:JеaJI :ж;елезal '. "". эпителий : -;;;t. '.. . -:' Y' МОfЮ'''aJI Ж>1ле3а/ L4: '. ЭnlJm€/JUЙ ! t\ -' I 1\.....................- I Селе1е""а/лимфоцuпJ смж rОЛО6Ной Мйз2lнейро" runофu ла"m:Jmроф Слезмая :JН:l3леJа1эпuтвлuu Рис. 29.1. ИСТОЧНИКИ внеrипофизарной продукции пролактина (по Ben Jonathan et al., 1996). Наличие пролактина определяется в ликворе даже после rипофизэктомии, что указывает на возможность продукции пролактина нейронами rоловноrо мозrа. Предполаrается, что в rоловном мозrе ropMoH может выполнять множество функ ций, включая обеспечение постоянства состава ликвора, митоrенное воздействие на астроциты, контроль за выработкой различных рилизинrовых и инrибирующих факторов, реrуляцию смены циклов сна и бодрствования, модификацию пищевоrо поведения. Пролактин продуцируется кожей и связанными с Ней экзокринными железами; потенциальным источником MecTHoro синтеза являются фибробласты соедини тельной ткани. В данном случае исследователи полаrают, что пролактин может реrулировать концентрацию соли в потовой и слезной жидкости, стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток, усиливать рост волос. Установлено, что тимоциты и лимфоциты человека синтезируют и секретируют пролактин. Практически все иммунокомпетентные клетки экспрессируют рецеп торы пролактина. rиперпролактинемией нередко сопровождаются такие аутоим мунные заболевания, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, ayтo иммунный тиреоидит, диффузный токсический зоб, рассеянный склероз. Уровень ropMoHa превышает норму и у большинства больных с острым миелолейкозом. Эти данные позволяют предполаrать, что пролактин иrрает роль ИММУНомодулятора.
92 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА rиперпролактинемия, вероятно, внеrипофизарноrо rенеза, часто присутствует при ряде онколоrических заболеваний, в том Числе, раке прямой кишки, языка, шейки матки, леrких. Хроническая rиперпролактинемия нарушает циклическое выделение [OHaдo тропинов, уменьшает частоту и амплитуду «пиков» секреции лr, инrибирует дей ствие rонадотропинов На половые железы, что приводит к формированию синдро ма rипоrонадизма. rалакторея является частым, но не обязательным симптомом. Патанатомия. Несмотря на мноrочисленные данные, свидетельствующие о широком распро странении микроаденом в рентrенолоrически интактном ИJJи имеющем минимальные, не поддающие ся однозначной трактовке, изменения в TypeuкoM седле, ряд исследователей допускают возможность существования так называемых идиопатических, функциональных форм rиперпролактинемии, обу СЛОВJJенных rиперплазией пролактотрофов вследствие rипоталамической стимуляции. rиперплазию пролактотрофов без образования микроаденом часто наблюдали в удаленных аденоrипофизах боль ных спr А. Известны случаи послеродовой лимфоцитарной инфильтрации аденоrипофиза, приводя щей к возникновению спr А. Вероятно, возможны различные по механизму варианты развития этоrо синдрома. По данным световой микроскопии большинство пролактином состоит из однотипных овальных или полиrональных КJleTOK с большим овальным ядром и выпкJIыыM ядрышком. При обычных методах окрашивания, в том числе rематоксилином и эозином, пролактиномы часто выrлядят хромофобны ми. При иммуноrистохимическом исследовании отмечается положительная реакция на наличие пролактина. В ряде случаев КJlетки опухоли позитивны для CTr , AКIT и лr антисывороток (при нормальном уровне указанных ropMoHoB в сыворотке крови). На основании электронно микроско пических исследований выделяют два подтипа пролактином: наиболее характерные редко rpaHY лированные с диаметром rранул от 100 до 300 нм И плотно rpанулированные, содержащие rранулы размерами до 600 нм. Эндоплазматический ретикулум и комплекс rольджи хорошо развиты. Нали чие кальциевых ВКJlючений микрокальциферитов нередко позволяет уточнить диаrноз, по скольку в друrих видах аденом эти компоненты встречаются чрезвычайно редко. Истинные хромофобные аденомы (rормонально неактивные опухоли rипофиза) MorYT сопровож даться спr А вследствие rиперсекреции пролактина окружающими аденому пролактотрофами. Иноrда rиперпролактинемия наблюдается при rипоталамо и rипофизарных заболеваниях, в част ности при акромеrалии, болезни Иценко Кушинrа. При этом ВЫЯВJJяются либо состоящие из двух типов КJleTOK, либо плюрипотентные аденомы, способные секретировать несколько ropMoHoB. Реже обнаруживается сосуществование двух и более аденом из КJleTOK разноrо типа, или же источником избыточной секреции пролактина ЯВJJяется ткань, окружающая аденоrипофиз. Клиническая картина. Наиболее частой причиной обращения женщин с спr А к врачу является нарушение менструальноrо цикла и/ или бесплодие. Пер- вое варьирует от опсо олиrоменореи до аменореи, чаще Bcero вторичной. Полиме норея нехарактерна для rиперпролактинемическоrо синдрома, за исключением ero симптоматических форм, связанных с первичным rипотиреозом. Примерно каждая пятая больная сообщает, что менструации были нереryлярные с момента mепаr che, время наступления KOToporo у мноrих больных несколько запаздывает. В даль нейшем особенно отчетливо нарушения менструальноrо цикла выявляются в пе риод хронических стрессовых ситуаций (экзаменационная сессия, длительные заболевания, конфликтные ситуации). Развитие аменореи часто совпадает по Bpe мени с началОМ половой жизни, отменой ранее использовавшихся пероральных контрацептивов, прерыванием беременности, родами, введением внутриматочных контрацептивов или оперативным вмешательством [9. 16]. Как правило, больных спrА больше беспокоят нарушения менструальноrо цикла и/или бесплодие. rалакторея редко бывает первым симптомом спrА (не более чем у 20 % боль ных) и еще реже основной жалобой. Иноrда даже при значительно увеличенном уровне пролактина она отсутствует. Ее степень варьирует от обильной, спонтанной, до единичных капель при силь- ном надавливании. В последнем случае больные сами, как правило, rалактореи не
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ r АЛАКТОРЕИ АМЕНОРЕИ 93 отмечают, ее обнаруживает врач при целенаправленном осмотре. По мере увели чения длительности заболевания rалакторея, как правило, уменьшается. Bыpa женность rалактореи обычно оценивают по следующей шкале: непостоянная ra лакторея (:t), лакторея (+) единичные капли при сильном надавливании, лакторея (++) струйно или обильные капли при несильном надавливании, лак торея (+++) спонтанное отделение молока. Бесплодие, как первичное, так и вторичное, является одной из основных жалоб при спr А. Устранение бесплодия для мноrих женщин с спr А является основной целью лечения. Иноrда в анамнезе у больных с спr А выкидыши на ранних СрОКах беременности (8 1 О нед). Однако мертворожденность и преждевременные роды нетипичны. У большинства больных снижено либидо, отсутствует орrазм, наблю дается фриrидность, возможны явления диспареунии, но эти жалобы больные aK тивно не предъявляют, и необходимость коррекции этих расстройств для большин ства больных как бы отступает на задНИЙ план по сравнению с нарушением MeH струальноrо цикла и бесплодием. Некоторые женщины отмечают отчетливую связь сексуальных расстройств с развитием заболевания. Если классическое описание Chiari подчеркивало истощение больных спr А на фоне обильной rалактореи (<молочная сухотка»), то в современных условиях, Ha против, примерно у 60 % больных выявляется умеренное ожирение. Достаточно часто женщин беспокоит избыточный рост волос на лице, BOKpyr сосков и по белой линии живота. rоловные боли, в том числе по типу миrрени, rоловокружение возможны и при отсутствии аденомы. Нейрохирурrи, обладающие большим опытом наблюдения за больными с MaKpo и микроаденомами, считают, что примерно половина женщин, имеющих аденомы из пролактотрофов, жалуются на rоловные боли [43, 46, 48, 57]. Субъективные признаки нарушения функции зрительных нервов у женщин с про лактиномами достаточно редки. у некоторых больных отмечаются эмоционально личностные расстройства, склонность к депрессивным состояниям. Эти изменения во мноrих случаях можно считать ситуационно обусловленными (бесплодие и связанные с ним семейные конфликты). Однако у больных, считающих основной целью лечения восстановле ние фертильности, указанные эмоционально личностные расстройства наблюда ются реже. В то же время незамужние и нежелающие беременеть женщины, CTpe мящиеся быть «абсолютно здоровыми» и связывающие с rалактореей все измене ния самочувствия, иноrда представляют для врача серьезную проблему, так как методы лечения эмоционально личностных расстройств у этоrо континrента Heдo ста точно разработаны. Различные неспецифические жалобы повышенная утомляемость, слабость, тянущие боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации, также нередки среди больных спr А, в основном среди лиц с эмоциональными расстрой ствами. Ранее считавшееся характерным ощущение «шевеление плода» и боли в пояснице в настоящее время почти не наблюдаются. Небольшая пастозность век, лица, нижних конечностей нередко бывает при спr А и может быть одной из жалоб, с которой больные приходят к врачу. Мужчины с rиперпролактинемией обращаются к врачу, как правило, в связи с импотенцией и снижением либидо. rинекомастия и rалакторея встречаются OTHO сительно редко. Основной причиной rиперпролактинемии у мужчин являются MaK роаденомы rипофиза, вследствие чеrо в клинической картине заболевания преоб
94 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ладают симптомы выпадения тропных ropMoHoB rипофиза и роста внутричерепной опухоли: rоловные боли встречаются у 68 % мужчин с пролактиномами, наруше ния зрительных функций у 65 % [34]. Клинические проявления rиперпролактинемии медикаментозноrо rенеза Ba рьируют от минимальной rалактореи и/ или нарушения менструальноrо цикла до типичноrо спr А. Медикаментозная rиперпролактинемия длительное время про- текает бессимптомно. При первичном rипотиреозе клинические проявления rи- перпролактинемии Moryт быть различными в зависимости от времени возникнове- ния rипотиреоза. Если первичный rипотиреоз развивается в допубертатный пери- од, то у девочек развивается так наЗЫваемый синдром Ван Вика rрамбаха (преждевременное половое созревание, rалакторея, менометрорраrия). Первич- ный rипотиреоз в зрелом возрасте влечет за собой нарушение менструальноrо ЦИКЛа вплоть до аменореи, реже полименорею. Даже субклинический первич- ный rипотиреоз может быть причиной спr А [22]. rиперпролактинемия обнаруживается у 30 60 % больных с синдромом поли- и склерокистозных яичников, при этом rалакторея может отсутствовать. У боль- ных с дисфункцией коры надпочечников rалакторея наблюдается редко, обычно выявляют лишь транзиторную rиперпролактинемию. у лиц с соматической патолоrией, в частности с почечной и печеночной недо- статочностью, клинические проявления rиперпролактинемии варьируют в значи- тельной степени и не имеют прямой связи с уровнем пролактина в крови. Важно, что у некоторых больных с соматической патолоrией именно дисфункция rонад может явиться причиной обращения к врачу. При объективном обследовании больных с эссенциальным спr А можно под разделить на 4 rруппы: l-я практически здоровые «<чистый» спrА); 2 я спr А с ожирением и rипоталамическими стиrмами «<rрязными» локтями И шеей, «перламутровыми» стриями), С нарушением ВОДНо электролитноrо обмена; 3 я спr А сочетается с симптомами rиперандроrении (у женщин) rипертрихозом, акне, сиалореей, себореей волосистой части rоловы, поредением ВОлос на rолове; 4 я имеющие комбинацию симптомов. Очень редко, несмотря на лабораторно определяемый нормальный уровень CTr, встречаются больные с спr А и леrкими акромеrалоидными стиrмами. При обследовании сердечно сосудистой системы при спr А нередко реrистри руется брадикардия и склонность к rипотонии. Все эти симптомы заставляют тща тельно обследовать больных для исключения у них rипотиреоза. rенез этих «rипо- тиреоидных» симптомов остается неясным. Некоторые из них, например брадикар дию, пытались объяснить периферической дофаминерrической недостаточностью. При обследовании дыхательной системы, opraHoB пищеварения, мочевьщели тельной системы каких-либо специфических для спr А признаков выявить не УДа- ется, за исключением тех случаев, коrда спr А носит симптоматический характер и связан с соматическими заболеваниями. Функциональное состояние щитовидной железы при спr А особенно привле кает внимание клиницистов, так как прежде Bcero аутоиммунный тиреоидит после- родовоrо периода нередко сопровождается спr А, да и друrие формы rипотиреоза также MorYT приводить к rиперпролактинемии. Кроме Toro, диффузный токсиче- ский зоб и связанная с ним мастопатия MorYT сопровождаться rалактореей. Нако- нец, известно, что в эксперименте на животных выявлено влияние пролактина на обмен ropMoHoB щитовидной железы. Достаточно часто у больных спr А имеется
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ r ДЛДКТОРЕи..ДМЕНОРЕИ 95 rиперплазия этой железы I II степени, но убедительных доказательств Toro, что она встречается чаще. чем в среднем в популяции, нет. Изменение оволосения при спr А наблюдается нередко и, как показано в На- стоящее время, обусловлено rиперпродукцией надпочечниками деrидроэпиандро стерона сульфата под влиянием избытка пролактина. Молочные железы имеют мяrкую консистенцию, нередко с несоответствующи ми возрасту инволютивными изменениями и признаками фиброзно кистозной Mac топатии. Рак молочной железы встречается при спr А не чаще, чем в среднем в популяции. rиrантомастия и макромастия крайне редки. Несмотря на rалакторею, маститоподобные изменения и воспалительные изменения околососковой области встречаются редко, в основном у длительно (десятилетиями) болеющих. При пер вичной аменорее или раннем начале спr А молочная железа ювенильноrо типа, с бледными плоскими или втянутыми сосками. Очень важны для диаrностики спr А данные rинеколоrическоrо осмотра: BЫ явление rипоплазии матки, отсутствие симптомов «зрачка» И «натяжения» слизи. Однако необходимо отметить, что в настоящее время при ранней ДИаrностике встречаются больные с спr А без выраженной rипоплазии внутренних половых opraHoB, более Toro, у некоторых больных отмечают даже некоторое увеличение размеров яичников. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Если диаrностика типичных форм спr А на сеrодняшний день представляется довольно простой, то дифференциаль ная диаrностика «стертых», «неполных» форм от симптоматических форм спrА, а также от различных нечетко очерченных и малоизученных клинических синдро мов. при которых rалакторея развивается на фоне нормальноrо сывороточноrо уровня пролактина и ее коррекция не изменяет течение OCHoBHoro заболевания и не облеrчает состояния больной, очень сложна. Лабораторно инструментальное обследование. необходимое для подтвержде ния наличия спr А, состоит из 4 этапов: 1) подтверждения наличия rиперпролак тинемии путем определения сывороточноrо уровня пролактина; 2) исключение симптоматических форм спr А (определение функциональноrо состояния щито видной железы, исключение синдрома Штейна Левенталя, печеночной и почеч ной недостаточности, нервно рефлекторных и медикаментозных влияний и др.); 3) уточнение состояния аденоrипофиза и rипоталамуса (рентrеноrрафия черепа, компьютерная или маrнитно резонансная томоrрафия rоловы, при необходимости с дополнительным контрастированием), каротидная анrиоrрафия; 4) уточнение co стояния различных opraHoB и систем на фоне хронической rиперпролактинемии (определение уровня rонадотропинов, эстроrенов, ДЭА сульфата, изучение COCTO яния уrлеводноrо и жировоrо обмена, костной системы и др.). При оценке содержания пролактина в случае небольших отклонений от нормы целесообразно проведение трех-пятикратных исследований во избежание ошибоч ных заключений, поскольку уже сама манипуляция по забору крови достаточно часто является причиной умеренной rиперпролактинемии. В особую rруппу необходимо вьщелить больных с rалактореей на фоне нормаль Horo овуляторноrо и менструальноrо цикла, имеющих клинические проявления астеноневротическоrо синдрома, иноrда с элементами канцерофобии, постоянно проверяющих наличие отделяемоrо из rрудных желез и этой самопальпацией реф лекторно подцерживающих rалакторею. У этих больных, в отличие от больных спr А с высоким уровнем пролактина, rалакторея основная жалоба, настойчиво предъявляемая врачу в сочетании с друrими жалобами неврастеническоrо xapaK
96 rЛА8А 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИ3АРНАЯ СИСТЕМА тера. Прекращение самопальпации у мноrих из этих больных способствует ликви дации rалактореи. Определение сывороточноrо уровня пролактина имеет не только диаrностиче ское, но и дифференциально диаrностическое значение. Умеренное повышение ча ще встречается при «идиопатических» формах, значительно увеличен уровень rop мона при пролактиномах. Принято считать, что пролактинемия более 200 MKr I л достоверно указывает на наличие пролактиномы даже при рентrенолоrически ин тактНОМ турецком седле. Для выявления «скрытой», «транзиторной», rиперпролак тинемии используют динамическое определение пролактина В течение суток и в различные фазы менструальноrо цикла. Типичен «утрированный», rиперерrиче ский ночной подъем уровня пролактина, превышающий нормальный максимум, а также периовуляторная rиперпролактинемия. До недавнеrо времени у специалистов вызывало недоумение наблюдающееся у ряда больных несоответствие между достаточно высокими показателями пролак тина в сыворотке крови и крайне скудно представленной клинической симптома тикой rr, в сочетании с резистентностью к проводимой терапии аrонистами дофа мина. Работы последних лет, направленные на изучение изоформ пролактина, позволили найти ответ на этот вопрос. Как выяснилось, общий пул иммунореак тивноrо пролактина включает в себя формы с различной молекулярной массой. У больных с классической симптоматикой rr при исследовании сыворотки крови с помощью rель фильтрации обнаруживается пролактин с молекулярной массой 23 кДа, в то время как у женщин без типичноrо симптомокомплекса персистирую щей rалактореи аменореи преобладающей формой (80 90 % от общеrо пула) яв ляется пролактин с молекулярной массой более 100 кДа (Ыg Ыg пролактин), KO торый об.падает низкой био.поrической активностью (феномен макропролактине МИИ). Предполаrается, что происхождение высокомолекулярноrо пролактина reTeporeHHo. Такая форма ropMoHa может являться результатом аrреrации моно- MepHoro пролактина либо связи ero с друrими белками, например, иммуноrлобу лин ом. Не исключено, что Ыg Ыg пролактин может непосредственно представлять собой специфический иммуноrлобулин, проявляющий в иммунохимических систе мах анализа способность имитировать присутствие пролактина. Макропролакти немия составляет до 20 % всех случаев rиперпролактинемии. Предложен ряд тестов, позволяющих изучать секрецию пролактина в условиях стимуляции(стиреолиберином,хлорпромазином,инсулином,сульпиридом,церу калом, циметидином, домперидоном). Для микро и макропролактином типично снижение реакции на стимулирующие воздействия, прямо коррелирующие у боль шинства больных с размерами аденомы. Однако вероятность ложноположительно ro или ложноотрицательноrо заключения о форме заболевания на основаНИИ pe зультатов стимуляционных проб у каждой отдельной пациентки составляет до 20 %. Уровень друrих ropMoHoB при спrА достаточно типичен: неизмененный или сниженный уровень лr и Фсr с хорошей реакцией на люлиберин, уменьшение уровня эстроrенов и проrестерона, увеличение уровня деrидроэпиандростерона (ДЭА) сульфата. Специфичных для спr А биохимических изменений, несмотря на мноrочислен ные экспериментальные сведения о влиянии пролактина на различные виды обме на веществ, не выявлено. Нередко имеются лишь признаки нарушения жировоrо обмена, повышения уровня НЭ:ЖК и триrлицеридов.
СИНДРОм ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ r АЛАКТОРЕИ АМЕНОРЕИ 97 Уровень электролитов в сыворотке крови обычно нормален. На экr MorYT Ha блюдаться признаки миокардиодистрофии: отрицательный или двухфазный зубец т в rрудных отведениях. Пробы с rипервентиляцией, ортостатическая и с наrруз кой калием или обзиданом выявляют некоронароrенный характер этих наруше ний. Хроническая некорриrируемая rиперпролактинемия приводит к развитию ос- теопороза. Ведущая роль в патоrенезе остеопороза при спr А принадлежит замед лению костеобразования, что подтверждается снижением уровня остеокальцина в крови. У больных с этим синдромом обнаруживают увеличенное содержание инсули на в сыворотке крови. С учетом нормальноrо уровня rлюкозы принято считать, что у них имеется некоторая инсулинорезистентность. Лечение. Медикаментозная терапия занимает основное место в лечении всех форм спrА rипоталамо rипофизарноrо rенеза [46, 47]. При аденомах она допол няется или конкурирует с нейрохирурrическим вмешательством или с дистанци онной лучевой терапией. До 7()..х rодов спr А считали неизлечимым. Однако это представление изменилось после внедрения в медицинскую практику полусинте тическоrо алкалоида спорыньи парлодела (бромокриптина), обладающеrо свойст вами rипоталамическоrо и rипофизарноrо аrониста дофамина (ДА миметика), а также способноrо у некоторых больных тормозить рост пролактином путем воз действия на rенетический аппарат пролактотрофов. Последовательность применения различных методов лечения и их выбор в каж дом конкретном случае до настоящеrо времени дискуссионны. При «идиопатической» форме спr А пока за но лечение парлоделом для восста- новления фертильности, нормализации менструальноrо цикла, устранения связан ных с rиперпролактинемией сексуальных, эндокринно обменных и эмоционально личностных нарушений. Если верна концепция единоrо rенеза заболевания с пере ходом «идиопатических» форм в микроаденому, применение парлодела может иметь профилактическое значение. Парлодел применяют по схеме, наЧиная с 1,25 Mr (0,5 таблетки) препарата 1 3 раза в день во время еды с дальнейшим увеличением до 2,5 Mr (1 таблетка) 2 4 раза в день. У рефрактерных больных допустимы и ЗНачительно большие дозы. Однократная доза парлодела инrибирует секрецию пролактина в среднем на 12 ч. Препарат снижает уровень пролактина до нормальной величины, уменьшает лак торею. восстанавливает двухфазный менструальный цикл. Овуляция наступает на 4 8 й неделе лечения. В тех случаях, коrда бесплодие вызвано только rиперпро лактинемией, восстановление фертильности возможно в 75 90 % случаев [4, 9]. На фоне лечения у большинства больных уменьшается масса тела, реже беспокоит rОЛОВНая боль; некоторые отмечают уменьшение сексуальных расстройств, улуч шение эмоциональноrо фона, снижение акне, сиалореи, нормализацию роста волос. Переносимость препарата сравнительно хорошая, возможны побочные яв- ления: тошнота, запоры, ощущение заложенности носа, rоловокружение. Они уменьшаются или прекращаются по мере лечения, иноrда требуется временно уменьшить дозу препарата. У больных с аденомами парлодел вызывает прежде Bcero нарушение секреции пролактина и уменьшение размеров опухолевых кле ток, реже дистрофические и деrенеративные изменения в опухолевых клетках, вплоть до их некроза, и в конечном счете инволюцию клеток и уменьшение размеров, а иноrда полное исчезновение опухоли (рис. 30). Эффект от лечения зависит от степени дифференцировки опухоли чем она более дифференцирован ная, тем сильнее. Рефрактерность к препарату (т. е. отсутствие снижения уровня
98 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА пролактина даже при увеличении дозы препарата до 25 Mr / сут, 10 таблеток в день) редка. в том случае, если лечение парлоделом, нормализуя уровень пролак ТИНа, не сопровождается овуляцией, используют комбинированное лечение этим препаратом в сочетании с rонадотропинами или кломифеном. Отклонения в развитии у детей, рожденных от получавших парлодел матерей, встречаются не чаще, чем в среднем в популяции. Абортивным действием преПа рат не обладает. Некоторые исследователи отмечают преобладание мальчиков и относительно ускоренное психическое развитие в rруппе «parlodel baby». Единоrо мнения о продолжительности непрерывноrо использования парлодела у нежелаю щих беременеть женщин нет. Наиболее серьезным осложнением, связанным с длительным приемом препарата, считается развитие альвеолярноrо фиброза, что реально встречается чрезвычайно редко. Имеющиеся также экспериментальные данные об активации пролиферативных процессов в эндометрии крыс при длитель ном приеме препарата хотя и не MorYT быть не критично перенесены в клиническую практику (длительность и доза применения парлодела в эксперименте несопоста- вимы с клиническими условиями), все же диктуют необходимость соблюдения осторожности и периодических (на 3 4 мес, после 12 1 б мес лечения) перерывов в приеме парлодела с контролем за уровнем пролактина. При отсутствии эндо кринно-обменных расстройств и сексуальных нарушений у нежелающих береме неть больных с спr А, вероятно, можно оrраничиться наблюдением без лечения парлоделом, поскольку существует возможность спонтанных ремиссий. ... 55 :--" , ". ... : ... ,,,,- - Рис.зо. мр TOMorpaMMbI (саrиттальная И фронтальная проекuии). Макропролактино ма с супра и параселлярным ростом. А, С до лечения, В, D после лечения аrонистами дофамина; С хиазма, 5 воронка rипофиза. 55 пазуха основной КОСТИ, t опухоль.
СИНДРОМ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ r АЛАКТОРЕИ АМЕНОРЕИ 99 Микропролактиномы можно лечить как медикаментозным методом, так и пу тем щадящеrо оперативноrо вмешательства трансфеноидальной микрохирурrи ческой резекции или криодеструкции. Некоторые исследователи отдают предпо чтение нейрохирурrическому вмешательству, друrие, учитывая крайнюю редкость проrрессирующеrо роста микроаденом в период беременности и антипролифера тивное влияние парлодела, а также не исключая при оперативном лечении воз можность rипофизарной недостаточности, считают, что желающих забеременеть женщин с микропролактиномами следует лечить парлоделом до возникновения беременности и в период беременности при появлении признаков проrрессирую щеrо роста опухоли. При макроаденомах с тенденцией к быстрому росту предпочтение отдают ней рохирурrическому вмешательству. При этом предоперативное лечение парлоде лом в случаях инвазивноrо роста неоперабельной опухоли может уменьшить ин вазию и сделать опухоль операбельной. Как правило, даже после оперативноrо вмешательства больной с макроаденомой требуется длительная терапия парлоде- лом. Высокая антимитотическая активность препарата при этих опухолях обеспе чивает замедление роста, уменьшение клеточноrо объема и фиброз пролактином. При симптоматических формах спr А парлодел применяют реже лишь при недостаточной эффективности патоrенетической терапии и в комбинации с пос ледней (тиреоидные ropMoHbI при первичном rипотиреозе, кломифен при синдроме Штейна Левенталя). Показания к лечению препаратом симптоматическоrо спr А на фоне соматических заболеваний не разработаны, однако ero применение допускается при недостаточности печени и почек, в частности для коррекции Me нометрорраrий. Из препаратов отечественноrо производства для лечения больных с спr А yc пешно применяется аберrин (2 бром-а l3 эрrокриптина мезилат) в средней суточ ной дозе 4 16 Mr. К новым препаратам для лечения rиперпролактинемических состояний OTHO сятся длительно действующие аrонисты дофамина КВИНаrолид и каберrолин. Квинаrолид (норпролак) не эрrотсодержащий дофаминомиметик, относя щийся к классу октабензохинолинов. Селективность препарата в отношении Д2 рецепторов обусловлена наличием дофаминомиментическоrо фармакофора пир ролэтиламина. С друrими типами рецепторов ЦНС и сосудов (Д1 дофаминовыми, серотониновыми и а 1 адренерrическими) квинаrолид практически не взаимодей ствует, блаrодаря чему частота и выраженность побочных эффектов при ero ис пользовании заметно ниже, чем при лечении бромокриптином. Биолоrическая aK тивность квинаrолида приблизительно в 35 раз превышает таковую бромокрипти На, он эффективен примерно у 50 % больных, резистентных к ранее проводимой терапии. Средняя терапевтическая доза препарата в зависимости от ИНдивидуаль ной чувствительности составляет от 50 до 150 MKr в день и назначается OДHOKpaT но, преимущественно в вечернее время суток. Каберrолин (достинекс) дериват эрrолина, характеризующийся высокой аф финн остью и селективностью в отношении Д2-рецепторов дофамина. После OДHO KpaTHoro приема пролактин подавляющее действие сохраняется в течение 21 дня, что позволяет назначать препарат 1 2 раза в неделю в дозе 0,25 2 Mr, в cpeд нем 1 Mr, в редких случаях до 4,5 Mr. По переносимости и эффективности ка- берrолин значительно превосходит бромокриптин, а в ряде случаев и КВИНаrолид. Каберrолин и КВИНаrолид, как и бромокриптин, вызывают perpecc (вплоть до пол
100 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИ3АРНАЯ СИСТЕМА Horo исчезновения) пролактинсекретирующих аденом rипофиза. Предваритель ные результаты, полученные при оценке состояния детей, рожденных блаrодаря применению селективных дофаминомиметиков, показали, что эти препараты не обладают TepaToreHHbIM эффектом (рис. 30.0. Тем не менее, для лечения беспло дия, обусловленноrо rиперпролактинемией, в связи с дефицитом сведений о вли янии длительно действующих аrонистов дофамина на плод, в настоящее время предпочтение отдают бромокриптину. r -. 1"'. .. .", . )'''. .... . . . "i ... ' "'''''''' . ;., . .... .. " l' 1.., . ,'" . \( lv " "If: ." } t I ,;;;. ...... .... ''\ 14'\ .... .. . r .. ....... ....,., .се \ () \о .. Рис. 30.1. Здоровые дети пациентки С. с макропролактиномой, родившиеся блаrодаря терапии парлоделом (девочка) и каберrолином (мальчик). Проrноз. Диспансерное наблюдение. При современных методах лечения проrноз для жизни и сохранения фертильности блаrоприятный. Больные спr А должны постоянно находиться под наблюдением эндокринолоrа; при пролактино мах показано также наблюдение нейрохирурrа. В зависимости от состояния rипо физа проводятся динамическая мр томоrрафия (предпочтительно), либо KOM пьютерная томоrрафия (через 1 3 rода), определение уровня пролактина (1 2 раза в rод), 1 раз в полrода осмотр окулиста и rинеколоrа. Профилактика. Поскольку этиолоrия и патоrенез различных форм спr А He достаточно изучены, до послеДнеrо времени профилактика этоrо заболевания не
СИНДРОМ НЕАДЕКВА ТНОЙ ПРОДУКЦИИ ВАЗОПРЕССИНА (СНПВ) 101 разрабатывал ась. Коrда стало известно о ведущей роли rиперпролактинемии в rенезе заболевания, в качестве профилактической меры стали рекомендовать OT каз от приема препаратов, увеличивающих продукцию rипофизарноrо пролактина у больных с нарушениями менструальноrо цикла. Достаточная заместительная или корриrирующая терапия эндокринных и неэндокринных заболеваний, на фоне которых может развиться rиперпролактинемия, также является профилактикой епr А. СИНДРОМ НЕАДЕКВАТНОЙ ПРОДУКЦИИ ВАЗОПРЕССИНА (СНПВ) Избыточная продукция вазопрессина (ВП) может быть адекватной, т. е. возникать в результате физиолоrической реакции задней доли rипофиза в ответ на COOTBeT ствующие стимулы (кровопотеря, прием диуретиков, rиповолемия, rипотензия и др.), инеадекватной. Адекватная rиперсекреция вазопрессина самостоятельноrо клиническоrо зна чения не имеет и направлена на сохранение водно солевоrо rомеостаза при ero нарушениях. Неадекватная, независимая от факторов физиолоrической реrуляции, rиперсе креция вазопрессина как первопричина самостоятельноrо клиническоrо синдрома, имеющеrо ряд специфических черт, описана W. В. Schwartz и F. Bartter в 1967 r. [72]. Однако еще в 1933 r. Пар хон сообщил о редком клиническом синдроме, по симптоматике противоположном несахарному диабету «<несахарный антидиабет», «rиперrидропексический синдром»), И связал ero с первичным избытком антидиу ретическоrо ropMoHa (АДп. в описании Пархона заболевание характеризовалось олиrурией, отсутствием жажды и появлением отеков. В результате сопоставления клинической симптоматики синдрома Пархона и синдрома неадекватной продук ции вазопрессина (енпв) выявляется частое (но не абсолютное) совпадение по двум симптомам: задержке мочеотделения и отсутствию жажды. Этиолоrия и патоrенез. еНПВ может быть обусловлен патолоrией нейроrи пофиза или быть эктопическим. Причина вазопрессорной rиперактивности caMoro rипофиза во MHoroM неясна. Она наблюдается при леrочных заболеваниях, в том числе и туберкулезе, при разнообразных поражениях ине, травмах, в частности rоловы, острой ремежающейся порфирии, психозах. еНПВ вызывает ряд лекар ственных и токсических веществ: винкристин, дихлофос, хлорпропамид, никотин, теrретол и др. енпв может осложнять течение микседемы, хронической надпо чечниковой недостаточности, панrипопитуитаризма. Эктопированная HeaдeKBaT ная продукция вазопрессина связана с онколоrическими заболеваниями, rлавным образом с мелкоклеточными бронхоrенными карциномами, и значительно реже с туберкулезом. В практических целях можно условно вьщелить и идиопатическую НПВ, исходящую из rипофиза, которая, очевидно, и определяет патолоrическую основу синдрома Пархона. Заболеванию MorYT предшествовать rрипп, нейроин фекции, беременность, роды, аборт, переrревание на солнце, различные психо травматические ситуации и др. r иперпродукция вазопрессина ведет к задержке воды> снижению осмолярности плазмы, почечной потере натрия и rипонатриемии. Однако низкий уровень натрия в плазме и rиперволемия не вызывают компенсаторноrо, адекватноrо снижения ВП. r иперволемия подавляет продукцию альдостерона, усуrубляя тем самым по терю натрия. Возможно, что натрийурез усиливается также активацией в услови-
102 rЛАВА 11. rИПОТАЛАм rиrюФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ях rиперволемии предсердноrо натрийуретическоrо фактора. Таким образом, па тофизиолоrическую основу СНПВ составляют: потеря натрия с мочой; rипонат риемия, подавляющая центр жажды; rиперволемия, ведущая к водной интоксика ции. Патанатомия. Морфолоrические изменения в rипоталамусе и нейроrипофизе изучены крайне мало. В исс.1едованных случаях изменения обнаруживаются редко, rлавным образом на уровне субклеточных структур, свидетельствующих о повышении функциональной активности нейронов супраоптическоrо и паравентрикулярных ядер. В питуицитах задней доли rипофиза наблюдаются признаки депонирования ropMoHoB. например rипертрофия клеток Клиническая картина. Основные жалобы больных на недостаточное MO чеотделение (олиrурия) и нарастание массы тела. Периферические отеки MOryт быть не выражены из за потери натрия, а положительный водный баланс вызывает rиперволемию и синдромы водной интоксикации: rоловные боли, rоловокружения, анорексию, тошноту, рвоту, нарушения сна. Симптомы водной интоксикации по являются после снижения уровня натрия в плазме ниже 120 ммоль/ л. При Bыpa женной rипонатриемии (1 oo 11 О ммоль / л) на первый план выходят симптомы поражения ЦНС дезориентация, судороrи, аритмия и коматозное состояние. Идиопатическая НПВ (синдром Пархона) может протекать с постоянной олиrурией или с пароксизмальной, периодической. Периоды задержки жидкости (количество мочи 1 оо зоо мл / сут) длительностью в 5 1 О дней сменяются спон танным диурезом, иноrда до 10 л/ сут. Во время олиrурии иноrда появляются по носы, несколько уменьшающие накопление жидкости в орrанизме. В период поли- урии резкая общая слабость, тошнота, рвота, озноб, судороrи, rипотония, арит мия, т. е. симптомы деrидратации. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Диаrноз не сложен при наличии конкретной причины (см. этиолоrию) НПВ и основывается на данных анамнеза, клинических симптомов и лабораторноrо обследования rипонатриемия, Ha трийурия, rиперволемия, rипоальдостеронемия. Первичная дифференциация базируется на исключении патолоrии печени, по-- чек, сердца, недостаточности надпочечников, rипотиреоза. Сложность дифферен циальной диаrностики заключается в том, что такие основные кардинальные при- знаки, как rипонатриемия и низкий уровень альдостерона, MorYT быть не выраже ны из за бесконтрольноrо приема больными диуретических средств, вызывающих вторичный альдостеронизм, нивелирующий потерю натрия и устраняющий rипо-- волемию. Этот же механизм ведет к развитию жажды. Для rипотиреоза (который сам по себе может индуцировать НПВ) характерно снижение в плазме крови уровней Тз, Т4 и повышение ттr, а при невозможности их быстроrо определения решающим в дифференциальной диаrностике может быть отсутствие эффекта от терапии тиреоидными препаратами. Наибольшие трудности дифференциальной диаrностики возникают в связи с синдромом идиопатических отеков заболеванием, имеющим MHoro клинически сходных симптомов, но иную патофизиолоrическую природу [24]. Синдром идио патических отеков возникает преимущественно у женщин 20 50 лет. Ero патоrе нез связан с рядом нейроrенных, rемодинамических и rормональных нарушений, ведущих к дисреrуляции водно-солевоrо rомеостаза. Этот синдром характеризует ся развитием периферических и повсеместных отеков, в леrких случаях отмечают ся лишь небольшие локальные отеки, часто лица. Нередко наблюдаются лишь предменструальные циклические отеки. У мноrих больных отмечен их ортостати ческий характер, четкая са язь с эмоциональным стрессом «<эмоциональные»,
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 103 (,психические отеки»). Та или иная степень эмоционально личностных pac стройств наблюдается у всех больных, в отдельных случаях отмечаются ипохонд рические и астенические проявления, шизоидные и психастенические черты. Xa рактерны такие истерические симптомы, как ('ком в rорле», преходящие потери rолоса и зрения. Ряд веrетативных изменений: нарушение термореrуляции, ла бильность пульса и артериальноrо давления, онемение конечностей, миrрени, об мороки, иноrда повышение аппетита и склонность к ожирению. Жажда частый симптом при идиопатических отеках. У женщин нередко выявляются ановулятор ные нарушения менструальноrо цикла. ВП повышен у всех больных с СНПВ, в том числе и при синдроме Пархона, но далеко не всеrда при идиопатических отеках. Альдостерон снижен при СНПВ и повышен у значительноrо большинства больных с идиопатическими отеками. Именно поэтому TaKoro рода отеки часто рассматриваются как вариант вторично ro, часто ортостатическоrо, альдостеронизма и вазопрессинизма [64]. rипонатрие- мия и rиперволемия, характерные дЛЯ НПВ, никоrда не наблюдаются при идиопа тических отеках. Лечение. Индуцированная НПВ корриrируется лечением OCHoBHoro заболева- ния. По аналоrии с тем, что возмещение водных потерь является первым звеном лечения HecaxapHoro диабета, при синдроме НПВ независимо от ее этиолоrии лечение начинается с уменьшения приема жидкости в пределах 800 1000 мл / сут. Оrраниченный питьевой режим ведет к устранению rиперволемии, к снижению натрийуреза и повышению концентрации натрия в крови. При НПВ в отличие от синдрома идиопатических отеков не следует оrраничивать потребление соли. Идиопатическая форма НПВ трудна для терапии, так как в настоящее время отсутствуют специфические средства, блокирующие синтез ВП в rипофизе. Име ются единичные наблюдения о блаrоприятном влиянии парлодела и при НПВ, и при синдроме идиопатических отеков. Механизм диуретическоrо эффекта этоrо препарата предположительно связывается с усилением активности дофамина, по вышающеrо почечную rемодинамику и / или уменьшающеrо потенцирующее вли яние пролактина на AДr. В зарубежной литературе сообщается о препарате дe меклоциклине, блокирующем влияние вазопрессина на почки и вызывающим неф роrенный диабет. Проrноз. В целом блаrоприятный, но зависит от характера OCHoBHoro заболе вания и причины, вызвавшей СНПВ. Тяжелые формы идиопатической НПВ MorYT приводить к летальному исходу в результате тяжелой водной интоксикации. Профилактика. Полиэтиолоrичность синдрома затрудняет ero профилакти ку, однако низкое потребление жидкости является общим фактором, тормозящим появление клинической симптоматики. НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ Несахарный диабет (НСД) заболевание, характеризующееся мочеизнурением, повышением осмолярности плазмы, возбуждающим механизм жажды, и компен са торным потреблением большоrо количества жидкости. Этиолоrия и патоrенез. Заболевание вызывается недостаточностью вазо прессина (ВП), контролирующеrо реабсорбцию воды в дистальных канальцах по чечноrо нефрона, rде в физиолоrических условиях обеспечивается отрицательный
104 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА клиренс «свободной» воды в масштабах, необходимых для rомеостаза, и заверша ется концентрация мочи. Существует ряд этиолоrических классификаций HecaxapHoro диабета. Чаще друrих используют разделение на центральный (нейроrенный, rипоталамический) несахарный диабет с недостаточной продукцией вазопрессина (полной или частич- ной) и периферической. К центральным формам относят истинный, симптоматиче ский и идиопатический (семейный или приобретенный) несахарный диабет. При периферическом несахарном диабете сохраняется нормальная продукция ВП, но снижена или отсутствует чувствительность к ropMoHY рецепторов почечных Ka нальцев (нефроrенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет) или вазо прессин усиленно инактивируется в печени, почках, плаценте. Причиной центральных форм HecaxapHoro диабета MorYT быть воспалительные, деrенеративные, травматические, опухолевые и др. поражения различных участ ков rипоталамо нейроrипофизарной системы (передние ядра rипоталамуса, супра- оптикоrипофизарный тракт, задняя доля rипофиза). Конкретные причины заболе вания весьма разнообразны. Истинному несахарному диабету предшествует ряд острых и хронических инфекций и заболеваний: rрипп, менинrоэнцефалит (диэн цефалит), анrина, скарлатина, коклюш, все виды тифов, септические состояния, туберкулез, сифилис, малярия, бруцеллез, ревматизм. rрипп с ero нейротропным влиянием встречается чаще друrих инфекций. По мере снижения общей заболева емости туберкулезом, сифилисом и друrими хроническими инфекциями их при чинная роль в возникновении HecaxapHoro диабета значительно уменьшилась. За болевание может возникать после черепно мозrовой (случайной или хирурrиче ской), психической травм, поражения электрическим током, переохлаждения, во время беременности, вскоре после родов, аборта. Причиной HecaxapHoro диабета у детей может быть родовая травма. Симптоматический несахарный диабет вызы- вается первичной и метастатической опухолью rипоталамуса и rипофиза, aдeHO мой, тератомой, rлиомой и особенно часто краниофаринrиомой, саркоидозом. Me тастазирует в rипофиз чаще рак молочной и щитовидной желез, бронхов. Известен также ряд rемобластозов лейкоз, эритромиелоз, лимфоrранулематоз, при KOTO рых инфильтрация патолоrическими элементами крови rипоталамуса или rипофи за вызывала несахарный диабет. Несахарный диабет сопровождает rенерализован ный ксантоматоз (болезнь Хенда Шюллера Крисчена) и может быть одним из симптомов эндокринных заболеваний или врожденных синдромов с нарушением rипоталамо rипофизарных функций: синдромов Симмондса, Шиена и Лоуренса Муна Бидля, rипофизарноrо нанизма, акромеrалии, rиrантизма, адипозоrени- тальной дистрофии. Вместе с тем у значительноrо числа больных (у 60 70 %) этиолоrия заболе вания остается неизвестной идиопатический несахарный диабет. Среди идио- патических форм следует выделить rенетические, наследственные, наблюдаемые иноrда в трех, пяти и даже семи последующих поколениях. Тип наследования как аутосомно доминантный, так и рецессивный. Сочетание caxapHoro и HecaxapHoro диабета также встречается чаще среди семейных форм. В настоящее время предполаrают, что у части больных с идио патическим несахарным диабетом возможна аутоиммунная природа заболевания с поражением ядер rипоталамуса подобно деструкции друrих эндокринных opra нов при аутоиммунных синдромах. Нефроrенный несахарный диабет чаще наблю дается у детей и обусловлен либо анатомической неполноценностью почечноrо нефрона (врожденные уродства, кистозно деrенеративные и инфекционно-дистро
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 105 фические процессьд: амилоидоз, саркоидоз, отравления метоксифлюраном, ли тием, либо функциональным ферментативным дефектом: нарушением продукции qp в клетках почечных канальцев или сни)Кением чувствительности к ero эффектам [63]. rипоталамо rипофизарные формы HecaxapHoro диабета с недостаточностью секреции вазопрессина MorYT быть связаны с пора)Кением любоrо отдела rипота ламо нейроrипофизарной системы. Парность нейросекреторных ядер rипоталаму са и тот факт, что для клинической манифестации дол)Кно быть пора)Кено не менее 80 % клеток, секретирующих ВП, обеспечивают большие возмо)Кности BHYTpeH ней компенсации. Наибольшая вероятность возникновения HecaxapHoro диабе та при пора)Кениях в области воронки rипофиза, rдe соединяются нейросекре торные пути, идущие от ядер rипоталамуса. Недостаточность ВП сни)Кает реабсорбцию )КИДКОСТИ в дистальном отделе по чечноrо нефрона и способствует выделению большоrо количества rипоосмолярной неконцентрированной мочи. Первично возникающая полиурия влечет за собой общую деrидратацию с потерей внутриклеточной и внутрисосудистой )КИДКОСТИ С rиперосмолярностью (выше 290 MocM/Kr) плазмы и )Кюкдой, свидетельствующей о нарушении водноrо rомеостаза. В настоящее время установлено, что ВП вызы вает не только антидиурез, но и натрийурез. При недостаточности ropMoHa, oco бенно в период обезво)Кенности, коrда стимулируется такж:е натрийзадер)Киваю щий эффект альдостерона, натрий задер)Кивается в орrанизме, вызывая rипернат- риемию и rипертоническую (rиперосмолярную) деrидратацию. Усиленная ферментативная инактивация ВП в печени, почках, плаценте (во время беременности) вызывает относительную недостаточность ropMoHa. Heca харный диабет при беременности (транзиторный или в дальнейшем стабильный) мо)Кет быть такж:е связан со сни)Кением осмолярноrо пороrа )КюкДы, что усилива ет потребление воды, ('разводит» плазму и сни)Кает уровень ВП. Беременность нередко ухудшает течение ранее существовавшеrо HecaxapHoro диабета и увели чивает потребность в лечебных препаратах. Вршкденная или приобретенная реф- рактерность почек к эндоrенному и экзоrенному ВП такж:е создает относительную недостаточность ropMoHa в орrанизме. Патанатомия, Истинный несахарный диабет развивается вследствие повреждения rипоталаму са и/ или нейроrипофиза, при этом деструкции любой части нейросекреторной системы, образован ной супраоптическим и паравентрикулярным ядрами rипоталамуса, волокнистым трактом ножки и задней долей rипофиза, сопутствует атрофия остальных ее частей, а также повреждение воронки. В ядрах rипоталамуса, rлавным образом в супраоптическом, наблюдается уменьшение числа круп ноклеточных нейронов и тяжелый rлиоз. Первичные опухоли нейросекреторной системы обуслов ливают до 29 % случаев HecaxapHoro диабета. сифилис до б %, а травмы черепа и метастазы в различные звенья нейросекреторной системы до 2 4 %. Опухоли передней доли rипофиза, осо-- бенно крупные, способствуют возникновению отеков в воронке и задней доле rипофиза, которые в свою очередь приводят к развитию HecaxapHoro диабета. Причиной этоrо заболевания после опера тивноrо вмешательства в супраселлярной области является повреждение ножки rипофиза и ero сосудов с последующей атрофией и исчезновением больших нервных клеток в супраоптическом и/ или паравентрикулярном ядрах и атрофией задней доли. ЭТИ явления в ряде случаев обратимы. Послеродовые повреждения аденоrипофиза (синдром Шиена) из за тромбоза и кровоизлияния в ножке rипофиза и прерывания вследствие этоrо нейросекреторноrо пути также ведут к несахарному диабету. Среди наследственных вариантов НСД имеются случаи с редукцией нервных клеток в супраоп- тическом и реже в паравентрикулярном ядрах. Аналоrичные изменения наблюдаются и в семейных случаях заболевания. Редко обнаруживаются дефекты синтеза вазопрессина в паравентрикулярном ядре [Nagai J. et al., 1984J. Приобретенный нефроrенный НСД может сочетаться с нефросклерозом, поликистозом почек и врожденным rидронефрозом. При этом в rипоталамусе отмечается rипертрофия ядер и всех отделов
106 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА rипофиза, а в коре надпочечников rиперплазия клубочковой зоны. При нефроrенном вазопрес синрезистентном НСД почки редко изменены. Иноrда отмечается расширение почечных лоханок или дилатация собирательных трубочек Супраоптические ядра либо не изменены, либо несколько rипертрофированы. Редким осложнением заболевания является массивная внутричерепная кальци фикация белоrо вещества коры мозrа от лобных до затылочных долей [Капzаki S. et al., 1985). По данным последних лет, идиопатический несахарный диабет часто связан с аутоиммунными заболеваниями и орrаноспецифическими антителами к вазопрессинсекретирующим и реже оксито цинсекретирующим клеткам. В соответствующих структурах нейросекреторной системы при этом обнаруживается ЛИМфОlillная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов и иноrда значительным замещением пареНХИМbl этих структур ЛИМфОIillНОЙ тканью. Клиническая картина. Частота HecaxapHoro диабета не уточнена. Л. В. Ни колайчук и соавт. [20J указывают на O,5 0,7 % от общеrо числа больных с эндо кринной патолоrией. Заболевание возникает в равной мере у лиц обоеrо пола в любом возрасте, но чаще в 20 40 лет. Врожденные формы Moryт быть у детей с первых месяцев жизни, но иноrда выявляются значительно позже. Начало заболевания обычно острое, внезапное, реже симптомы появляются постепенно и нарастают по интенсивности. Течение хроническое. Тяжесть заболевания, т. е. выраженность полиурии и полидипсии, зависит от степени нейросекреторной недостаточности. При неполном дефиците ВП клини ческая симптоматика может быть не столь отчетлива, и именно эти формы требуют тщательной диаrностики. Количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 15 л, но иноrда мучительная жажда, не отпускающая больных ни днем, ни ночью, требует для насыщения 20 40 и более литров воды. У детей учащенное ночное мочеиспускание (никтурия) может быть начальным признаком болезни. Выделяе мая моча обесцвечена, не содержит никаких патолоrических элементов, относи тельная плотность всех порций очень низкая 1 ooo 1005. Полиурии и полидипсии сопутствует физическая и психическая астенизация. Аппетит обычно снижен, и больные теряют в массе тела, иноrда при первично rи поталамических нарушениях, наоборот, развивается ожирение. Недостаток ВП и полиурия влияют на желудочную секрецию, желчеобразова ние и моторику желудочно кишечноrо тракта и обусловливают появление запоров, хроническоrо и rипацидноrо rастрита, колита. В связи с постоянной переrрузкой желудок нередко растяrивается и опускается. Отмечается сухость кожи и слизис тых оболочек, уменьшение слюно и потоотделения. У женщин возможны наруше ния менструальной и детородной функции, у мужчин снижение либидо и потен ции. Дети нередко отстают в росте, физическом и половом созревании. Сердечно сосудистая система, леrкие, печень обычно не страдают. При тяже лых формах истинноrо HecaxapHoro диабета (наследственных, постинфекционных, идиопатических) при полиурии, достиrающей 40 50 и более литров, почки в pe зультате перенапряжения становятся нечувствительными к вводимому извне ВП и полностью теряют способность концентрировать мочу. Так, к первично-rипота ламическому несахарному диабету присоединяется нефроrенный. Характерны психические и эмоциональные нарушения rоловные боли, бес сонница, эмоциональная неуравновешенность вплоть до психозов, снижение YM ственной активности. У детей раздражительность, плаксивость. В случаях коrда теряемая с мочой жидкость не восполняется (снижение чувст- вительности центра «жажды», отсутствие воды, проведение деrидратационноrо теста с «сухоядением»), возникают симптомы обезвоживания: резкая общая сла бость, rоловные боли, тошнота, рвота (усуrубляющая деrидратацию), лихорадка, crущение крови (с повышением уровня натрия, эритроцитов, rемоrлобина, OCTa
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 107 точноrо азота), судороrи, психомоторное возбуждение, тахикардия, rипотония, коллапс. Указанные симптомы rиперосмолярной деrидратации особенно xapaKTep ны для врожденноrо нефроrенноrо HecaxapHoro диабета у детей. Наряду с этим при нефроrенном НСД может быть частично сохранена чувствительность к вазопрес сину. Во время деrидратации, несмотря на уменьшение объема циркулирующей KpO ви и снижение клубочковой фильтрации, полиурия сохраняется, концентрация мочи и ее осмолярность почти не возрастают (относительная плотность 1000 1010). Несахарный диабет после хирурrическоrо вмешательства на rипофизе или rи поталамусе может быть транзиторным или постоянным. После случайной травмы течение заболевания непредсказуемо, так как спонтанные выздоровления наблю даются и через несколько (до 10) лет после травмы. Несахарный диабет у некоторых больных сочетается с сахарным. Это объясня- ется соседней локализацией центров rипоталамуса, реrулирующих водный и уrле водный объемы, и структурно функциональной близостью нейронов rипоталами ческих ядер, продуцирующих ВП и В-клетки поджелудочной железы. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. В типичных случаях диаrноз не представляет тру чости и основывается на выявлении полиурии, полидипсии, rиперосмолярности плазмы (больше 290 MocM/Kr), rипернатриемии (больше 155 мэкв / л), rипоосмолярности мочи ( 1 OO 200 мосм / Kr) с низкой относительной плотностью. Одновременное определение осмолярности плазмы и мочи дает Ha дежную информацию о нарушении водноrо rомеостаза. Для выяснения природы заболевания тщательно анализируют анамнез и результаты рентrенолоrическоrо, офтальмолоrическоrо и невролоrическоrо обследований. При необходимости при беrают к компьютерной томоrрафии. Решающее значение в диаrностике моrло бы иметь определение базальноrо и стимулируемоrо уровня ВП в плазме, однако это исследование малодоступно клинической практике. Несахарный диабет дифференцируют с рядом заболеваний, протекающих с полиурией и полидипсией: сахарным диабетом, психоrенной полидипсией, KOM пенсаторной полиурией в азотемической стадии хроническоrо rломерулонефрита и нефросклероза (табл. 5). Нефроrенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет (врожденный и приобретенный) дифференцируют с полиурией, возникающей при первичном аль достеронизме, rиперпаратиреозе с нефрокальцинозом, синдроме нарушенной aд сорбции в кишечнике. Психоrенная полидипсия идиопатическая или в связи с психическим за болеванием характеризуется первичной жаждой. Она обусловлена функцио нальным или орrаническими нарушениями в центре жажды, приводящими к бес контрольному приему большоrо количества жидкости. Увеличение объема цир кулирующей жидкости уменьшает ее осмотическое давление и через систему осмореrулирующих рецепторов снижает уровень ВП. Так (вторично) возникает полиурия с низкой относительной плотностью мочи. Осмолярность плазмы и ypo вень натрия в ней нормальные или несколько снижены. Оrраничение приема жиk кости и деrидратация, стимулирующая эндоrенный ВП у больных с психоrенной полидипсией, в отличие от больных с несахарным диабетом, не нарушают общеrо состояния, количество выделяемой мочи соответственно уменьшается, а ее OCMO лярность и относительная плотность нормализуются. Однако при длительной по лиурии почки постепенно утрачивают способность реаrировать на ВП максималь
108 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА ным повышением осмолярности мочи (до 900 1200 MocM/Kr), и даже при пер вичной полидипсии нормализация относительной плотности может не произойти. у больных несахарным диабетом при уменьшении количества принимаемой жид- кости ухудшается общее состояние, жажда становится мучительной, развивается обезвоживание, а количество выделяемой мочи, ее осмолярность и относительная плотность существенно не меняются. В этой связи деrидратационный дифферен циально диаrностический тест с сухоядением следует проводить в условиях стаци онара, и ero продолжительность не должна превышать 6 8 ч. Максимальная дли тельность пробы при хорошей переносимости 14 ч. При проведении теста мочу собирают каждый час. Ее относительную плотность и объем измеряют в каждой часовой порции, а массу тела после каждоrо литра выделенной мочи. OTCYTCT вие существенной динамики относительной плотности в двух последующих пор циях при потере 2 % массы тела свидетельствует об отсутствии стимуляции эндо reHHoro ВП [69]. С целью дифференциальной диаrностики с психоrенной полидипсией иноrда используют пробу с внутривенным введением 2,5 % раствора натрия хлорида (вво- дится 50 мл В течение 45 мин). у больных с психоrенной полидипсией повышение осмотической концентрации в плазме быстро стимулирует выброс эндоrенноrо ВП, количество выделяемой мочи уменьшается, а относительная плотность ее повышается. При несахарном диабете объем и концентрация мочи существенно не меняются. Следует отметить, что дети очень тяжело переносят пробу с солевой наrрузкой. т а б л и II а 5. Некоторые дифференциально диаrностические критерии у больных с выраженной и длительной полиурией Психоrенная Формы HecaxapHoro диабета полидипсия центральная нефроrенная Постепенное на- Острое начало. Опера Семейный; rипокалиемия, чало после CTpec ция на мозrе, опухоль и rиперкальциемия, прием са дрyrая патолоrия rипо карбоната лития, демекло физа или rипоталамуса циклина, метоксифлюрана Признаки деrидратации Нет I MorYT быть I MorYT быть Величины осмолярности Показатели Анамнез Физикальные Лабораторные исходные, мосм / Kr плазмы мочи Через б ч после исключе ния жидкости: плазмы мочи 270 290 (J.N) <200 (.J..) 285 320 (N или IN) <200 (.J..N) 285 320 (N или IN) <200 (.J..) Без динамики 1 1 1 Незначительно, Без динамики меньше, чем при введе.- нии экзоrенноrо ВП самочув Самочувствие улучша ется При введении 5 ЕД ВП ПЛохое в/в или в/м осмолярность: ствие плазмы Без динамики мочи .J.. 1 Без динамики j ,> При м е ч а н и е. N норма; (1) повышение; (.J..) понижение.
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ 109 Введение препаратов ВП при истинном несахарном диабете уменьшает поли урию и соответственно полидипсию; при этом при психоrенной полидипсии в связи с введением ВП MorYT появиться rоловные боли и симптомы водной интоксикации. При нефроrенном несахарном диабете введение препаратов ВП неэффективно. В настоящее время с диаrностической целью используют подавляющее влияние син тетическоrо аналоrа ВП на фактор VIII свертывания крови. У больных СО скрытыми формами нефроrенноrо HecaxapHoro диабета и в семьях с риском заболевания эффект подавления отсутствует [52]. При сахарном диабете полиурия не столь велика, как при несахарном, а MO ча rипертоническая. В крови rиперrликемия. При сочетании caxapHoro и HecaxapHoro диабета rлюкозурия увеличивает концентрацию мочи, но даже при большом содержании в ней сахара относительная ее плотность снижена (1012 1020) . При компенсаторной азотемической полиурии диурез не превышает 3 4 л. Ha блюдается rипоизостенурия с колебаниями относительной плотности l005 1012. В крови повышен уровень креатинина, мочевины и остаточноrо азота, в моче эритроциты, белок, цилиндры. Ряд заболеваний с дистрофическими изменениями в почках и вазопрессинрезистентной полиурией и полидипсией (первичный аль достеронизм, rиперпаратиреоз, синдром нарушенной адсорбции в кишечнике, неф ронофтиз Фанкони, тубулопатия) следует дифференцировать с нефроrенным He сахарным диабетом. При первичном альдостеронизме отмечаются rипокалиемия, вызывающая дис трофию эпителия почечных канальцев, полиурия (2 4 л), rипоизостенурия. rиперпаратиреоз с rиперкальциемией и нефрокальцинозом, инrибирующий связывание ВП рецепторами канальцев, вызывает умеренную полиурию и rипо изостенурию. При синдроме нарушенной адсорбции в кишечнике «<синдром мальабсорб ции») истощающие поносы, нарушение всасывания в кишечнике электролитов, белка, витаминов, rипоизостенурия, умеренная полиурия. Нефронофтиз Фан кони врожденное заболевание у детей на ранних CTa диях характеризуется только полиурией и полидипсией, в дальнейшем присоеди няются снижение уровня кальция и повышение фосфора в крови, анемия, OCTeo патия, протеинурия и почечная недостаточность. Лечение HecaxapHoro диабета прежде Bcero этиолоrическое. Симптоматиче ские формы требуют устранения OCHoBHoro заболевания. При опухолях rипофиза или rипоталамуса хирурrическое вмешательство или лучевая терапия, введение радиоактивноrо иттрия, криодеструкция. При BOC палительной природе заболевания антибиотики, специфические противовоспа лительные средства, деrидратация. При rемобластозах терапия цитостатиче- скими средствами. Вне зависимости от природы первичноrо процесса при всех формах заболева ния с недостаточностью продукции вазопрессина необходима заместительная Te рапия. До недавнеrо времени наиболее распространенным препаратом был поро шок адиурекрина для интраназальноrо применения, содержащий вазопрессорную активность экстракта задней доли rипофиза крупноrо poraToro скота и свиней. Вдыхание 0,03 0,05 r адиурекрина через 15 20 мин дает антидиуретический эф фект, который продолжается 6 8 ч. При хорошей чувствительности и переноси мости препарата 2 3 KpaTHoe вдыхание в течение суток уменьшает количество мочи до 1,5 3 л и устраняет жажду. Детям препарат вводят в виде мази, однако
110 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА эффективность ее низкая. При воспалительных процессах в слизистой оболочке носа нарушается всасывание адиурекрина, и эффективность препарата резко сни жается. Подкожное введение питуитрина (водорастворимый экстракт задней доли rи пофиза убойноrо скота, содержащий вазопрессин и окситоцин) тяжелее перено сится больными, требует систематических инъекций (2 3 раза в сутки по 1 мл 5 ЕД), чаще вызывает аллерrические реакции и симптомы передозировки. При избыточном поступлении в орrанизм и адиурекрина, и питуитрина появляются симптомы водной интоксикации: rоловные- бcrли, боли в животе, понос, задержка жидкости. ПОCJI.едние rоды вместо адиурекрина чаще используется синтетический аналоr вазопрессина адиуретин, препарат с выраженным антидиуретическим действи ем и полностью лишенный вазопрессорных свойств. По клинической переносимос ти и эффективности он значительно превосходит адиурекрин. Ero вводят интрана зально по 1 4 капли в каждую ноздрю 2 3 раза в день. Рекомендуется исполь зование минимально эффективных доз, так как передозировка вызывает задержку жидкости и rипонатриемию, т. е. имитирует синдром неадекватной продукции Ba зопрессина. За рубежом с успехом используют интраназальный синтетический аналоr ВП (l дезамино 8Д арrининвазопрессин дII.AВП). Однако имеются единичные co общения о возможности аллерrических реакций при приеме дII.AПВ. Сообщается об эффективном введении этоrо препарата или rидрохлортиазида в сочетании с индометацином, блокирующим синтез простаrландинов у детей с нефроrенным несахарным диабетом [60). Синтетические аналоrи вазопрессина Moryт улучшать состояние больных с нефроrенным диабетом, у которых частично сохранена чув ствительность к вазопрессину. Парадоксальный симптоматический эффект при несахарном диабете, rипота ламическом и нефроrенном, дают мочеrонные препараты тиазидной rруппы (Ha пример, rипотиазид 100 Mr в день), снижающие клубочковую фильтрацию и экскрецию натрия с уменьшением количества выделяемой мочи на 50 60 %. При этом экскреция калия усиливается, в связи с чем нужно постоянно контролировать ero уровень в крови. Эффект тиазидных препаратов наблюдается не у всех больных и со временем ослабевает. Пероральный сахароснижающий препарат хлорпропамид также оказывается эффективным у ряда больных с несахарным диабетом, особенно при сочетании ero с сахарным диабетом, в суточной дозе 250 Mr 2 3 раза в день. Механизм ero антидиуретическоrо действия полностью не выяснен. Предполаrается, что хлор пропамид действует только при наличии в орrанизме хотя бы минимальноrо ко- личества собственноrо вазопрессина, эффект KOToporo он потенцирует. Не исклю чается стимуляция синтеза эндоrенноrо вазопрессина и повышение чувствитель ности почечных канальцев к нему. Терапевтический эффект проявляется после 3 4 ro дня лечения. Во избежание rипоrликемии и rипонатриемии во время при менения хлорпропамида необходимо контролировать уровень rлюкозы и натрия в крови. Проrноз. Трудоспособность больных несахарным диабетом зависит от степени компенсации нарушенноrо водноrо обмена, а при симптоматических формах от характера и течения OCHoBHoro заболевания. Использование адиуретина позволяет у мноrих больных полностью восстановить водный rомеостаз и работоспособность.
пднrипопитУит ДРИЗМ 111 в настоящее время неизвестно, как проводить профилактику «идиопатическо- ro» HecaxapHoro диабета. Профилактика симптоматических ero форм основывает- ся на своевременной диаrностике и лечении острых и хронических инфекций) черепно мозrовых травм, в том числе родовых и внутриутробных, опухолей мозrа и rипофиза (см. этиолоrию). ПАнrИПОПИТУИТАРИЗМ в это понятие входят rипоталамо-rипофизарная недостаточность, послеродовой rипопитуитаризм синдром Шиена, rипофизарная кахексия болезнь Сим- МОНдса. В 1974 r. М. Симмондс описал послеродовый, септико эмболический некроз передней доли rипофиза с летальным исходом в состоянии тяжелейшей кахексии и катастрофически развившейся старческой инволюции opraHoB и тканей. Заболе вание получило название rипофизарной кахексии или синдрома Симмондса. Oд нако дальнейшие наблюдения показали, что крайняя степень истощения не обяза тельна для rипопитуитаризма, вызываемоrо частичным или полным некрозом пе- редней доли rипофиза, а снижение продукции тропных ropMoHoB наблюдается при различных патолоrических состояниях и rипофиза, и ядер rипоталамуса, что не- редко определяется как rипоталамо-rипофизарная недостаточность. В 1973 r. Н. Л. Шиен отметил своеобразие патоrенеза и клиники послеродово- ro rипопитуитаризма в результате массивной кровопотери и коллапса. В этой свя зи синдром Шиена наиболее распространенный вариант заболевания обо- соблен в самостоятельную клиническую форму. Этиолоrия и патоrенез. rормональная недостаточность rипоталамо-аденоrи пофизарной системы развивается на почве инфекционных, токсических, сосудис тых (например, при системных коллаrеновых болезнях), травматических, опухо левых и аллерrических (аутоиммунных) поражений передней доли rипофиза и/ или rипоталамуса. Аналоrичный клинический синдром возникает также в результате лучевой и хирурrической rипофизэктомии. Любая инфекция и интоксикация может привес ти к нарушению функции rипоталамо аденоrипофизарной системы. Туберкулез, малярия, сифилис в недалеком прошлом нередко вызывали деструктивные процес сы в rипоталамусе и rипофизе с последующим развитием синдрома Симмондса. Снижение общей заболеваемости этими хроническими инфекциями снизило их роль в возникновении rипоталамо rипофизарной недостаточности. Заболеванию MorYT предшествовать rрипп, энцефалит, тифы, дизентерия, rной ные процессы в различных opraHax и тканях с тромбоэмболическими осложнения ми и некрозом rипофиза, черепно-мозrовые травмы, сопровождающиеся внутри мозrовыми кровоизлияниями в rипоталамус или rипофиз с образованием кист в результате рассасывания reMaTOMbI. В основе развития rипопитуитаризма MOryT быть rрибковые поражения, rемохроматоз, саркоидоз, первичные и метастатиче ские опухоли. Одной из наиболее частых причин заболевания у женщин являются аборт и особенно роды, осложнившиеся эк.,'1ампсией последних месяцев беременности, сепсисом, тромбоэмболией, массивными (700 1000 мл) кровопотерями, которые ведут к нарушению циркуляции в rипофизе, анrиоспазмам, rипоксии и некрозу. Повторные и частые беременности и роды, как факторы функциональноrо напря-
112 rЛАВА 11. rИПОТАЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА жения rипофиза, MorYT способствовать развитию rипопитуитаризма. В последние rоды rипоталамо rипофизарная недостаточность у женщин с тяжелым токсикозом второй половины беременности в ряде случаев связывается с развитием аутоим- мунных процессов (аутоаrрессии). Доказательством тому служит обнаружение аутоантител к экстракту передней доли rипофиза. Ишемические изменения в нем хотя и редко, но MorYT возникать и у мужчин после желудочно кишечных, носовых кровотечений и в результате систематиче cKoro, мноrолетнеrо донорства. у ряда больных причины rипопитуитаризма обнаружить не удается (идиопати ческий rипопитуитаризм). Вне зависимости от природы повреждающеrо фактора и характера деструктив Horo процесса, приводящеrо в конечном итоrе к атрофии, сморщиванию и склеро зированию rипофиза, патоrенетической основой заболевания при всех клиниче ских вариантах rипоталамо-rипофизарной недостаточности является уменьшение или полное подавление продукции аденоrипофизарных тропных ropMoHoB. В ре- зультате наступает вторичная rипофункция надпочечников, щитовидной и поло- вых желез. В редких случаях одновременноrо вовлечения в патолоrический про цесс задней доли или ножки rипофиза возможно снижение уровня вазопрессина с развитием HecaxapHoro диабета. Следует учитывать, что одновременное снижение Актr и кортикостероидов, антаrонистичных вазопрессину в отношении водноrо обмена, может нивелировать и смяrчать клинические проявления недостаточнос ти ВП. Однако снижение ero активности в ответ на осмолярную наrрузку отмеча- ется у больных с синдромом Шиена и при отсутствии клинических признаков HecaxapHoro диабета [28]. На фоне заместительной терапии кортикостероидами вероятна манифестация HecaxapHoro диабета [73]. В зависимости от локализации, обширности и интенсивности деструктивноrо процесса возможно равномерное, полное (панrипопитуитаризм) или частичное, коrда сохраняется продукция oЩIoro или нескольких ropMoHoB, выпадение или снижение rормонообразования в rипо- физе. Очень редко, в частности при синдроме пустоrо TypeUKoro седла, может быть изолированная rипофункция одноrо из тропных ropMoHoB. Снижение продукции ropMoHa роста, а следовательно, ero универсальноrо вли ян ия на белковый синтез, приводит к проrрессирующей атрофии rладкой и скелет ной мускулатуры и внутренних opraHoB (спланхномикрия). Существует представ ление, что именно вовлечение в патолоrический процесс ядер rипоталамуса опре деляет быстроту развития и выраженность истощения. Дефект синтеза пролактина приводит к аrалактии. Наряду с этим посттравма- тический rипоталамический панrипопитуитаризм с выпадением пролактининrиби рующеrо фактора может сочетаться с высоким уровнем пролактина. rиперпролак тинемия и rипопитуитаризм отмечаются при злокачественных пролактиномах. Преходящий или стойкий rипопитуитаризм, частичный или полный, может осложнять оперативное или лучевое лечение опухолей rипофиза и rипоталамуса. Операция rипофизэктомии предпринимается также иноrда с целью подавления контринсулярных ropMoHoB у больных с тяжелой, проrрессирующей диабетиче- ской ретинопатией при уrрозе потери зрения. Патанатомия. Панrипопитуитаризм развивается при повреждении не менее 90 95 % rипофи зарной ткани. Редко ero причиной является аплазия rипофиза Из за врожденноrо отсутствия opraHa или дефекта формирования кармана Ратке. Иноrда нет только передней доли железы. Врожденная ее атрофия чаще Bcero возникает на почве сдавления rипофиза кистой из кармана Ратке.
пднrипonитуит ДРИЗМ 113 Острое воспаление rипофиза (rнойный rипофизит) как причина панrипопитуитаризма возникает вследствие септицемии или проникновения инфекции из соседних областей. В этих случаях MorYT начаться абсцессы, разрушающие rипофиз. Одна из редких причин панrипопитуитаризма лимфо идный rипофизит с массивной лимфоидной инфильтрацией железы и замещением rипофизарной ткани лимфоидной, который может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями друrих эндокрин ных opraHoB. rранулематозные поражения rипофиза различной этиолоrии нередко сопровождаются rипопиту итаризмом из за разрушения rипофизарной ткани. Туберкулез этоro эндокринноrо opraHa возникает при диссеминации процесса, а патолоrические изменения в нем типичны для туберкулеза любой локализации. Сифилис rипофиза развивается либо как процесс диффузноrо рубцевания, либо как ryммозный процесс, разрушающий железистую ткань. rипоталамическая недостаточность вследствие сифилитическоro ero повреждения, саркоидоза, rиrантоклеточных rранулем, супраселлярных метастазов (пинеальной rерминомы и друrих опухо лей) возможные причины панrипопитуитаризма. При rенерализованном rемохроматозе и rемосидерозе происходит отложение железа в паренхи матозные клетки rипоталамуса и rипофиза с последующим разрушением этих клеток и развитием фиброза чаще Bcero в передней доле rипофиза. При rистиоцитозе X KcaНТOMHыe отложения и rисти оцитарно клеточные инфильтраты часто обнаруживаются в обеих долях rипофиза. Они вызывают деструкцию железистых клеток Хроническая rипофизарная недостаточность может быть обусловлена функционально неактив ной хромофобной аденомой rипофиза, интраселлярными и экстраселлярными кистами, опухолями: краниофаринrиомой, rлиомой rипоталамуса или зрительноro перекрестка, супраселлярной менин rиомой, анrиомой ножки rипофиза и др. Во всех этих случаях тромбоз портальных сосудов может быть основной причиной уничтожения rипофизарной ткани. Разрушение воронки ведет к полному отмиранию передней доли rипофиза. Причиной некроза аденоrипофиза при синдроме Шиена явля ется окклюзивный спазм артериол в месте вхождения их в переднюю долю; длится он 2 3 ч, в течение которых наступает некроз rипофиза. Возобновление кровотока через сосуды воронки не восстанавливает циркуляцию через пострадавшие от ишемии портальные сосуды. Часто сопровож дающий послеродовые кровотечения синдром внутрисосудистоro свертывания ведет к тромбозу пассивно растянутых сосудов и к некрозу значительной части rипофиза, rлавным образом централ&- ной [Prech G. et al., 1985J. На этом месте возникает рубец, кальuифицирующийся и даже оссифици рующийся. Синдром семеЙноrо rипопитуитаризма, сочетающийся с увеличенным турецким седлом и синдро мом «пустоro TypeUKoro седла,), возникает вследствие имевшейся в детском возрасте опухоли rипо физа, подвеРПllейся со временем спонтанно обратному развитию, но вызвавшей необратимое cдaB ливание и атрофию аденоrипофиза [78]. у людей, умерших от rипофизарной недостаточности, обнаруживается от 1 2 до 1 o 12 % co хранной rипофизарной ткани. В нейроrипофизе отмечаются выраженная субкапсулярная атрофия и рубцовые изменения. В rипоталамусе (в заднем, супраоптическом и паравентрикулярном ядрах) со временем развиваются атрофические изменения, а в субвентрикулярных ядрах rипертрофия нейронов. Во внутренних opraHax (в сердце, печени, селезенке, почках, щитовидной железе, rOHaдax и надпочечниках) происходят атрофические изменения, иноrда с выраженным фиброзом. Клиника. Клиническая симптоматика заболевания очень вариабельна и сла- rается из специфических симптомов rормональной недостаточности и полиморф ных нейровеrетативных проявлений. Панrипопитуитаризм бывает значительно чаше у женшин молодоrо и среднеrо возраста (20 40 лет), но известны отдельные случаи заболевания и в более paH нем, и в пожилом возрасте. Описано развитие синдрома Шиена у девочки 12 лет после ювенильноrо маточноrо кровотечения [15]. При синдроме Симмондса в клинической картине доминирует неуклонно Ha растаюшая потеря массы тела, в среднем составляюшая 2 6 кr в месяц, но при тяжелом, rалопируюшем течении болезни достиrаюшая 25 30 Kr. В связи с aHO рексией объем потребляемой пиши значительно снижается, однако степень и ин тенсивность потери массы тела в этих случаях не адекватны измененным условиям питания и определяются первичными нарушениями rипоталамической реrуляции жировоrо обмена и снижением уровня CTr в орrанизме.
114 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА В редких случаях наряду с кахексией наблюдается не снижение аппетита, а ero патолоrическое повышение (булимия). Истощение обычно равномерное, так как подкожно жировой слой исчезает повсеместно, мышцы атрофируются, BHYTpeH ние opraHbI уменьшаются в объеме. Отеков, как правило, не бывает. Характерны изменения кожных покровов: сухость, сморщивание, шелушение в сочетании с бледно желтушной, восковидной окраской. Иноrда на фоне общей бледности появляются участки rрязно землистой пиrментации на лице и в eCTeCT венных складках кожи. Нередко наблюдается акроцианоз. Нарушения трофических процессов приводят к ломкости И выпадению волос, их раннему поседению, к атрофическим процессам в костной ткани с декальцина цией костей и развитием остеопороза. Атрофируется нижняя челюсть, разруша ются и выпадают зубы. Быстро нарастают явления маразма, старческой инфолю ции. Развивается резчайшая общая слабость, апатия, адинамия вплоть до полной обездвиженности; rипотермия. Больные отмечают rоловокружения и частые обмо рочные состояния. Характерны ортостатические коллапсы и коматозные состоя ния, без специфической терапии приводящие к rибели. Одно из ведущих мест в клинической симптоматике занимают половые pac стройства, вызываемые снижением или полным выпадением rонадотропной pery- ляции половых желез. Эти нарушения нередко предшествуют появлению всех друrих симптомов. Утрачивается половое влечение, снижается потенция, выпада- ют волосы на лобке и в подмышечных впадинах. Наружные и внутренние половые opraHbI постепенно атрофируются. У женщин рано и быстро исчезают MeHCTpya ции, молочные железы уменьшаются в объеме, ареолы сосков депиrментируются. При развитии заболевания после родов лактация отсутствует, а менструации не возобновляются. В редких случаях затяжноrо и cTepToro течения болезни MeHCTpy альный цикл хотя и нарушается, но возможна беременность. У мужчин исчезают вторичные половые признаки (лобковое, подмышечное оволосение, усы, борода), атрофируются яички, предстательная железа, семенные пузырьки, половой член. Возникает олиrоазооспермия. В редких случаях алопеция может быть универсаль- ной, т. е. выпадают волосы на rолове, брови, ресницы. Уменьшение продукции тиреотропноrо ropMoHa ведет к быстрому или посте пенному развитию rипотиреоза. Возникает сонливость, вялость, адинамия, снижа ется умственная и физическая активность. Тиреоидная rипофункция приводит к .нарушению метаболических процессов в миокарде. Замедляются сокращения cep дечной мышцы, тоны сердца становятся rлухими, артериальное давление снижа- ется. Развиваются атония желудочно-кишечноrо тракта и запоры. Нарушение водовыделительной функции, свойственное rипотиреозу, у боль- ных с межуточно rипофизарной недостаточностью проявляется по разному. При выраженном истошении отеков обычно нет, а у больных с синдромом Шиена и преобладанием симптомов rипоrонадизма и rипотиреоза большой потери массы тела, как правило, не бывает, а задержка жидкости значительная. Лицо становит ся одутловатым, язык утолщается, на ero боковых поверхностях образуются вмя тины от зубов, может быть осиплость и снижение rолоса (отек rолосовых связок). Речь замедлена, дизартрична. Тяжесть заболевания и характер ero течения (быстрое или постепенное) в значительной мере определяются степенью снижения функции надпочечников. Тяжелый rипокортицизм снижает сопротивляемость больных к интеркуррентным инфекциям и к различным стрессорным ситуациям. rипокортицизм усуrубляет общую слабость, адинамию, rипотонию и способствует развитию rипоrликемии.
пднrипonитуит дРИЗМ 115 Последняя возникает в связи с уменьшением уровня и центральных, контринсу лярных ropMoHoB (лктr, СТп и биосинтеза rлюкокортикоидов в коре надпочечни ков. Снижение процессов rлюконеоrенеза, опосредованное rлюкокортикоидами, ведет к падению уровня сахара в крови до 1 2 ммоль/ л и к развитию относитель HOro rиперинсулинизма, резко повышающеrо чувствительность больных к вводи мому извне инсулину. В некоторых случаях инъекции 4 5 ЕД препарата приводи ли к тяжелым rипоrликемическим и даже коматозным состояниям. Патоrенез rипофизарной комы в финале кахексии Симмондса или тяжелоrо панrипопитуитаризма друrой этиолоrии определяется преимущественно проrрес сирующим rипокортицизмом и rипотиреозом. Коматозное состояние развивается, как правило, постепенно, с нарастанием адинамии, переходящей в ступор, rипо натриемии, rипоrликемии, судороr и rипотермии. rипокортицизм обусловливает также тяжелые диспепсические расстройства: снижение аппетита, доходящее до полной анорексии, упорную тошноту и рвоту после приема пищи или вне связи с пищеварением, абдоминальные боли в резуль тате спазма rладкой мускулатуры кишечника. Характерны и атрофические процес сы в слизистой оболочке с уменьшением желудочно кишечной и панкреатической секреции. rипоталамический компонент в клинической симптоматике может проявлять ся нарушением термореrуляции чаще с rипотермией, но иноrда и с субфебрилите том и веrетативными кризами с rипоrликемией, ознобом, тетаническим синдромом и полиурией. Нередко развивается декальцинация костей, остеопороз, нарушения перифери ческой нервной системы с полиневритами, полирадикулоневритами и выражен- ным болевым синдромом. Психические нарушения наблюдаются при всех вариантах rипоталамо rипофи зарной недостаточности. Характерно снижение эмоциональной активности, без- участность к окружающему, депрессия и друrие психические отклонения вплоть до шизофреноподобноrо rаллюцинаторно параноидноrо психоза. rипоталамо rи пофизарная недостаточность, обусловленная опухолью rипофиза или rипоталаму са, сочетается с рядом симптомов повышения внутричерепноrо давления: офталь молоrических, рентrенолоrических и неВРОJiоrических (rоловные боли, снижение остроты и оrраничение полей зрения). Течение заболевания может быть различным. У больных с кахексией и преоб ладанием симптомов rипокортицизма наблюдается проrрессирование всех симп томов, приводящее в короткий срок к летальному исходу. При синдроме Шиена, наоборот, заболевание развивается исподволь, постепенно, иноrда оставаясь не диаrностированным в течение мноrих лет. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. В типичных случаях диаrностика проста. Появление после осложненных родов или в связи с друrой причиной KOM плекса симптомов rипокортицизма, rипотиреоза и rипоrонадизма свидетельствует в пользу rипоталамо rипофизарной недостаточности. Своевременная диаrностика задерживается у больных с вялотекущим синдромом Шиена, хотя отсутствие лак тации после родов, сопровождающихся rеморраrией, длительное снижение TPYДO способности и нарушения менструальной функции должны наводить на мысль о rипопитуитаризме. Диаrностическое значение имеет ряд лабораторных показателей. Может OTMe чаться rипохромная и нормохромная анемия, особенно при выраженном rипоти реозе, иноrда лейкопения с эозинофилией и лимфоцитозом. При сочетании с Heca
116 r ЛАВА 11. rипот АЛАм rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА харным диабетом rипопитуитаризм сопровождается низкой относительной плот ностью мочи. Уровень r люкозы в крови низкий, а r ликемическая кривая с наrруз кой rлюкозой уплощена (rиперинсулинизм). Содержание холестерина в крови по вышено. Доля аденоrипофизарных ropMoHoB (АКТе nr, CTr, лr и ФС[) умень- шается в крови и моче. При отсутствии возможности прямых определений ropMoHoB можно пользо- ваться косвенными тестами. Так, резерв Актr в rипофизе оценивается по пробе с метопироном (Su=4885), блокирующим биосинтез кортизола в коре надпочечни- ков, и по механизму отрицательной обратной связи, вызывающей повышение уров- ня Актr в крови. В конечном итоrе увеличивается продукция кортикостероидов, предшественников кортизола, в основном 17 окси И 11-дезоксикортизола. В моче соответственно резко возрастает содержание 17 -окс. При rипопитуитаризме су- щественной реакции на введение метопирона не наступает. Проба про изводится следующим образом: 750 Mr препарата в rранулах вводится перорально через каж- дые 6 ч в течение 2 дней. Содержание 17 OKC в суточной моче исследуется до пробы и на второй день приема метопирона. Исходный уровень кортикостероидов в крови и в моче обычно снижен. При введении AKTr содержание кортикостероидов возрастает в отличие от больных с болезнью Аддисона, т. е. первичным rипокортицизмом. Однако при большой дли- тельности заболевания реактивность надпочечников на введение Актr постепен но снижается. О наличии rипоrонадизма у женщин свидетельствует снижение уровня эстроrенов, а у мужчин тестостерона в крови и моче. Низкий основной обмен, уменьшение содержания в крови йода, связанноrо с белком, или бутанолэкстраrируемоrо йода, свободноrо тироксина, трийодтирони на, тиреотропноrо ropMoHa и поrлощения 1311 щитовидной железой указывают на снижение ее функциональной активности. Вторичный характер rипотиреоза под тверждается повышением накопления 1311 в щитовидной железе и уровня тиреоид ных ropMoHoB в крови после введения тиреотропноrо ropMoHa. Дифференциальный диаrноз не всеrда прост. Целый ряд заболеваний, при ВО- дящих к похуданию (злокачественные опухоли, туберкулез, энтероколиты, спру и спруподобные синдромы, порфирия) , необходимо дифференцировать от rипота ламо rипофизарной недостаточности. Однако истощение при указанных выше за- болеваниях в отличие от rипоталамо rипофизарноrо развивается постепенно, яв ляется исходом болезни, а не ее доминирующим проявлением; только при на- рушенной абсорбции в кишечнике (спру, энтероколиты и др.) истощение может сопровождаться вторичной эндокринной недостаточностью. Выраженность анемии иноrда дает основание для дифференциальной диаrнос тики с заболеваниями крови, а тяжелые rипоrликемии MorYT стимулировать опу холи поджелудочной железы инсулиномы. Первичный rипотиреоз исключается низким уровнем тиреотропноrо ropMoHa в крови и повышением функциональной активности щитовидной железы при BBeдe нии экзоrенноrо тиреотропноrо ropMoHa. Дифференциальная диаrностика особенно трудна в тех случаях, коrда первич ный rипотиреоз осложняется нарушениями в половой сфере и при перифериче ской полиэндокринной недостаточности (синдроме Шмидта), включающей пер- вичное аутоиммунное поражение надпочечников, щитовидной железы инередко rонад. В клинической практике наиболее актуальна дифференциация rипофизарной кахексии от истощения в результате психоrенной анорексии, возникающей у мо-
пднrипоnитУит ДРИЗМ 117 лодых девушек и очень редко у юношей в связи с психотравматической конфликт ной ситуацией или с активным стремлением к похуданию и насильственным OTKa зом от пищи. Снижение аппетита вплоть до полноrо отвращения к еде сопровож дается при психоrенной анорексии нарушением или исчезновением менструаций еще до развития выраженноrо истощения. Постепенно атрофируется половой ап парат, возникают функциональные нарушения со стороны желудочно кишечноrо тракта и множественные симптомы эндокринной недостаточности. Решающим в дифференциальной диаrностике является ;шамнез, сохранение физической, ин- теллектуальной и иноrда даже творческой <lКТИВНОСТИ при крайней степени исто щения, сохранность вторичных половых признаков в сочетании с rлубокой aTpo фией половых opraHoB. Лечение rипоталамо rипофизарной недостаточности должно быть направлено на возмещение rормональной недостаточноСТИ, а там, rде это возможно, на YCTpa нение причины заболевания. В клинической практике используют преимущест- венно rормональные препараты периферических эндокринных желез и в меньшей степени недостающих тропных ropMoHoB аденоrипофиза (из-за отсутствия или He достаточности и дороrовизны чистых препаратов человеческих ropMoHoB). Значи тельным тормозом к использованию препаратов rипофизарных ropMoHoB является быстрое развитие рефрактерности к ним в связи с повышением уровня антител. При заболевании с первичной деструкцией rипофиза и быстропроrрессирую щим исхуданием (rипофизарная кахексия Симмондса) терапия практически без успешна. Значительно эффективнее своевременное лечение послеродовоrо rипо питуитаризма (синдром Шиена). Вне зависимости от природы заболевания при всех формах орrаническоrо rипопитуитаризма лечение должно быть упорным, сис тематическим и проводиться почти Всеrда в течение всей жизни. Опухоль или киста, вызывающая деструкцию в rипофизе или rипоталамусе, подлежат радикальному лечению (хирурrическое, лучевое, введение радиоактив Horo иттрия, криодеструкция). Формы заболевания, вызываемые острой или хронической инфекцией, лечатся специальными или противовоспалительными средствами. Заместительная rормональная терапия начинается обычно с препаратов коры надпочечников, половых и в последнюю очередь тиреоидных. Для устранения rипокортицизма используют лекарственные вещества пероральноrо введения, но в тяжелых случаях лечение начинают с парентерально вводимых средств. Назна чаются rлюкокортикоиды: rидрокортизон (50 200 Mr ежедневно), а при уменьше нии симптомов rипокортицизма переходят l4a преднизолон (5 15 Mr) или кортизон (25 75 Mr / сут). Минералокортикоидная недостаточность устраняется 0,5 % дез оксикортикостероном ацетатом (ДОКСА) по 0,5 1 мл внутримышечно еже дневно, через день или 1 2 раза в неделю, в дальнейшем переходя на сублинrваль ные таблетки по 5 Mr 1 2 раза в день. Используется также 2,5 % суспензия дез оксикортикостерона триметилацетата двухнедельной пролонrации. При тяжелой rипотонии эффективна подкожная имплантация кристалла ДОКСА, содержащеrо 100 Mr ropMoHa, продолжительностью действия 4 6 мес. На фоне заместительной терапии корТИJ<остероидами (через 1O 15 дней от ее начала) добавляют AКТr (кортикотропин) KopoTKoro или (лучше) пролонrирован HOro (24 30 ч) действия. Лечение начинаюТ с малых доз 0,3 0,5 мл в день (7 10 ЕД), постепенно увеличивая дозу до 20 ЕД ежедневно. На курсы, повторяю щиеся через 6 12 мес, 400 1000 Ед. Большая эфективность и лучшая Перено симость наблюдаются при использовании синтетическоrо кортикотропина с YKO
118 r ЛАВА 11. rипот АЛАмо rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА роченной полипептидной цепью «синактен депо» для парентеральноrо введения (1 мл 1 00 ЕД 1 3 раза в неделю). Недостаточность половых желез компенсируется у женщин с помощью эстро- reHoB и проrестинов, а у мужчин препаратов андроrенноrо действия. Лечение половыми rормонами сочетают с введением rонадотропинов. Заместительной Te рапией у женщин искусственно воссоздается менструальный цикл. 15 20 дней вводят эстроrены (например, микрофоллин по 0,05 Mr в день) и в последующие 6 дней recTareHbI (преrнин по 10 Mr 3 раза в день или 1 2,5 % проrестерон по 1 мл ежедневно; туринал по 1 таблетке 3 раза в день). После предваритель Horo лечения половыми rормонами и уменьшения атрофических процессов в поло вых opraHax назначают rонадотропины, также желательно циклично первые 2 нед при менять фолликулостимулирующий менопаузальный rонадотропин по зоо 400 ЕД через день, а в последующие 2 нед лютеинизирующий (хорионический) по 1000 1500 ЕД Для стимуляции rонадотропной функции при ее частичной или функциональной недостаточности используют клостилбеrит по 50 100 Mr в тече- ние 5 9 или 5 11 дней цикла. Иноrда хорионический rонадотропин добавляют к эстроrенам на 12 й, 14 й и 16 й день цикла, т. е. в период предполаrаемой OBY ляции. При синдроме Шиена с большой давностью заболевания, Korna уже не приходится рассчитывать на стимулирующий эффект от введения rонадотропинов, используют с заместительной целью синтетические комбинированные проrестино эстроrенные препараты (инфекундин, бисекурин, нон овлон, риrевидон, тризис тон). Помимо специфическоrо влияния на половой аппарат, соответствующие rop моны оказывают положительное трофическое и анаболическое действие. у мужчин с заместительной целью применяют метилтестостерон по 5 Mr 3 раза в день под язык, тестостерон пропионат по 25 Mr 2 3 раза в неделю внутримы шечно или препараты пролонrированноrо действия: 1 О % раствор тестената по 1 мл каждые 1O 15 дней, CYCTaHOH 250 по 1 мл 1 раз в 3 4 нед. Заместительная терапия андроrенами в молодом возрасте чередуется с введением хорионическоro rонадотропина по 500 1500 ЕД 2 3 раза в неделю повторными курсами по 3 4 нед. При олиrоспермии различной степени используют клостилбеrит по 50 100 Mr курсами по 30 дней. т иреоидная недостаточность устраняется тиреоидными rормонами, вводимы ми одновременно с кортикостероидными препаратами, поскольку усиление обмен ных процессов усуrубляет rипокортицизм. Лечение начинается с тиреоидина по O,025 O,05 Mr и трийодтиронина по 3 5 MKr ежедневно с очень медленным по вышением дозы до 0,1 0,2 Mr и 20 50 MKr соответственно под контролем частоты сердечных сокращений и экr. в последние rоды используют преимущественно синтетические комбинированные препараты, содержащие тироксин и трийодтиро нин (тиреокомб, тиреотом). Осторожность при введении тиреоидных препаратов определяется не только rипокортицизмом, но и повышенной чувствительностью к ним миокарда больных rипотиреозом и с необходимостью в связи с этим постепен ной адаптации. Лечение rипопитуитарной комы включает большие дозы кортикостероидов па- рентеральноrо действия, капельное внутривенное или подкожное введение 5 % rлюкозы (500 1000 мл/сут), сосудистые и сердечные средства. Больным панrипопитуитаризмом необходимы витамины, анаболические ropMo ны, высококалорийное, боrатое белком питание. Целенаправленная rормональная терапия циклами или постоянно проводится В течение всей жизни. Tpyдo способность больных, как правило, снижена.
синдром .пустоrо TYPEUKOrO СЕДЛД. 119 синдром «пУстоrо ТУРЕЦl<оrо СЕДЛА» Словосочетание «пустое турецкое седло,} (ПТС) вошло в медицинскую практику в 1951 r. После анатомической работы ero предложил С. Busch, изучивший aYTO псийный материал 788 умерших от заболеваний, не связанных с патолоrией rипо физа. В 40 случаях (34 женщины) была обнаружена комбинация почти полноrо отсутствия диафраrмы TypeUKoro седла с распластыванием rипофиза в виде TOHKO ro слоя ткани на ero дне. При этом седло оказалось пустым. Сходная патолоrия описывалась ранее друrими анатомами, однако Busch был первым, кто связал час тично пустое турецкое седло с недостаточностью диафраrмы. Ero наблюдения бы- ли подтверждены и более поздними исследованиями. В литературе этим словосо- четанием обозначаются различные нозолоrические формы, общим признаком ко- торых является расширение субарахноидальноrо пространства в интраселлярную область. Турецкое седло при этом, как правило, увеличено. 3тиолоrия и патоrенез до конца неясны. ПТС, развивающееся после луче во- ro или хирурrическоrо лечения, является вторичным, а возникающее без предва рительноrо вмешательства в области rипофиза первичным. Клинические про явления вторичноrо ПТС обусловлены основным заболеванием и осложнениями применявшейся терапии. Данная rлава посвящена проблеме первичноrо ПТс. По лаrают, что для развития «пустоrо TypeUKoro седла,) необходима недостаточность ero диафраrмы, т. е. утолщенноrо выпячивания твердой мозrовой оболочки, обра зующеrо крышу TypeUKoro седла и закрывающеrо выход из Hero. Диафраrма OTдe ляет полость седла от субарахноидальноrо пространства, исключая лишь OTBepc тие, через которое проходит ножка rипофиза. Прикрепление диафраrмы, ее тол щина и характер отверстия в ней подвержены значительным анатомическим вариациям. Линия ее крепления к спинке седла и ero буrорку, возможно, снижена, общая поверхность равномерно истончена, а отверстие расширено из-за почти полной редукции диафраrмы, сохраняющейся в виде TOHKoro (2 мм) ободка по периферии. Возникающая при этом ее недостаточность ПРИВОДИТ к распространению субарах- ноидальноrо пространства в интраселлярную область и к возникновению способ ности ликворной пульсации влиять непосредственно на rипофиз, что может при- вести к уменьшению ero объема. Все варианты врожденной патолоrии строения диафраrмы обусловливают ее абсолютную или относительную недостаточность, что и является необходимой предпосылкой развития синдрома ПТс. Остальные факторы лишь предрасполаrа ют к следующим изменениям: 1) повышению давления в супраселлярном субарах ноидальном пространстве, которое через неполноценную диафраrму усиливает воздействие на rипофиз (при внутричерепной rипертензии, rипертонической бо лезни, rидроцефалии, внутричерепных опухолях); 2) уменьшению размеров rипо физа и нарушению объемных соотношений между ним и турецким седлом, при нарушении кровоснабжения и инфаркте rипофиза или аденоме (при сахарном диа- бете, травмах rоловы, менинrите, синустромбозе) в результате физиолоrической инволюции rипофиза (при беременности в этот период объем rипофиза может удваиваться, причем у мноrорожавших женщин он становится еще больших раз меров, так как после родов не возвращается к исходному объему вслед за наступ лением 'менопаузы, коrда объем rипофиза уменьшается, подобная инволюция может наблюдаться у больных с первичной rипофункцией периферических эндо- кринных желез, при которой происходит повышение секреции тропных ropMoHoB
120 r ЛАВА 11. rИПОТ АЛАмо.rИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕмА и rиперплазия rипофиза, а начало заместительной терапии приводит к инволюции rипофиза и развитию птс; аналоrичный механизм описан и после приема перо ральных контрацептивов); 3) к одному из редких вариантов развития ПТС раз- рыву внутриселлярной цистерны, содержащей жидкость. Таким образом, ПТС это полиэтиолоrический синдром, основной причиной развития KOToporo является неполноценная диафраrма турецкоrо седла. Клиническая картина. ПТС нередко протекает бессимптомно и случайно выявляется при рентrенолоrическом обследовании. «Пустое турецкое седло» Ha ходят преимущественно у женщин (80 %), чаще после 40 лет, мноrорожавших. Около 75 % больных страдают ожирением. Клинические признаки разнообразны. rоловная боль бывает у 70 % больных, что является поводом для первоначальной рентrеноrрафии черепа, которая в 39 % случаев демонстрирует измененное турец- кое седло и ведет к дальнейшему более детальному обследованию. rоловная боль широко варьирует по локализации и степени от леrкой, периодической, до He стерпим ой, почти постоянной. Возможны снижение остроты зрения, rенерализованное сужение ero перифе рических полей, битемпоральная rемианопсия. Отек соска зрительноrо нерва Ha блюдается редко, однако ero описания в литературе встречаются. Ринорея является редким осложнением, связанным с разрывом дна турецкоro седла под воздействием пульсации спинномозrовой жидкости. Возникающая связь между супраселлярным субарахноидальным пространством и сфеноидальным си нусом повышает риск развития менинrита. Появление ринореи требует хирурrи ческоrо вмешательства, например тампонады турецкоrо седла мышцей. Эндокринные нарушения при ПТС проявляются в изменении тропных функций rипофиза. Исследования с использованием чувствительных радиоиммунных MeTO дов и стимуляционных проб выявили высокий про цент нарушения секреции rop монов (субклинические формы). Так, К. Brismer и соавт. [36] обнаружили, что у 8 из 13 пациентов снижен ответ секреции CTr на стимуляцию инсулиновой rипоrли кемией, а при исследовании оси rипофиз кора надпочечников секреция кортизо- ла после внутривенноrо введения у 2 из 16 пациентов AКТr изменилась HeaдeKBaT но; реакция на метирапон оказалась нормальной у всех обследованных. В отличие от этих данных Faglia и соавт. (1973) наблюдали неадекватный выброс кортико тропина на различные стимулы (rипоrликемия, лизин вазопрессин) у всех обсле дованных пациентов. Изучали также резервы пr и п с помощью TPr и pr соот- ветственно. Пробы показали ряд изменений. Природа этих нарушений еще неясна. Все больше появляется работ, описывающих rиперсекрецию тропных ropMoHoB в сочетании с птс. Первой из них была информация о пациенте с акромеrалией и повышенным уровнем CTr. J. N. Dominique и соавт. [41] сообщили о ПТС у 10 % больных с акромеrалией. Обычно эти пациенты имеют и аденому rипофиза. Пер вичное ПТС развивается в результате некроза и инволюции аденом, а аденоматоз- ные остатки продолжают rиперсекретировать CTr. Наиболее часто при синдроме «пустоrо турецкоrо седла» отмечается повыше ние пролактина. Сообщается о ero росте у 12 17 % больных [36,37,41]. Как и в случаях с стr rиперсекрецией, rиперпролактинемия и ПТС часто связаны с нали чием аденом. Анализ наблюдений показывает, что у 73 % пациентов с ПТС и rиперпролактинемией на операции найдены аденомы. Имеется описание первичноrо «пустоrо турецкоrо седла» и у больных с rипер- секрецией АКТС Чаще это случаи болезни Иценко Кушинrа с микроаденомой rипофиза. Однако известно о пациенте с болезнью Аддисона, у KOToporo длитель
синдром .пустоrо ТУРЕцкоrо СЕДЛА. 121 ная стимуляция кортикотрофов из за недостаточности надпочечников привела к Актr-секретирующей аденоме и ПТс. Представляет интерес описание 2 больных с ПТС и rиперсекрецией Актr при нормальном уровне кортизола. Авторы выдви- rают предположение о продукции Актr пептида с низкой биолоrической активнос тью и последующем инфаркте rиперплазированных кортикотрофов с образовани ем ПТС [74]. Ряд авторов [61, 74] приводят примеры изолированной недостаточ- ности Актr и ПТС, сочетания ПТС и карциномы надпочечников. Таким образом, нарушения эндокринной функции при синдроме ПТС крайне разнообразны. Встречаются как rипер , так и rипосекреция тропных ropMoHoB. Нарушения лежат в диапазоне от субклинических форм, выявляемых с помощью стимуляционных проб, до выраженноrо панrипопитуитаризма. Вариабельность из менений эндокринной функции соответствует широте этиолоrических факторов и патоrенеза образования первичноrо ПТс. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Диаrноз синдрома ПТС YCTaHaB ливается обычно в процессе обследования на предмет выявления опухоли rипо физа. Следует подчеркнуть, что наличие нейрорентrенолоrических данных, сви детельствующих об увеличении и деструкции TypeUKoro седла, необязательно yкa зывает на опухоль rипофиза. Частота первичных интраселлярных опухолей rипофиза и синдрома ПТС была в этих случаях одинаковой, 36 и 33 % соответст- венно. Наиболее надежными для диаrностики ПТС являются пневмоэнцефалоrрафия и компьютерная томоrрафия, особенно в сочетании с введением контрастных Be ществ внутривенно или непосредственно в спинномозrовую жидкость. Однако уже на обычных peHTreHo и TOMorpaMMax можно выявить признаки, характерные для синдрома ПТс. Это локализация изменений ниже диафраrмы TypeUKoro седла, симметричное расположение ero дна во фронтальной проекции, «замкнутая» фор ма сеДЛа, увеличение преимущественно в вертикальном размере, отсутствие при знаков истончен ия и эрозий кортикальноrо слоя, двухконтурное дно на саrитталь- ном снимке, причем нижняя из линий толстая и четкая, а верхняя смазана [32]. Таким образом, наличие «пустоrо турецкоrо седла» с ero характерным увели- чением следует предполаrать у больных при минимальной клинической симптома тике и неизмененной эндокринной функции. В этих случаях нет необходимости в проведении пневмоэнцефалоrрафии, за больным следует просто наблюдать. Cпe дует подчеркнуть, что ПТС, сопровождаясь увеличением ero размеров, нередко наблюдается при ошибочном диаrнозе аденомы rипофиза. Однако наличие «пусто ro TypeUKoro седла» не исключает опухоли rипофиза. При этом дифференциальная диаrностика направлена на определение rиперпродукции ropMoHoB. Из рентrенолоrических методов для установления диаrноза наиболее информа тивно сочетание пневмоэнцефалоrрафии и политомоrрафических исследований. Лечение. Специальной терапии по поводу ПТС не проводится. Хотя сочетание с ПТС не влияет на план лечения опухоли, нейрохирурrу важно знать о ero cocy ществовании, так как в этих случаях возрастает риск развития послеоперацион ных менинrитов. Профилактика ПТС включает предупреждение травм, воспалительных заболе- ваний, в том числе и внутриутробных, а также тромбозов и опухолей мозrа и rипофиза. Проrноз зависит от характера и течения сопутствующих заболеваний мозrа и rипофиза.
rлава 111 ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗbI АНАТОМИЯ И Физиолоrия ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗbI IlI.итовидная железа состоит из двух долей, располаrающихся по обеим сторонам трахеи. Доли связаны между собой тонким перешейком, лежащим на передней поверхности трахеи под cartilago cricoidea. Иноrда из перешейка исходит дополни- тельная пирамидальная доля. Масса железы составляет в среднем 15 20 r и Ba рьирует в зависимости от района проживания человека. у зародыша щитовидная железа представляет собой выпячивание дна rлоточ Horo кармана. Удлиняясь книзу, она образует ductus thyreoglossus, преобретая двудольную структуру. В редких случаях одна или обе доли щитовидной железы не развиваются. При остановке миrрации эмбриональной ткани возможно образо вание так называемой язычной щитовидной железы. Известны случаи, Korдa участки тиреоидной ткани локализуются и в друrих местах по ходу трахеи. Иноrда они инфицируются или подверrаются злокачественному пере рождению. Зароды шевая тиреоидная ткань обладает свойством перемещаться вслед за вилочковой железой в rрудную клетку, rдe спустя десятилетия способна дать начало заrрудин- ному зобу со сдавлением трахеи или возвратноrо ropTaHHoro нерва. Микроскопически ткань щитовидной железы состоит преимущественно из сферических тиреоидных фолликулов. В норме каждый фолликул представляет собой один слой кубовидных клеток, окружающих полость, заполненную вязкой rомоrенной массой коллоидом. В состоянии повышенной функции фолликуляр ные клетки приобретают цилиндрическую форму, а в условиях rипофункции упло щаются. Между фолликулами располаrаются кровеносные капилляры и нервные окончания, непосредственно контактирующие с наружной поверхностью фоллику лов. Апикальная (обращенная к заполненной коллоидом полости) поверхность каждой фолликулярной клетки (тиреоцита) снабжена микроворсинками, проника ющими в коллоид. IlI.итовидная железа взрослоrо человека содержит и парафолликулярные или Кклетки в межфолликулярной соединительной ткани, которые вырабатывают пептидныЙ ropMoH кальцитонин. Они отличаются от фолликулярноrо эпителия большим числом митохондрий И присутствием электронно плотных rранул. СИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНblХ rOPMOHOВ На рис. 31 показана химическая структура тиреоидных ropMoHoB тироксина (Т 4 ) и трийодтиронина (Тз), а также ряда их основных метаболитов. Предшествен ником Т4 и Тз является аминокислота L тирозин. При соединение йода к фенольно му кольцу тирозина обеспечивает образование MOHO или дийодтирозинов. Если К тирозину С помощью эфирной связи присоединяется второе фенольное кольцо, то образуется тиронин. К каждому из двух или сразу к обоим фенольным кольцам тиронина может примкнуть один или два атома йода в метаположении по отноше нию к аминокислотному остатку. Т представляет собой 3,5,3' ,5' тетрайодтиронин,
СИНТЕЗ, СЕКРЩИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ rOPMOHOB 123 а Тз 3,5,3' трийодтиронин, т. е. содержит меньше на один атом йода в «наруж ном» (лишенном аминокислотной rруппировки) кольце. При удалении атома йода из «BHYTpeHHero» кольца Т4 превращается в 3,3' ,5' трийодтиронин или в обратный (реверсивный) ТЗ (рт з ). Дийодтиронин может существовать в трех формах (3',5' T2, 3,5 T2 или 3,3' T2). При отщеплении от Т4 или ТЗ аминоrруппы образуются соответственно тетрайод- и трийодтироуксусные кислоты. Значительная rибкость пространственной структуры молекулы тиреоидных ropMoHoB, определяемой пово ротом обоих колец тиронина по отношению к аланиновой части, иrрает существен- ную роль во взаимодействии этих ropMoHoB со связывающими белками плазмы крови и клеточными рецепторами. Основным природным источником йода служат морские продукты. Минималь ная суточная потребность в йоде (в пересчете на йодид) для человека около 80 Mкr, но В отдельных местностях, rдe с профилактической целью применяется йодированная соль, потребление йодида может достиrать 500 MKr / сут. Содержа ние йодида определяется не только тем ero количеством, которое поступает из желудочно кишечноrо тракта, но и «утечкой» из щитовидной железы (в норме около 100 MKr / сут) , а также периферическим деЙОдИрованием йодтиронинов. 1 1 HO O CH2 CH COOH I 1 1 NH2 3,5,3' ,5' тироксин ( Т4 ) 1 1 но « O CH2 9H COOH 1 NH2 3,5,3' трийодтиронин ( Тз) 1 1 HO O CH2 CH COOH I 1 N 3,3' ,5' трийодтиронин (обратный реверсивный Тз ,РТ З ) 1 1 HO O CH2 CH COOH I NH2 3,3-дийодтиронин ( 3,3 T2) 1 но « O CH2 9H COOH 1 NH 2 3,5-дийодтиронин (3,5 Т 2 ) 1 но « O CH2 9H COOH NH2 3 монойодтиронин (3 Т I ) 1 1 но « O CH2 COOH 1 1 3,5,3' ,5' тетрайодтироуксусная кислота 1 1 но « O CH2 COOH 1 3,5,3' -три йодти роуксусная кислота Рис. 31. Химическая структура тиреоидных ropMOHOB.
124 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Щитовидная железа обладает способностью концентрировать йодид из плазмы крови. Аналоrичной способностью обладают и друrие ткани, например, слизистая оболочка желудка и слюнные железы. Процесс переноса йодида в фолликулярный эпителий энерrозависим, насыщаем и осуществляется сопряженно с обратной транспортировкой натрия мембранной натрий-калий аденозинтрифосфатазой (АТФазой). Система перемещения йодида не cTporo специфична и обусловливает доставку в клетку ряда друrих анионов (перхлорат. пертехнетат и тиоцианат), которые являются конкурентными инrибиторами процесса накопления йодида в щитовидной железе. Как уже отмечалось, помимо йода составной частью тиреоидных ropMoHoB яв ляется тиронин, образующийся в недрах молекулы белка тиреоrлобулина. Ero синтез происходит в тиреоцитах. На долю тиреоrлобулина приходится 75 % Bcero содержащеrося и 50 % синтезирующеrося в каждый данный момент белка в щи товидной железе. Йодид, попавший внутрь клетки, окисляется и ковалентно присоединяется к остаткам тирозина в молекуле тиреоrлобулина. Как окисление, так и йодирование тирозильных остатков катализируются присутствующей в клетке пероксидазой. Хотя активная форма йода, йодирующая белок, точно неизвестна, но, прежде чем про изойдет такое йодирование (т. е. процесс орrанификации йода), ДОJIжна обра зоваться перекись водорода. По всей вероятности, она продуцируется НАДН ци тохромом В- или НАДФ.Н цитохром Средуктазой. Йодированию подверrаются как тирозильные, так и монойодтирозильные остатки в молекуле тиреоrлобулина. На этот процесс влияет природа рядом расположенных аминокислот, а также Tpe тичная кон формация тиреоrлобулина. Пероксидаза представляет собой мембран- но связанный ферментный комплекс, простетическую rруппу KOToporo образует reM. [ематиновая rруппировка абсолютно необходима для проявления активности фермента. Йодирование аМИНОКИСJIОТ предшествует их конденсации, т. е. образованию тирониновых структур. Последняя реакция требует присутствия кислорода и MO жет осуществляться через промежуточное образование активноrо метаБОJIита йодтирозина, например пировиноrрадной кислоты, которая затем присоединяется к йодтирозильному остатку в составе тиреоrлобулина. Независимо от Toro, какой именно механизм конденсации существует, эта реакция также катализируется тиреоидной пероксидазой. МолеКУJIярная масса зрe.nоrо тиреоrлобулина 660000 дальтон (коэффициент седиментации 19). Он обладает, по-видимому, уникальной третичной CTPYKTY рой, способствующей конденсации йодтирозильных остатков. Действительно, co держание тирозина в этом белке мало отличается от TaKoBoro в друrих белках, причем йодирование тирозильных остатков может происходить в любом из них. Однако реакция конденсации осуществляется с достаточно высокой эффективнос тью, вероятно, только в тиреоrлобулине. Содержание йодаминокислот в нативном тиреоrлобулине зависит от доступ- ности йода. В норме тиреоrлобулин содержит 0,5 % йода в составе 6 остатков монойодтирозина (МИТ), 4 дийодтирозина (ДИТ), 2 Т4 И 0,2 Тз на моле кулу белка. Обратный ТЗ и дийодтиронины присутствуют В очень малых количест вах. Однако в условиях дефицита йода эти соотношения нарушаются: возрастают отношения МИТ / дит и Т з /Т 4 , что рассматривают как активное приспособление rормоrенеза в щитовидной железе к дефициту йода, поскольку Тз обладает боль- шей метаболической активностью по сравнению с Т4.
СИНТЕЗ, СЕКРЕЦИЯ И МЕТАБОЛИЗМ ТИРЕОИДНЫХ rOPMOНOB 125 Структура Апикальная мембрана Пузырьки экзоцитоза Пластинчатый комплекс Шероховатая эндоплаз матическая сеть Базальная мембрана Коллоид Функция .. Синтез белка Йодирование и конденсация rликозирование Рис. 32. Последовательность синтеза тиреоrлобулина в щитовидной железе (схема) Транспорт Структура Микроворсинки Коллоидные части эндоцитоза Лизосома Фаroлизосома Коплоид Функция .. Деraпоrенизация ЙОДтиронинов Пиноцитоз Миrрация Протеолиз Т З 'Т 4 Рис. 33. Схема образования свободных тиреоI1ДНЫХ ropMoHoB. Т З 'Т 4 На рис. 32 схематически изображена последовательность синтеза тиреоrлобу лина в фолликулярной клетке щитовидной железы. Весь процесс направлен в одну сторону: от базальной мембраны к апикалыюй и далее в коллоидное простран ство. Образование свободных тиреоидных ropMoHoB и поступление их в кровь предполаrает существование и обратноrо процесса (рис. 33). Последний склады вается из ряда этапов. Вначале содержащийся в коллоиде тиреоrлобулин захваты вается отростками микроворсинок апикальной мембраны, образуюшими пузырьки пиноцитоза. Они перемещаются в цитоплазму фолликулярной клетки, rде их Ha зывают коллоидными каплями. В свою очередь они сплавляются с микросомами, образуя фаrолизосомы, и в их составе миrрируют к базальной клеточной мембра- не. В ходе этоrо процесса происходит протеолиз тиреоrлобулина, во время KOTOpO ro образуются Т4 и Тз. Последние диффундируют из фолликулярной клетки в кровь. В самой клетке происходит также частичное дейодирование Т4 с образова
126 rлдвд 111. ЗДБОПЕВДНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ нием Тз. В кровь попадает и некоторая часть йодтирозинов, йода инебольшое количество тиреоrлобулина. Последнее обстоятельство имеет существенное зна чение для осмысливания патоrенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной же лезы, для которых характерно присутствие в крови антител к тиреоrлобулину. В отличие от прежних представлений, соrласно которым образование таких aYTO антител связывали с повреждением тиреоидной ткани и попаданием тиреоrлобу лина в кровь, в настоящее время доказано, что тиреоrлобулин поступает туда и в норме. В процессе внутриклеточноrо протеолиза тиреоrлобулина в цитоплазму фолли кулярной клетки проникают не только йодтиронины, но И содержащиеся в белке в большом количестве йодтирозины. Однако, в отличие от Т4 и Тз, они быстро дейодируются ферментом, присутствующим в микросомной фракции, с образова нием йодида. Большая часть последнеrо подверrается в щитовидной железе реути- лизации, но некоторое ero количество все же выходит из клетки в кровь. Дейоди рование йодтирозинов обеспечивает в 2 3 раза больше йодида для HOBoro синтеза тиреоиднЫХ ropMoHoB, чем транспортировка этоrо аниона из плазмы крови в щи товидную железу, и поэтому иrрает основную роль в подп.ержании синтеза йодт- иронинов. За сутки щитовидная железа продуцирует примерно 8O 1OO MKr Т4. Период полужизни этоrо соединения в крови составляет 6 7 дней. Ежесуточно в орrаниз- ме распадается около 10 % секретируемоrо Т4. Скорость ero деrрадации, как и Тз, зависит от их связывания с белками сыворотки и тканей. В нормальных условиях более 99,95 % присутствующеrо в крови Т4 И более 99,5 % Тз связано с белками плазмы. Последние выступают в роли буфера уровня свободных тиреоидных rop- монов и одновременно служат как бы местом их хранения. На распределение Т4 и Тз среди различных связывающих белков влияют рН и ионный состав плазмы. В плазме примерно 80 % Т4 скомплексировано с тироксинсвязывающим rлобули ном (ТСп, 15 % с тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА), а остальная часть с альбумином сыворотки. Tcr связывает и 90 % Тз, а ТСПА 5 % этоrо ropMoHa. Принято считать, что метаболически активной является только та ни чтожная доля тиреоидных ropMoHoB, которая не присоединена к белкам и способна к диффузии через клеточную мембрану. В абсолютных цифрах количество свобод- Horo Т4 в сыворотке составляет около 2 Hr%, а Тз 0,2 Hr%. Однако в последнее время получен ряд данных о возможной метаболической активности и той части тиреоидных ropMoHoB, которая связана с ТСПА. Не исключено, что ТСПА является необходимым посредником в передаче rормональноrо сиrнала из крови в клетки. Tcr имеет молекулярную массу 63 000 дальтон и представляет собой rликопро- теин, синтезируемый в печени. Ero сродство к Т4 примерно в 10 раз выше, чем к Тз. Уrлеводный компонент Tcr представлен сиаловой кислотой и иrрает сущест венную роль в комплексировании ropMoHoB. Печеночная продукция Tcr стимули руется эстроrенами и тормозится андроrенами и большими дозами rлюкокортико идов. Кроме Toro, существуют врожденные аномалии продукции этоrо белка, KO торые MorYT сказаться на общей концентрации тиреоидных ropMoHoB в сыворотке крови. Молекулярная масса ТСПА 55000 дальтон. В настоящее время установлена полная первичная структура этоrо белка. Ero пространственная конфиrурация определяет существование проходящеrо через центр молекулы канала, в котором расположены два одинаковых связывающих места. Комплексирование Т4 с одним из них резко снижает сродство BToporo к ropMoHY. Подобно Tcr, ТСПА обладает
ФизиолorИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ rOPMOНOB И МЕХАНИЗМ ИХ дейСТВИЯ 127 rораздо большим сродством к Т4, чем к Тз. Интересно, что друrие участки ТСПА способны связывать небольшой по размеру (21 000) белок, специфически взаимо действующий с витамином А. Присоединение этоrо белка стабилизирует комплекс ТСПА с Т4. Важно отметить, что тяжелые нетиреоидные заболевания, а также rолодание сопровождаются быстрым и значительным падением уровня ТСПА в сыворотке. Сывороточный альбумин имеет наименьшее из перечисленных белков сродство к тиреоидным ropMoHaM. Поскольку в норме с альбумином связано не более 5 % общеrо количества присутствующих в сыворотке тиреоидных ropMoHoB, измене ние ero уровня лишь очень слабо влияет на концентрацию последних. Как уже отмечалось, соединение ropMoHoB с белками сыворотки крови не толь ко предотвращает биолоrические эффекты Тз и Т4, но И В значительной степени замедляет скорость их деrрадации. До 80 % Т4 метаболизируется путем MOHoдe йодирования. В случае отщепления атома йода в 5' M положении образуется Тз, обладающий rораздо большей биолоrической активностью; при отщеплен ии йода в положении 5 образуется РТ З , биолоrическая активность KOToporo крайне незна чительна. Монодейодирование Т4 в том или ином положении является не случай ным процессом, а реrулируется рядом факторов. Однако в норме дейодирование в обоих положениях протекает обычно с равной скоростью. Небольшие количества Т 4 подверrаются дезаминированию и декарбоксилированию с образованием TeT райодтироуксусной кислоты, а также конъюrированию с серной и rлюкуроновой кислотами (в печени) с последующей экскрецией конъюrатов с желчью. Монодейодирование Т4 вне щитовидной железы служит основным источником Тз в орrанизме. Этот процесс обеспечивает почти 80 % из 20 30 MKr Тз, образую щеrося за сутки. Таким образом на долю секреции Тз щитовидной железой прихо дится не более 20 % ero суточной потребности. Внетиреоидное образование Тз из Т4 катализируется T4 5' дейодиназой. Фермент локализуется в клеточных микро сомах и требует в качестве кофактора восстановленных сульфrидрильных rрупп. Считают, что основное превращение Т4 в Тз происходит в тканях печени и почек. Тз слабее, чем Т4, связан с белками сыворотки, поэтому подверrается более бы строй деrрадации. Период ero полужизни в крови составляет около 30 ч. Он пре вращается преимущественно в 3,3' T2 и 3,5 T2; образуются и неболыiше количест ва трийодтироуксусной и трийодтиропропионовой кислот, а также конъюrатов с серной и rлюкуроновой кислотами. Все эти соединения практически лишены био- лоrической активности. Различные дийодтиронины превращаются затем в моной одтиронины и, наконец, в свободный тиронин, который обнаруживается в моче. Концентрация различных йодтиронинов в сыворотке здоровоrо человека co ставляет, MKr%: Т4 5 11; Hr%: Тз 75 200, тетрайодтироуксусная кислота 100 150, РТ З 20 60, 3,3'-Т 2 4 20, 3,5 T2 2 10, трийодтироуксусная кис лота 5 15, 3',5' T2 2 10, 3 Tl 2,5. ФИЗИОЛОП1ЧЕСКИЕ ЭФФЕКТbl ТИРЕОИДНblХ rOPMOHOB И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ Тиреоидные ropMoHbI обладают широким спектром действия, но больше Bcero их влияние сказывается на клеточном ядре. Они MorYT непосредственно воздейство вать и на процессы, протекающие в митохондриях, а также в клеточноJ мембране.
128 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ у млеко питающих и человека тиреоидные ropMoHbI особенно важны для развития ЦНС и для роста орrанизма в целом. Давно известно стимулирующее действие этих ropMoHoB на скорость потребле ния кислорода (калориrенный эффект) всем орrанизмом, а также отдельными TKa нями и субклеточными фракциями. Существенную роль в механизме физиолоrи ческоrо калориrенноrо эффекта Т4 и Тз может иrрать стимуляция синтеза таких ферментных белков, которые в процессе cBoero функционирования используют энерrию аденозинтрифосфата (АТФ), например, чувствительной к оубаину MeM бранной натрий-калий АТФазы, препятствующей внутриклеточному накоплению ионов натрия. Тиреоидные ropMoHbI в сочетании с адреналином и инсулином спо- собны непосредственно повышать захват кальция клетками и увеличивать KOH центрацию в них циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ), а также транспорт аминокислот и сахаров через клеточную мембрану. Особую роль иrрают тиреоидные ropMoHbI в реrуляции функции сердечно сосу дистой системы. Тахикардия при тиреотоксикозе и брадикардия при rипотирео зе характерные признаки нарушения тиреоидноrо статуса. Эти (равно как и мноrие друrие) проявления заболеваний щитовидной железы долrое время отно- сили за счет повышения симпатическоrо тонуса под действием тиреоидных ropMo- нов. Однако в настоящее время доказано, что избыточное содержание последних в орrанизме приводит к снижению синтеза адреналина и норадреналина в надпо чечниках и уменьшению концентрации катехоламинов в крови. При rипотиреозе концентрация катехоламинов возрастает. Не получили подтверждения и данные о замедлении деrрадации катехоламинов в условиях избыточноrо содержания ти реоидныХ ropMoHoB в орrанизме. Вероятнее Bcero, что за счет непосредственноro (без участия адренерrических механизмов) действия тиреоидных ropMoHoB на TKa ни меняется чувствительность последних к катехоламинам и медиаторам парасим патических влияний. Действительно, при rипотиреозе описано увеличение числа l3 адренорецепторов в ряде тканей (в том числе в сердце). Механизмы проникновения тиреоидных ropMoHoB в клетки изучены HeДOCTa точно. Независимо от Toro, имеет ли здесь место пассивная диффузия или актив ный транспорт, эти ropMoHbI проникают в клетки «мишени» достаточно быстро. Связывающие места для Тз и Т4 обнаружены не только в цитоплазме, митохондри ях и ядре, но и на клеточной мембране, однако именно в ядерном хроматине клеток содержатся участки, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям ropMo нальных рецепторов. Сродство соответствующих белков к различным аналоrам Т4 обычно пропорционально биолоrической активности последних. Степень занятос- ти таких участков в ряде случаев пропорциональна и величине клеточной реакции на ropMoH. Связывание тиреоидных ropMoHoB (преимущественно Тз) в ядре осу- ществляется неrистоновыми белками хроматина, молекулярная масса которых после солюбилизации примерно 50000 дальтон. Для ядерноrо действия тиреоид ных ropMoHoB, по всей вероятности, не требуется предварительноrо взаимодейст вия с белками цитозоля, как это описано для стероидных ropMoHoB. Концентрация ядерных рецепторов обычно особенно велика в тканях, известных своей чувстви тельностью к тиреоидным ropMoHaM (передняя доля rипофиза, печень), и очень низка в селезенке и семенниках, которые, по имеющимся данным, не реаrируют на Т4 и Тз. После взаимодействия тиреоидных ropMoHoB с рецепторами хроматина ДOCTa точно быстро возрастает активность РНКполимеразы и увеличивается образова
ФизиолоrИЧЕСКИЕ ЭффЕКТЫ ТИРЕОИДНЫХ rOPMOHOB И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ 129 ние высокомолекулярной рнк. Показано, что, помимо rенерализованноrо влияния на reHoM, Тз может избирательно стимулировать синтез РНК, кодирующих обра зование специфических белков, например, а2 макроrлобулина в печени, ropMoHa роста в питуицитах и, возможно, митохондриальноrо фермента (Х rлицерофосфат деrидроrеназы и цитоплазматическоrо малик фермента. При физиолоrической концентрации ropMoHoB ядерные рецепторы более чем на 90 % связаны с Тз, тоща как Т4 присутствует в комплексе с рецепторами в очень небольшом количестве. Это оправдывает мнение о Т4 как проrормоне и о Тз как об истинном тиреоидном ropMoHe. Реrуляция секреции. Т4 и Тз может зависеть не только от пr rипофиза, но и от друrих факторов, в частности концентрации йодида. Однако rлавным реrуля тором активности щитовидной железы служит все таки пr. секреция KOToporo находится под двойным контролем: со стороны rипоталамическоrо TPr и перифе рических тиреоидных ropMoHoB. В случае повышения концентрации последних реакция пr на TPr подавляется. Секреция пr тормозится не только Тз и Т4, но И rипоталамическими факторами соматостатином и дофамином. Взаимодейст вие всех этих факторов и определяет весьма тонкую физиолоrическую реrуляцию тиреоидной функции в соответствии с меняющимися потребностями орrанизма. пr представляет собой rликопептид с молекулярной массой 28000 дальтон. Он состоит из 2 пептидных цепей (субъединиц), связанных нековалентными сила ми, и содержит 15 % уrлеводов; (Х субъединица пr не отличается от таковой в друrих полипептидных ropMoHax (лr. Фсr, хорионический rонадотропин). Биоло rическая активность и специфичность пr обусловливается ero rз субъединицей, которая отдельно синтезируется тиреотрофами rипофиза и впоследствии присо единяется к (Х субъединице. Это взаимодействие происходит достаточно быстро после синтеза. так как секреторные rранулы в тиреотрофах содержат в основном rотовый ropMoH. Однако небольшое количество отдельных субъединиц может BЫ деляться под действием TPr в неравновесном соотношении. rипофизарная секреция пr очень чувствительна к изменениям концентрации Т4 и Тз В сыворотке крови. Снижение или повышение этой концентрации даже на 15 20 % приводит к реципрокным сдвиrам в секреции пr и ero реакции на экзо rенный ТРС Активность Т4 5 дейодиназы в rипофизе особенно высока, поэтому сывороточный Т4 В нем превращается в Тз более активно, чем в друrих opraHax. Вероятно, именно поэтому снижение уровня Тз (при сохранении нормальной KOH центрации Т4 в сыворотке), реrистрируемое при тяжелых нетиреоидных заболева ниях, редко приводит к повышению секреции пr. Тиреоидные ropMoHbI снижают число рецепторов TPr в rипофизе. причем их тормозящее влияние на секрецию пr лишь частично блокируется инrибиторами белковоrо синтеза. Максимальное торможение секреции пr возникает спустя длительное время после достижения максимальной концентрации Т4 и Тз в сыворотке. И наоборот, резкое падение уровня тиреоидных ropMoHoB после удаления щитовидной железы приводит к BOC становлению базальной секреции пr и ero реакции на TPr лишь через несколько месяцев или даже позднее. Это необходимо принимать во внимание при оценке состояния rипофизарно тиреоидной оси у больных, подверrающихся лечению по поводу заболеваний щитовидной железы. rипоталамический стимулятор секреции пr тиреолиберин (трипептид пи роrлютамилrистидилпролинамид) в наибольшей концентрации присутствует в срединном возвышении и аркуатном ядре. Однако он обнаруживается и в друrих
130 rnдBA 111. ЗАБОЛЕВдНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ участках мозrа, а также в желудочно кишечном тракте и панкреатических OCTpOB ках, rде ero функция мало изучена. Подобно друrим пептидным ropMoHaM TPr взаимодействует с мембранными рецепторами питуицитов. Их число уменьшается не только под действием тиреоидных ropMoHoB, но и при повышении уровня caMoro TPr «<снижающая реrуляция»). Экзоrенный TPr стимулирует секрецию не только пr, но и пролактина, а у некоторых больных акромеrалией и хроническими Hapy шениями функций печени и почек и образование ropMoHa роста. Однако роль TPr в физиолоrической реrуляции секреции этих ropMoHoB не установлена. Время полужизни экзоrенноrо TPr в сыворотке человека весьма невелико 4 5 мин. Тиреоидные ropMoHbI, вероятно, не влияют на ero секрецию, но проблема реrуля ции последней остается практически неизученной. Помимо упоминавшеrося тормозноrо влияния соматостатина и дофамина на секрецию пr, она модулируется рядом стероидных ropMoHoB. Так, эстроrены и оральные контрацептивы увеличивают реакцию пr на TPr (возможно, за счет повышения числа рецепторов TPr на мембране клеток передней доли rипофиза), оrраничивают тормозное действие дофаминерrических средств и тиреоидных rop монов. Фармаколоrические дозы rлюкокортикоидов снижают базальную секрецию пr, ero реакцию на TPr и подъем ero уровня в вечерние часы суток. Однако физиолоrическое значение всех этих модуляторов секреции пr неизвестно. Таким образом, в системе реrуляции функции щитовидной железы централь ное место занимают тиреотрофы передней доли rипофиза, секретирующие пr. Последний контролирует большинство метаболических процессов в тиреоидной паренхиме. Ero основной острый эффект сводится к стимуляции продукции и ceK реции тиреоидных ropMOHOB, а хронический к rипертрофии и rиперплазии щи товидной железы. На поверхности мембраны тиреоцитов присутствуют специфичные для (Х субъ- единицы пr рецепторы. После взаимодействия ropMoHa с ними разворачивается более или менее стандартная для полипептидных ropMoHoB последовательность реакций. rормон рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, располо женную на внутренней поверхности клеточной мембраны. Белок, связывающий rуаниловые нуклеотиды, по всей вероятности, иrрает сопряrающую роль во взаи- модействии rормонрецепторноrо комплекса и фермента. Фактором, определяю- щим стимулирующее влияние рецептора на циклазу, может явиться rз субъедини- ца ropMoHa. Мноrие эффекты ТТС по видимому, опосредуются образованием цАМФ из А ТФ под действием аденилатциклазы. Хотя повторно введенный пr продолжает связываться с рецепторами тиреоцитов, щитовидная железа в течение определенноrо периода оказывается рефрактерной к повторным введениям ropMo- на. Механизм этой аутореrуляции реакции цАМФ на пr неизвестен. Образующийся под действием TTr цАМФ взаимодействует в цитозоле с цАМФ связывающими субъединицами протеинкиназ, приводя к их отделению от каталитических субъединиц и активации последних, т. е. к фосфорилированию ряда белковых субстратов, что меняет их активность и тем самым метаболизм всей клетки. В щитовидной железе присутствуют и фосфатазы фосфопротеинов, вос- станавливающие состояние соответствующих белков. Хроническое действие пr приводит к увеличению объема и высоты тиреоидноrо эпителия; затем возрастает и число фолликулярных клеток, что обусловливает их выпячивание в КОЛJJоидное пространство. В KYJJbТype тиреоцитов пr способствует формированию микрофол- JJИКУЛЯРНЫХ структур.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 131 пr вначале снижает йодидконцентрирующую способность щитовидной желе зы, вероятно, за счет опосредованноrо цАМф увеличения мембранной проницае- мости, сопровождающеrо деполяризацию мембраны. Однако хроническое дейст вие пr резко повышает поr лощение йодида, на что, по видимому, косвенно влияет усиление синтеза молекул переносчика. Большие дозы йодида не только сами по себе инrибируют транспорт и орrанификацию последнеrо, но и снижают реакцию цАМф на пr, хотя и не меняют ero действия на синтез белка в щитовидной железе. пr непосредственно стимулирует синтез и йодирование тиреоrлобулина. Под действием пr быстро и резко возрастает потребление кислорода щитовидной железой, что, вероятно, связано не столько с повышением активности окислитель ных ферментов, сколько с увеличением доступности адениндифосфорной кисло ты АДФ. пr увеличивает общий уровень пиридиннуклеотидов в ткани щито видной железы, ускоряет круrооборот и синтез фосфолипидов в ней, повышает активность фосфолипазы А2, что сказывается на количестве предшественника про стаrландинов арахидоновой кислоты. Катехоламины стимулируют активность тиреоидных аденилатциклазы и проте инкиназ, но их специфические эффекты (стимуляция образования коллоидных капель и секреции Т 4 И Тз) Har лядно проявляются лишь на фоне сниженноrо coдep жания пr. Помимо действия на тиреоциты, катехоламины влияют на кровоток в щитовидной железе и изменяют обмен тиреоидных ropMoHoB на периферии, что в свою очередь может сказываться на ее секреторной функции. диффузный ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ Диффузный токсический зоб (ДТЗ, базедова болезнь, базеДОБ зоб, болезнь fрейв- са) наиболее распространенное заболевание щитовидной железы, возникаю- щее вследствие повышенной продукции тиреоидных ropMoHoB. При этом, как пра вило, отмечается диффузное увеличение ее размеров Заболевание чаще встреча ется среди rородскоrо населения в возрасте от 20 до 50 лет, в основном у женщин. Этиолоrия и патоrенез. В настоящее время диффузный токсический зоб (ДТЗ) рассматривается как орrаноспецифическое аутоиммунное заболевание. Ero наследственный характер подтверждается тем, что наблюдаются семейные случаи зоба, выявляются тиреоидные антитела в крови родственников больных, отмеча- ются высокая частота друrих аутоиммунных заболеваний среди членов семьи (ca харный диабет 1 типа, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, mуаstепiа gravis) и наличие специфических НLA-антиrенов (HLA В8, DR3) [42]. Развитие заболева ния нередко провоцирует и эмоциональное напряжение. Патоrенез ДТЗ обусловлен наследственным дефектом, по-видимому, дефици том супрессоров Т-лимфоцитов, что ведет к мутации запрещенных клонов хелпе ров Т лимфоцитов. Иммунокомпетентные Т лимфоциты, реаrируя с аутоантиrена- ми щитовидной железы, стимулируют образование аутоантител [47]. Особенность иммунных процессов при диффузном токсическом зобе состоит в том, что aYToaH титела оказывают стимулирующее действие на клетки, ведут к rиперфункции и rипертрофии железы, тоrда как при друrих аутоиммунных заболеваниях aYToaH титела оказывают блокирующее действие, либо связывают антиrен [54]. Сенсибилизированные В лимфоциты под действием соответствующих антиrе нов образуют специфические иммуноrлобулины, стимулирующие щитовидную же
132 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ лезу и имитирующие действие пr. Они объединены под общим названием Т51. Предполаrаемой причиной секреции иммуноrлобулинов является дефицит или снижение функциональной активности Т супрессоров. Т51 не являются cTporo спе цифичным признаком диффузноrо токсическоrо зоба. Эти антитела обнаружены у больных подострым тиреоидитом, тиреоидитом Хашимото. Наряду с Т51 антителами к рецептору цитоплазматических мембран тиреоци тов (возможно, рецептору пr) у больных диффузным токсическим зобом часто обнаруживают антитела к друrим тиреоидным антиrенам (к тиреоrлобулину, BTO рому коллоидному компоненту, микросомальной фракции, нуклеарному компонен ту). Более высокая частота выявления антител к микросомальной фракции наблю- дается у больных, получавших препараты йода. Учитывая тот факт, что именно они оказывают повреждающее действие на фолликулярный эпителий щитовидной железы, можно объяснить развитие синдрома Jod Basedow (йодбазедов) при дли тельном применении йодистых препаратов у больных диффузным токсическим зобом или эндемическим зобом. Повреждение фолликулярноrо эпителия ведет к массивному поступлению в кровеносное русло тиреоидных ropMoHoB и выявлению клинической картины тиреотоксикоза или ero обострения после предшествующей ремиссии на фоне приема йодистых препаратов. Йодный базедовизм по клиничес кой картине не отличается от настоящей базедовой болезни. Отличительным при знаком rипертиреоза, обусловленноrо приемом йода, является отсутствие или низ кое поrлощение изотопов йода щитовидной железой. Ранее считали, что rипертиреоз развивается при повышении продукции тирео- тропноrо ropMoHa. Оказалось, что уровень пr при этом заболевании не изменен или чаще снижен вследствие подавления функции rипофиза высокими KOHцeHTpa циями тиреоидных ropMoHoB. В редких случаях встречаются больные с пr-проду цирующей аденомой rипофиза, при этом содержание пr в плазме значительно повышено, не отмечается реакции пr на TPr. При некоторых формах заболевания одновременно обнаруживается повышенное содержание в крови пr и тиреоид- ных ropMoHoB. Полаrают, что имеется частичная резистентность тиреотрофов к тиреоидным ropMoHaM, в результате чеrо развивается симптоматика тиреотокси- коза. Патанатомия. Диффузный токсический зоб КJIассифицируется как первичная тиреоидная rи- перплазия и rипертрофия. Поверхность железы rладкая, на разрезе ее вещество плотное, однород- Horo строения, серовато-розовоrо цвета, иноrда блестящее или КОЛЛОИДноrо вида. MorYT встречаться мелкоточечные белесоватые ВКJIючения (лимфоидные инфильтраты), очаrи или прослойки фиброз- ной ткани. rистолоrически мы различаем три основных варианта дтз: 1 rиперпластические изменения в сочетании с лимфоидной инфильтрацией; 2 без лимфоидной инфильтрации; 3 коллоидный пролиферирующий зоб с морфолоrическими признаками повышения функции тиреоид- Horo эпителия. Первый вариант КJIассический (рис. 34). Для Hero характерна усиленная пролиферация ти- реоидноrо эпителия с образованием сосочковых выростов в фолликуле, что придает им звездчатый вид. Фолликулярный эпителий обычно низкий, цилиндрический или кубический. Лимфоидная ин- фильтрация стромы выражена в различной степени, носит очаrовый характер. При ее слабой выра- женности очажки лимфоидных КJIeTOK локализуются преимущественно под капсулой. Существует прямая связь между степенью проявления лимфоидной инфильтрации и титром антитиреоидных антител, а также выраженностью онкоцитаРН КJIеточной реакции. В таких железах иноrда отмеча- ется развитие фокальноrо аутоиммунноrо тиреоидита. В ряде случаев наблюдается исход ДТЗ в аутоиммунный тиреоидит.
ДИФФУЗНblй ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 133 , "- } :- "7 .1l t ...... "P'< ....' - ..... . ... ' . 1' '" .-r.,..1'} '- .:!7' .' . о.;:. .". . 3 ':'-\'Ч:..?:' u; L ..... J " @ .-.It't'\... t iЧ" . "OL ' ; "'t ,.,.. "':'А" ' "... f -:. '" (II ""r: tA. ')' . ',; .{ . i'< <r- '-- ... . Ji' . ",' ;.. "':- ,Ifi .. '" .. . ..- ........ , ,. 1' .... :..- , '(( .. -", :I '" . 'E ' ....' , . 1:"';;' C; ".. .:. ).0-.- .'( -(' :. .",. ......' (. ......,;, .. ," . . ""'" ';:"'1J.J' ". .,.....:;;.,.. · - . .. ' . 4 1? · .... 6:'С: ;" ' ';j.St;[- . ..,....:.""". . ,....... "'; I . ""\ .. . '.... .. .. . ." . ..- .or." С ."'( ". ...... ",, -.:" . ) Рис. 34. Классический вариант ДТ3, микроскопическая картина. Окраска rематоксилином и эозином. х80. Второй вариант болезни встречается преимущественно у лиц молодоro возраста. rиперплазия тиреоидноrо эпителия выражена особенно сильно. Пролиферация тиреоидноro эпителия сопровож- дается новообразованием мелких фолликулов, выстланных цилиндрическим и реже кубическим эпителием. Основная масса таких фолликулов содержит небольшие количества жидкоrо интенсивно резорбирующеrося коллоида или лишена ero. Располаrаются фолликулы вплотную друr к дрyrу. Это так называемый паренхиматозный тип строения железы (рис. 35). .-. ,., . ':--. ",'" '\ ,.. "1 :"'. ....;,' ,... е.. , ,.1 "\ ""'0 А " . ..' "", { .'" . Jt.... , ,,!: '-:,;f,. ..\. »--:. ... -.L:o ... .... ).. ,(" \. .. . . , '\ - ...- . :. ,. ,,\., . . \"' iI, 1.. " ... ,. ' ii '" \. .!. \:, I. I \ " " , \ ........, 1_:-.... . t ... :. "" '[\t .\ .. ... '-со .. , к . . ,- ...] ,.. 1. ... '" -t". . .. ....", .." ,. If) .- ,. -- '-'" . '-.а. .,1 · , " \ t.1. "J ' ,'1 j & '"\ " .. , · ( J' :(" :.. .:. '"."i.>' .''', j, A.t. -j ',-::0:'::\ ),' - ','1. .' ,,&:'.J. f rr:.' ,"'} ,j;..... !t'. .." ',_ ...., . .. ",.: .. I ',.. "..:. ):у" \ .... . · t t. ... : ' ...: :{ J:' '.. ... o,t ,.,t. "\''';.'- ''''''''.'''., ., ..,: .. t1.t ." f "',-\Jt .. , :: . ..J.. .,. ,'\1..1. .q=\ .;". ..!tf. " .' (..:" . .J'. "'. " ' · А'а, о.:, .- . '..'". о '.J.. :. .c..:.:'" ':'. '-' "'-'.... ,..0 , ...... ;'" . ,....!. .. ;. '. ".. t ,... . ( "'" \ . ... . . "'\. '. t 1:' ' -\o: " .' \ :; "" , .1. '. '. 1 I .",.". '" . . ... .. -, ....",...... ...... . ;"'-;.1\0 . '':'' J O. ',...:a .x.".'.'..':':61 ., . Фfо." .. .,--. 1i) 11 \ "'." ,.-: . .. r. . '- . \ 11 . ....." ...."". .. ,,' '''' ., ..... "'. '\I "" .t.t. ' 1 .,.,( ". .' ;о..... 'JJ' _: .1 ,о". .'t'" .' \ .it,' .-t...... .. ,"':fl.. ..... ." .. . .. '.. .,' -.: .,. 1." ,z. ...... "" .,.. .f'". ....". ., . ".:,. ' r. i' o '.( ..; ; .' .. ' Ъ:' :"'. ,J..-.r. «_ :'\1'. /.1i-... t . \ ,. . \. .", . ",'" ...."'... :С")- ...... y, " .I · " ."',.."::'С:....'" "',\". ... ;'l f ":'" ;,..... . , ,'1(0. .. .... :.;. .::,.- .... . .: \ ... ' · .:.=t. .' '" 1 j:< ''' .',,' ,. .. . ;....., . ". .... ., .... 'У, .. <'\;.)..."....,;. р ".'!.",::. .. ;'.'\..t.. ' ':'.'* ' /' 'Ioc, '" .. . "'. " ..IQr. J: . '" ...- ..' .. . ..." о, ..... ...... '. '\':'1- ..... 1 . ) .:" ..I....... ... . , .ft.. .., . 1 'L 'w-.-=... ' :':' , ",!:,'...-:r}!:i,"'(: :"::': ' .. , .:-.;". . :';=i . . .. .". . ... . ..... _ .:r- .... ... . 1: . Рис. 350 Паренхиматозный тип строения щитовидной железы при ДТ3. Окраска rематоксилином и эозином. хlБО.
134 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Коллоидный пролиферирующий зоб в отличие от эндемическоrо коллоидноrо зоба характеризу ется усиленной пролиферацией фолликулярноrо эпителия с образованием либо мноrочисленных сосочковых выростов, либо сандерсоновских подушечек Фолликулярный эпителий большей частью кубический, с морфолоrическими признаками повышения ero функциональной активности. Коллоид в основной массе фолликулов жидкий, интенсивно резорбирующийся. При рецидиве ДТЗ структура щитовидной железы часто повторяет строение впервые удаленной тиреоидной ткани, но в ней нередко наблюдаются субкапсулярный и интерстиuиальный фиброз, тенденция к узлообразованию. В последние roAbI наблюдается увеличение частоты первичных раков шитовидной железы на фоне ДТ3. Обычно это микрораки, преимущественно высокодифференцированные: папиллярные, типа аденокарциномы rрэхема, фолликулярные, или смешанные, удаление которых, как правило, завершается выздоровлением. Мы не наблюдали ни рецидивов, ни метастазов в этих случаях. у лиц с ДТЗ, умерших от сердечной недостаточности, умеренно увеличено сердце с дилатацией предсердий и леrкой rипертрофией и дилатацией обоих желудочков. В миокарде левоrо желудочка обнаруживаются очаrи некроза и фиброза. Часто отмечается увеличение тимуса, шейных лимфати ческих узлов и даже миндалин. В печени развивается жировая дистрофия. В костях иноrда усилен- ная активность остеокластов с явлениями резорбции костной ткани. Для тиреотоксической миопа тии характерна атрофия скелетных мышц с явлениями жировой инфильтрации. Клиническая картина. Патоrенез клинических симптомов обусловлен вли- янием избытка тиреоидных [ормонов на различные opraHbI и системы орrанизма. Сложность и мноrочисленность факторов, участвующих в развитии патолоrии щи- товидной железы, обусловливают и разнообразие клинических проявлений забо- левания. Помимо кардинальных симптомов, таких как зоб, пучеrлазие, тремор и тахи- кардия, у больных, с одной стороны, отмечаются повышенная нервная возбуди- мость, плаксивость, суетливость, чрезмерная потливость, чувство жара, неболь-- шие колебания температуры, неустойчивый стул, припухлость верхних век, по- вышение рефлексов. Они становятся неуживчивыми, мнительными, избыточно деятельными, страдают нарушением сна. С друrой стороны, часто наблюдаются адинамия, внезапные приступы мышечной слабости. Кожа становится эластичной, rорячей на ощупь, волосы сухие, ломкие. Отме- чается мелкое дрожание пальцев вытянутых рук, закрытых век, иноrда Bcero тела (симптом «телеrрафноrо столба,»). Тремор может достиrать такой интенсивности, что изменяется почерк больноrо, становится неровным и неразборчивым. Важным признаком заболевания является наличие зоба. Обычно щитовидная железа мяr кая и увеличена диффузно и равномерно. Величина зоба может изменяться: при волнении увеличивается, после начала лечения постепенно уменьшается, иноrда уплотняется. Над железой у отдельных больных ощущается пальпаторно и выслу- шивается дующий систолический шум. Но величина зоба не определяет тяжесть заболевания. Тяжелый тиреотоксикоз может наблюдаться и при небольших ero размерах. В нашей стране принято вьщелять 5 степеней увеличения щитовидной железы: 1 железа, незаметная на rлаз, прощупывается пере шеек; 11 хорошо прощупы ваются боковые доли, железа заметна при rлотании; III увеличение щитовидной железы заметно при осмотре «<толстая шея,»); IV зоб ясно виден, изменена конфиrурация шеи; V зоб orpoMHbIx размеров. Начиная с 1962 r. в мире исполь зуется классификация размеров зоба, рекомендованная В03. Соrласно классифи- кации В03 1994 r. различают следующие степени увеличения щитовидной желе- зы: О степень зоба нет, 1 зоб пальпируется, но не виден, 2 зоб пальпиру- ется и виден при нормальном положении шеи. Наиболее часто встречаемым симптомом при диффузном токсическом зобе яв- ляется проrрессивное похудание при сохраненном или даже повышенном аппети-
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 135 те. Повышенная секреция тиреоидных ropMoHoB приводит к усилению проuессов расхода энерrетических ресурсов в орrанизме, что обусловливает снижение массы тела. При отсутствии жировой клетчатки энерrетическое обеспечение орrанизма идет за счет повышенноrо катаболизма экзоrенноrо и эндоrенноrо белка. ДТЗ не всеrда сопровождается похуданием. Иноrда отмечается увеличение массы тела, так называемый «жирный Базедов», что связано с особенностями патоrенеза забо левания и требует подбора метода лечения. Мноrие rоды считали, что изменения r лаз у больных диффузным токсическим зобом являются одним из симптомов заболевания и обусловлены избытком тирео идных ropMoHoB. Однако выяснилось, что экзофтальм может возникать как при rипертиреозе, так и при rипотиреозе, при ТИреоидите Хашимото, а в некоторых случаях может предшествовать появлению симптомов патолоrии щитовидной же лезы или развиваться на фоне эутиреоза. Офтальмопатuя аутоиммунное заболевание, обусловленное образовани ем спеuифических иммуноrлобулинов, вызывающих изменения в ретробульбар нои клетчатке и мышцах орбиты. Чаще офтальмопатия сочетается с аутоиммунны ми заболеваниями щитовидной железы, а именно диффузным токсическим зобом. Патоrенез заболевания связывлсяя последовательно с избытком тиреоидных rop- монов, nr, LATS, LАТS протектора, экзофтальмпродуцирующих ropMoHoB, мик росомальных антител, наличием экзофтальмпродуцирующих антител. По-видимо му, rенетический дефект в системе иммунноrо контроля сопряжен со спеuифич ностью TKaHeBoro повреждения. Установлено, что поверхностные мембраны некоторых мышu орбиты имеют реuепторы, способные фиксировать комплексы антиrен антитело, возникающие при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Основные изменения происходят в экстра окулярных мышцах, зависят от дли тельности заболевания. В ранних стадиях наблюдается интерстиuиальный отек, диффузная клеточная инфильтраuия, приводящая к деrенераuии и распаду мышеч- Horo волокна. Мышuы бледные, набухшие, резко увеличены в объеме. Следующая фаза активаuия эндомизиальных фибробластов, которые, продуцируя коллаrен и мукополисахариды, приводят к разрастанию соединительной ткани и фиброзу, мышечные волокна теряют способность к расслаблению, что ведет к оrраничению подвижности. Нарушается проuесс сокращения. Увеличение объема мышu при во- дит К повышению внутриорбитальноrо давления, нарушается удаление жидкости из интерстициальных пространств. Развивается венозный стаз, обусловливая отек век и орбитальной клетчатки. В поздних стадиях наблюдается жировое перерож дение мышu. А. Ф. Бровкина вьщеляет 2 формы офтальмопатии отечный ЭК30ф тальм и эндокринную миопатию. Зарубежные исследователи высказываются об отечной и миопатической стадиях офтальмопатии как о стадиях единоrо проuесса с преимущественными нарушениями в ретроорбитальной клетчатке или мышuах орбиты. Бальных беспокоят слезотечение, светобоязнь, чувство давления, «песка» В rлазах, отечносТЬ век При тиреотоксическом экзофтальме важным диаrностичес- ким признаком является отсутствие двоения. Экзофтальм обычно бывает ДBYCTO ронним, реже односторонним (рис. 36). Степень экзофтальма можно определить с помощью экзофтальмометра r ертеля. При диффузном токсическом зобе протрузия rлаза увеличивается иноrда значительно. Экзофтальм сопровождается повышен ным блеском r лаз, развивается постепенно, иноrда в течение нескольких дней или часов. Ero выраженность обычно не соответствует степени тяжести тиреотоксикоза.
136 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ , ,,' I \ <, , " Рис. 36. Односторонний экзофтальм при офтальмопатии. Помимо экзофтальма, у больных встречаются и друrие rлазные симптомы: ши рокое раскрытие rлазных щелей (симптом Дельримпля), редкое миrание (симптом Штельваrа), повышенный блеск rлаз (симптом rрефе), отставание BepxHero века от радужной оболочки при взrляде вниз, так что появляется белая полоска склеры (симптом Кохера), слабость конверrенции (симптом Мебиуса). Иноrда встречает ся симптом Еллинека потемнение кожи на веках. Эти признаки, особенно вы. пячивание rлазных яблок и широкое раскрытие rлазных щелей, придают лицу характерное выражение испуrа. При фиксации взора так называемый rневный взrляд. При поражении rлаз средней и тяжелой степени отмечается снижение остроты зрения, двоение как постоянный симптом, инъецированность сосудов склер. Раз вивается лаrофтальм невозможность полностью сомкнуть веки, возможно изъ. язвление роrовицы и склер с последующим присоединением вторичной инфекции. у сyrубляются вышеприведенные r лазные симптомы. В зарубежной литературе используется классификация NOSPECS, впервые предложенная в 1969 r. Wеrпеr: О отсутствие патолоrических изменений со стороны rлаз; 1 сокращение Bepx Hero века «удивленный взrляд , широкая rлазная щель и симптом rрефе; 11 изменения мяrких тканей орбиты; III выпячивание rлазных яблок (увеличение превышает норму на 3 мм и более); 'У поражение мышц орбиты, оrраничение движения rлазных яблок; V изменения конъюнкти вы; УI поражение зрительноrо нерва. В. r. Баранов считал целесообразным различать 3 степени тяжести экзофтальма: 1 небольшой экзофтальм (I5,9:tO,2) мм, отек век; 11 умеренный экзофтальм (I7,9:tO,2) мм, со значитель ным отеком век и выраженными симптомами поражения rлазных мышц; III выраженный экзоф тальм (22,8:tl, 1) мм, изъязвление роrовицы, диплопия, резкое оrраничение подвижности rлазных яблок- у 3 4 % больных на передней поверхности rолени развивается своеобразное поражение кожи и подкожно жировой клетчатки, называемое претuбuальной мuкседемой (рис. 37). Клинически претибиальная микседема характеризуется од. но- или двусторонним четко очерченным УПЛQтнением баrрово синюшноrо цвета на переднемедиальных поверхностях rоленей. Отек возникает в результате Hapy шения обмена rлюкопротеидов, уrлеводные компоненты которых обнаруживаются в отечном веществе муцине. Долrое время причиной претибиальной микседемы считали склероз сосудов и циркуляторный стаз, приводящий к трофическим Hapy шениям. В качестве этиолоrических факторов рассматривали диэнцефальные по ражения мозrа, rиперсекрецию тиреотропина передней долей rипофиза у больных после удаления щитовидной железы, изменение функции железы и rипофиза на фоне нарушенных механизмов нейротропной реrуляции. На сеrодняшний день наиболее вероятным механизмом развития претибиальной микседемы является аутоиммунный. МсКепziе [42] обнаружил в крови большинства больных претиби альной микседемой LAТS фактор.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 137 . i Рис. 37. Претибиальная микседема. у мужчин иноrда отмечается утолщение фаланr пальцев рук (тuреоuдная акропатuя), обусловленное отеком плотных тканей фаланr и периостальным HO вообразованием костной ткани. В клинической картине тиреотоксикоза характерными являются также Hapy шенuя со стороны сердечно сосудuстой системы. «Больные болезнью Базедова страдают сердцем и умирают от сердца» (Мебиус). Сердечно сосудистые расстрой ства при диффузном токсическом зобе обусловлены, с одной стороны, патоло rИчесКОЙ чувствительностью сердечно сосудистой системы к катехоламинам, с друrой прямым воздействием избытка тироксина на миокард. Отмечается CYM мирование действия избыточной секреции тиреоидных ropMoHoB и эффекта повы шенной симпатической активности на сердце и периферическое кровообращение. Возникающие при этом расстройства rемодинамики, несоответствие между ypOB нем доставки, потребления и утилизации кислорода сердечной мышцей приводят к тяжелому обменно дистрофическому повреждению и развитию тиреотоксичес кои кардиомиопатии, проявлениями которой в клинике являются нарушения рит ма (тахикардия, экстрасистолия, мерцание и трепетание предсердий) и сердечная недостаточность. Процессы, лежащие в основе тиреотоксической кардиомиопа тии, обратимы. Почти постоянным симптомом тиреотоксикоза является тахикар дия, на фоне которой MorYT возникнуть приступы мерцательной аритмии. Для тахикардии характерно то, что она не изменяется при перемене положения боль Horo и не исчезает во время сна. Друrой ее особенностью является слабая реакция на терапию сердечными rликозидами. Частота пульса может достиrать 120 140 уд. / мин, а при движении, физическом напряжении и волнении 160 и бо лее. Больные ощущают биение пульса в области шеи, rоловы, живота. Размеры сердца расширены влево, выслушивается систолический шум. Харак- терно большое пульсовое давление вследствие чрезмерноrо повышения систоли ческоrо и низкоrо диастолическоrо. На электрокардиоrрамме не обнаруживаются какие либо характерные особенности. Часто встречаются высокие заостренные
138 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ зубuы Р и Т, наблюдается мерuание предсердий, экстрасистолия. Иноrда на электрокардиоrрамме можно видеть депрессию cerMeHTa ST и отриuательный зу беu Т. Изменения конечной части желудочковоrо комплекса MorYT наблюдаться как при отсутствии анrинозных болей, так и при наличии стенокардии; обычно они обратимы. По мере достижения компенсаuии тиреотоксикоза отмечается положи тельная динамика изменений экr. Часто у больных с ДТЗ встречаются нарушения со стороны желудочно ки шечносо тракта. Больные жалуются на изменение аппетита, расстройство стула, при ступы болей в животе, рвоту. Иноrда наблюдаются спастические запоры. В тя- желых случаях заболевания поражается печень. Отмечается увеличение ее раз меров, болезненность в области правоrо подреберья, иноrда желтуха. При aдe кватной терапии тиреотоксикоза нарушения функции печени обратимы. При диф фузном токсическом зобе также страдает и функuия поджелудочной железы. у больных нередко наблюдается повышение уровня rликемии, нарушена проба на толерантность к r люкозе. При устранении симптомов тиреотоксикоза показатели уrлеводноrо обмена нормализуются. у женщин отмечаются нарушения менструальноrо цикла вплоть до аменореи. у мужчин, страдающих тиреотоксикозом, снижается либидо, потенция, иноrда отмечается нарушение rинекомастии. Под влиянием тиреоидных ropMoHoB проис ходит быстрое разрушение кортизола, вследствие чеrо при выраженном тиреоток сикозе развивается rипокортицизм. При длительно существующем ДТЗ также имеет место истощение коры надпочечников, обусловливающее относительную надпочечниковую недостаточность. Изучение клиники тиреотоксикоза показывает, что у больных далеко не Bcerдa наблюдаются отчетливые признаки заболевания. Часто не отмечается большоrо увеличения щитовидной железы, постоянной тахикардии, характерной мимики, rлазных симптомов. Больных беспокоят периодически возникающие приступы сердuебиения. сопровождающиеся неприятными ощущениями в области сердца, одышкой. Вне приступов частота серд чных сокращений может быть в пределах нормы, экr без каких либо особенностей, уровень тиреоидных ropMoHoB в крови не изменен. В период приступа содержание трийодтиронина и тироксина в крови резко повышено ио]. . Трийодтирониновый токсикоз, протекающий на фоне нормальноrо содержа ния в крови тироксина, но повышенноrо уровня трийодтиронина, встречается в 5 % случаев диффузноrо токсическоrо зоба, а при автономных аденомах до 50 %. Одной из причин нарушения соотношения тироксина и трийодтиронина в щитовидной железе может быть недостаток йода, ведущий к компенсаторному синтезу наиболее активноrо ropMoHa. Друrой причиной изолированноrо повышения уровня ТЗ может быть YCKopeH ный периферический переход Т4 в Тз. Клиническая картина течения этой формы тиреотоксикоза не имеет каких либо особенностей. В литературе описаны больные, у которых течение тиреотоксикоза ослож нялось приступами частичных или полных параличей проксимальных отделов скелетных мышu в сочетании с веrетативными расстройствами: потливостью, жаждой, тахикардией, повышением артериальноrо давления, повышенной возбу димостью. Иноrда отмечались нерезко выраженные проявления периодических параличей в виде преходящей слабости в Horax. Тиреотоксикоз у пожилых явление нередкое. По данным Geffrys, ero час тота среди них 2,3 %. Заболевание разивается постепенно, на фоне соматичес
ДИФФУЗНblЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 139 кой патолоrии. На первый план выступают потеря массы тела, снижение аппетита, мышечная слабость. Больные скорее спокойные, чем возбужденные. Характерным отличием клинической картины является быстрое развитие сердечной недостаточ ности, нарушений сердечноrо ритма в виде мерцательной аритмии, рефрактерной к обычным терапевтическим дозам сердечных rликозидов. При тиреотоксической мерцательной аритмии риск развития эмболии так же высок, как при ревматичес ком митральном стенозе. Тиреотоксическая мерцательная аритмия развивается при субклиническом rипертиреозе. Латентные формы ишемической или rипертен зивной кардиопатии, нередкие при rипертиреозе, у пожилых переходят в явные формы (сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, rрудная «жаба»). Крайне редко у пожилых больных тиреотоксикозом отмечается экзофтальм, у них часто отсутствует зоб. Иноrда встречается так называемая апатичная форма ти реотоксикоза. К клиническим проявлениям относятся апатия, депрессия, Bыpa женное похудание, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, прокси мальная миопатия. У больных апатичное лицо, морщинистая кожа, блефароптоз, атрофия темп оральных мышц, что можно объяснить относительным дефицитом катехоламинов или снижением на них ответа. Уровень тиреоидных ropMoHoB у пожилых может быть на верхней rранице нормы или слеrка повышен. Полаrают, что rипертиреоз у них развивается за счет повышения чувствительности перифе рических тканей к действию ropMoHoB. Диаrностике может помочь тест с тиреоли берином. Нормальный ответ на введение TPr исключает диаrноз тиреотоксикоза, за исключением форм, обусловленных селективной rипофизарной резистентнос тью к тиреоидным ropMoHaM. По тяжести течения тиреотоксикоза выделяют леrкую, среднюю и тяжелую формы заболевания. При леrкой степени пульс не более 100 уд./мин, потеря Mac сы тела 3 5 Kr, rлазные симптомы отсутствуют или выражены незначительно, повышение поrлощения 1311 через 24 ч. Средняя степень тяжести характеризуется усилением тахикардии до 100 120 уд./мин, выражеиным тремором, потерей Mac сы тела до 8 10 Kr, повышением систолическоrо и снижением диастолическоrо давления, повышением захвата изотопов щитовидной железой с первых часов. Тяжелая форма (марантическая, висцеропатическая) развивается при относитель но длительном анамнезе заболевания, б з лечения. Похудание достиrает степени кахексии, частота пульса превышает 120 140 уд. / мин. к перечисленным симпто мам присоединяются нарушения функции печени, сердечно сосудистой системы. Наблюдаются мерцательная аритмия и миопатия, надпочечниковая недостаточ ность. Тиреотоксический криз является наиболее тяжелым, уrрожающим жизни больноrо осложнением диффузноrо токсическоrо зоба. Он развивается, коrда BHe запно обостряются все симптомы rипертиреоза, чаще спустя несколько часов пос ле нерадикально выполненной операции на фоне недостаточно компенсированноrо тиреотоксикоза. Роль провоцирующих факторов MorYT иrрать стрессовые ситуа ции, физическое перенапряжение, инфекции, оперативные вмешательства, экстракция зуба. В патоrенезе тиреотоксическоrо криза основную роль иrрает внезапное освобождение в кровь больших количеств тиреоидных ropMoHoB, усиле ние надпочечниковой недостаточности, активность высших отделов нервной сис темы, симпатико адреналовой системы. Развивающиеся при тиреотоксическом кризе функциональные и морфолоrические нарушения в различных opraHax и TKa нях обусловлены, с одной стороны, резким повышением в крови уровня тиреоид- ных ropMoHoB, избыточной продукцией катехоламинов или ростом чувствитель
140 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ности К ним периферических тканей, с друrой дефицитом ropMoHoB коры Haд почечников, при дальнейшем истощении их резервных возможностей криз может закончиться летальным исходом. Больные становятся беспокойными, значительно повышается артериальное давление. Развивается значительное возбуждение, Tpe мор конечностей, выраженная мышечная слабость. Наблюдаются нарушения со стороны желудочно-кишечноrо тракта: диарея, тошнота, рвота, абдоминальные боли, желтуха. Происходит нарушение функции почек, снижение диуреза вплоть до анурии. Может развиться сердечная недостаточность. Иноrда к этому при со- единяется острая атрофия печени. Дальнейшее возбуждение сменяется ступороз ным состоянием и потерей сознания, развитием клинической картины комы. Проrноз определяется своевременностью диаrностики и лечения. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. При достаточной выраженности клинических симптомов диаrноз не вызывает сомнений. Правильной и своевре- менной диаrностике помоrают лабораторные исследования. Для диффузноrо ток- сическоrо зоба характерно повышение базальноrо уровня тиреоидных ropMoHoB и снижение пr. Обычно базальный уровень Тз повышен в большей степени, чем уровень Т4. Иноrда встречаются формы заболевания, коrда Тз выше, а тироксин, общий и свободный, в пределах нормальных колебаний. В сомнительных случаях, коrда Тз и Т4 повышены незначительно и имеются подозрения на тиреотоксикоз, полезно провести тест с рифатироином (ТРп. OT сутствие повышения пr при введении TPr подтверждает диаrноз диффузноrо токсическоrо зоба. Повышение базальноrо уровня пr при диффузном токсическом зобе выявля- ется в тех редких случаях, коrда rипертиреоз вызван пr продуцирующей aдeHO мой rипофиза. При этом на фоне повышенных уровней Тз и Т4 будет определяться высокий пr. При диаrностике диффузноrо токсическоrо зоба большое значение имеет опре- деление титра антител к тиреоrлобулину, микросомальной фракции. В ЭНЦ РАМН разработан непрямой иммунофлюоресцентный метод определения антитиреоид ных антител [3], с помощью KOToporo можно обнаруживать в крови больных диффузным токсическим зобом четыре вида антитиреоидных антител (антитела к микросомальному антиrену, тиреоrлобули ну, ядерным антиrенам и второму коллоидному антиrену). В своих работах С. Л. Внотченко и [. Ф. Александрова показали, что классические антитиреоидные антитела являются маркерами па- толоrическоrо процесса в щитовидной железе. Активность тиреостимулирующих иммуноrлобулинов (ТСИ) определяют био лоrическим методом по при росту цАМФ-срезов щитовидной железы челове ка [13]. Помимо биолоrическоrо способа, применяется метод определения иммуноrло- булинов, инrибирующих связывание пr. Наиболее достоверную информацию да- ет их сочетание с одновременным определением пr в крови. Как показали иссле дования, ТСИ обнаруживаются в 80 90 % случаев у нелеченных больных диф фузным токсическим зобом. Величина их процентноrо содержания не определяет тяжести тиреотоксикоза, не коррелирует с уровнем тиреоидных ropMoHoB, но мо- жет служить критерием длительности медикаментозной терапии. Преj(ращение лечения при уровне тиреостимулирующих иммуноrлобулинов выше 35 % ведет к рецидиву заболевания. Больным, получающим тиреостатическую терапию, по-ви- димому, следует определять уровень ТСИ в начале терапии и перед предполаrае- мой отменой подперживающей дозы препарата. При длительно повышенном ero уровне больных целесообразно направлять на оперативное лечение. Сохранение
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 141 BbIcoKoro показателя ТСИ является фактором риска рецидива заболевания. После адекватноrо лечения тиреотоксикоза тиреостатическими препаратами или радио активным йодом титр ТСИ снижается у половины больных, после субтотальной резекции щитовидной железы у 83 %. Учитывая трансплацентарное проникно вение ТСИ, определение показателя может иметь диаrностическое значение у беременных для определения риска врожденноrо rипертиреоза. В последние rодЫ радиоизотопное исследование функции щитовидной железы используется значительно реже в связи с возможностью определения уровня ти реоидных ropMOHOB и пr. Метод основан на способности щитовидной железы избирательно накапливать йод. Оценка ее функции проводится ПО скорости поrло щения йода, максимальноrо ero накопления и скорости спада активности [12]. Радиоактивный йод (\311) вводят внутрь натощак в индикаторной дозе, равной 1 мкКи. Определение активности через 2 и 4 ч показывает скорость ero поrлоще ния, через 24 48 ч максимальное накопление, через 72 ч скорость спада (таБЛ.6). т а б л и ц а 6. Поrлощение 1311 при нарушениях функции щитовидной железы, 0/0 Время опреде- Норма колеба Леrкий rипер Выраженный Эутиреоидный rипотиреоз ления, ч ния тиреоз rипертиреоз зоб 2 4.б 13 11 37 15 б9 4,4 19 1 5,8 4 5,3 22 14.3 40 30 75 7,3 27 1 5.б 24 10,o 34 25 57 31 80 11 37 О,б 9 У здоровых людей максимальный захват радиоактивноrо йода наступает к 24 72 ч и составляет 20 40 % от индикаторной дозы. При rипертиреозе цифры захва та обычно повышены в зависимости от степени активности щитовидной железы, свыше 40 % через 24 ч. При rипотиреозе захват 1311, как правило, не превышает 15 % от индикаторной дозы. При оценке результатов этоrо теста необходимо по мнить, что мноrие лекарственные препараты MorYT в той или иной степени снизить захват 1311 щитовидной железой (салицилаты, бромиды, тиреостатические cpeДCT ва, йодсодержащие соединения, такие как энтеросептол, миксаза, валокордин, некоторые антибиотики, сульфаниламиды, ртутные мочеrонные, производные pa увольфии, эстроrены, rлюкокортикоиды, адреналин, мноrие сахароснижающие препараты). PeHтreHoKoHTpacTHыe йодсодержащие препараты способны подавлять захват 1311 до rипотиреоидноrо уровня на сроки от нескольких недель до нескольких лет. В связи с вышеуказанным низкие цифры поrлощения не имеют диаrностичес Koro значения без оценки клинических проявлений. Диаrностическая ценность описанноrо исследования повышается при использовании изотопа технеция 99"Тс. Радиоизотопное сканирование (сцинтиrрафия) щитовидной железы позволяет выявить в ней функционально активную ткань, определить форму и размеры, Ha личие узлов (рис. 38, а). Кроме Toro, этот метод может помочь обнаружить экто пические участки тиреоидной ткани, захватывающей изотопы (рис. 38, б). Скани рование проводится через 24 ч после приема 1 5 мкКи 1311 или 2 3 мкКи 99mrс. Для ДТЗ характерным является увеличенное изображение щитовидной железы с по вышенным захватом изотопа (рис. 38, в).
142 rпдвд 111. ЗДБОПЕВДНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ . . ,. , ,. . . 1'11'" 11,.., . . I l' - а . . -1 .,. ,,' . ................. . .... . . .................. ....v. ' . "ft 'v б , " :"" '. . tt- ......, '---- . ' If"''''.''''I. ., , # W;iili. ,t . , "-' a"' .._ .6 "l. f .... . 1'....1 I .... ...... . ""' . М.....' .. .. 0"0 ". ... .. . ': Жf: I \ . . . .., .. , . '. " . ." ........, ... ............ .., ...........' 101 ':" IJ'm tJ , ...;t ., ...,....."....10..'\. . .....'."' \ I. ... .. . . : ; -JI С/ . i . ...: .., ' . -u "t.1I ,. I ,..".. "1'.11 ....1 I .. . в " Рис. 38. Радиоизотопное сканирование щитовидной железы: а функционально активная ткань, форма и размеры железы. узлы: б эктопические участки тиреоидной ткани; в диффузный токсический зоб. УльтраЗВУКОБое исследование позволяет определить размеры и объем щито- видной железы, особенности ее эхоструктуры. При rипертиреозе, вызванном aYTO иммунными процессами, выявляется диффузное снижение эхоrенности тиреоид- ной ткани. Из неспецифических биохимических показателей крови следует отметить rи- похолестеринемию, умеренную rиперrликемию. При наличии характерной симптоматолоrии тиреотоксикоза диаrностика диф- фузноrо токсическоrо зоба не представляет больших затруднений. Сложнее поста вить правильный диаrноз в случаях, коrДа преобладают симптомы нарушения ка- кой либо одной системы, например, сердечно-сосудистой, жеЛУДочно-кишечноrо тракта или со стороны психики, и необходимо дифференцировать ДТЗ от соответ- ствующих заболеваний. Затруднителен диаrноз у пожилых больных. коrда, поми- мо симптомов тиреотоксикоза, обостряются сопутствующие хронические заболе- вания. При леrких формах тиреотоксикоза врачу следует проводить дифференциаль-- ную диаrностику с весетососудистой дистонией. Стойкая тахикардия, не зави сящая от положения больноrо и в покое, повышенное содержание ТЗ, Т4, повышен- ные цифры поrлощения изотопов щитовидной железой свидетельствуют в пользу rипертиреоза. Тиреотоксикоз средней тяжести обычно не вызывает трудностей при диаrнос- тике. Однако при отсутствии увеличения щитовидной железы, rлазных симптомов и наличия преобладающих нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы возникает необходимость дифференциальной диаrностики с ревматич.ескими ми- окардитами, nороками сердца, tbc-интоксикацией. Диаrноз подтверждается
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 143 ростом содержания тиреоидных ropMoHoB, повышением поrлощения 1311, увеличен- ными размерами железы. При тяжелой форме, коrДа в процесс вовлекаются практически все внутренние opraHbI и системы, необходим дифференuиальный диаrноз с сипофизарной KaxeK сией, ореаническими поражениями печени, почек, сердечно сосудистой систе мы, miasteпia gravis. Дополнительно к исследованиям, указанным выше, опреде ляются наличие тропных ropMoHoB rипофиза, функция печени и почек; ПРОВОДИТСЯ сканирование печени, а также проба с прозерином, позволяющая исключить ми астению. Клиническая картина при токсической аденоме существенно не отличается от таковой при ДТ3, за исключением экзофтальма, который практически не BCTpe чается при аденоме. На сцинтиrрамме определяется поrлощение изотопа в месте пальпируемоrо уплотнения со сниженным поrлощением или отсутствием ero в окружающей ткани. При введении экзоrенноrо пr происходит концентрация изо топа в ранее ненакапливающих ero участках железы, что позволяет дифференци ровать токсическую аденому от аномалии развития щитовидной железы. rипертиреоз при тиреоидите де Кервена, или подостром тиреоидите xapaK теризуется низким поrлощением изотопа. В этом случае целесообразно определить уровень тиреоrлобулина. Например, при повышении тиреоидных ropMoHoB и низ ких цифрах поrлощения 1311 щитовидной железой возросший уровень тиреоrлобу лина характерен для подостроrо тиреоидита, а низкий для тиреотоксикоза [36]. r ипертиреоз, обусловленный трофо6ластическими опухолями, может быть заподозрен при наличии в анамнезе недавней беременности, опухоли и BbIcoKoro уровня хорионическоro rонадотропина. Лечение. В настоящее время существуют три основных метода лечения диф фузноrо токсическоrо зоба: медикаментозная терапия, хирурrическое вмешатель ство субтотальная резекция щитовидной железы, и лечение радиоактивным йодом. Все имеющиеся методы терапии диффузноrо токсическоrо зоба приводят к снижению повышенноrо уровня циркулирующих тиреоидных ropMoHoB до HOp мальных цифр. Каждый из этих методов имеет свои показания и противопоказания и должен определяться для больных индивидуально. Выбор метода зависит от тяжести болезни, размеров щитовидной железы, возраста больных, сопутствую щих заболеваний. Для медикаментозноrо лечения диффузноrо токсическоrо зоба используют ся препараты тиомочевины мерказолил (зарубежные аналоrи methimazole и thiamazole), карбимазол и пропилтиоураuил, блокирующие синтез тиреоидных ropMoHoB на уровне перехода монойодтирозина в дийодтирозин. В последнее время появились данные о воздействии тиреостатических препаратов на иммунную сис- тему орrанизма [42]. Иммунодепрессивное действие мерказолила наряду с непо средственным действием на синтез тиреоидных ropMoHoB, по видимому, обуслов ливает преимущество мерказолила для лечения диффузноrо токсическоrо зоба перед друrими иммунодепрессантами, так как ни один из них не обладает способ ностью нарушать синтез тиреоидных ropMoHoB и избирательно накапливаться в щитовидной железе. Лечение мерказолилом может проводиться при любой тяжес ти заболевания. Однако условием для успешноrо медикаментозноrо лечения явля ется увеличение железы дО III степени. В более тяжелых случаях больные после предварительной подrотовки тиреостатическими препаратами направляются на хирурrическое лечение или радиойодтерапию. Дозы мерказолила колеблются от 20 до 40 Mr / сут в зависимости от тяжести заболевания. Лечение проводят под
144 r ПАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ контролем частоты пульса, массы тела, клиническоrо исследования крови. После уменьшения симптомов тиреотоксикоза назначают поддерживающие дозы MepKa золила (2,5 10 Mr / сут). Общая продолжительность медикаментозной терапии при диффузном токсическом зобе составляет 12 18 мес. При не возможности снять мерказолил в связи с ухудшением состояния на поддерживающих дозах и возникновением рецидивов заболевания больных следует направлять на хирурrи ческое лечение либо радиойодтерапию. Больных со склонностью к рецидивам ле чить мерказолилом в течение мноrих лет не рекомендуется, так как существует возможность на фоне усиления продукции тиреотропноrо ropMoHa морфолоrиче ских изменений в щитовидной железе. На вероятность возникновения рака щи товидной железы в результате длительной, в течение ряда лет проводимой тирео- статической терапии указывают мноrие авторы [9, 45]. До сих пор отсутствуют надежные методы определения активности иммунных изменений в течение тире остатическоrо лечения. Целесообразным для проrноза ремиссии или ее отсутствия является определение тиреостимулирующих антител. В тех случаях, коrДа дости- rается эутиреоидное состояние, а содержание тиреостимулирующих антител не снижается, как правило, возникают рецидивы. По последним данным, может быть полезно определение rистосовместимости по системе HLA. У носителей опреде ленных антиrенов (В8, DR3) после медикаментозной терапии наблюдалось значи тельно более частое рецидивирующее течение. При терапии тиреостатическими препаратами MorYT наблюдаться осложнения в виде токсико аллерrических peaк ций (зуд, крапивница, аrранулоцитоз и т. д.), зобоrенноrо эффекта, медикаментоз Horo rипотиреоза. Наиболее серьезным осложнением является аrранулоцитоз, который возникает у 0,4 0, 7 % больных. Одним из первых признаков этоrо состо- яния является фаринrит, поэтому жалобы больноrо на появление болей или непри- ятных ощущений в rорле не должны оставаться без внимания. Необходим тщатель- ный контроль за количеством лейкоцитов в периферической крови. К друrим побочным действиям мерказолила относятся дерматиты, артралrии, миалrии, ли хорадка. При появлении симптомов непереносимости тиреостатических препара тов лечение мерказолилом должно быть прекращено. Зобоrенный эффект является следствием чрезмерной блокады синтеза тиреоидных ropMoHoB с последующим выбросом nr, что в свою очередь обусловливает rипертрофию и rиперплазию щитовидной железы. Для предотвращения зобоrенноrо эффекта при достижении эутиреоза к лечению мерказолилом добавляют тироксин 25 50 MKr [50]. Лечебное применение препараmов йода в настоящее время cTporo оrраничено. у больных ДТ3 в результате длительной терапии этими лекарственными вещест- вами увеличивается и уплотняется щитовидная железа при отсутствии достаточ ной компенсации тиреотоксикоза. Эффект препарата носит преходящий характер, нередко наблюдается постепенный возврат симптомов тиреотоксикоза с развити ем рефрактерности к йоду и антитиреоидным препаратам. Применение первоrо не влияет на уровень тиреостимулирующей активности крови больных с диффузным токсическим зобом. Препараты йода лишь в редких случаях MorYT быть использо- ваны как самостоятельный метод лечения. Диффузный токсический зоб является медицинским показанием для искусст BeHHoro прерывания беременности в сроки до 12 нед. В настоящее время при со- четании беременности и диффузноrо токсическоrо зоба леrкой и средней степени тяжести и небольшоrо увеличения щитовидной железы назначают антитиреоид ные препараты [40]. При более тяжелом тиреотоксикозе больных направляют на оперативное лечение. В период беременности доза тиреостатических препаратов
диффузНый ТОКСИЧЕСКИй ЗОБ 145 должна быть снижена до минимальной (не более 20 Mr/cYT). Тиреостатики (за исключением пропицила) противопоказаны при кормлении ребенка rрудью. Дo бавление тиреоидных препаратов к тиреостатическим средствам во время бе ременности противопоказано, так как антитиреоидные вещества в противопо ложность тироксину проходят через плаценту. Поэтому для достижения эутирео идноrо состояния у матери необходимо увеличение дозировки мерказолила, что является нежелательным для плода. К антитиреоидным препаратам, применяемым для лечения диффузноrо токси ческоrо зоба, относится перхлорат калия, блокирующий проникновение йода в щитовидную железу. Дозы перхлората калия подбирают в зависимости от захвата 1311 щитовидной железой. При леrких формах назначают 0,5 0,75 r / сут, при фор мах средней тяжести 1 1 ,5 r / сут. Применение перхлората калия иноrда вызы вает диспепсические явления и кожные аллерrические реакции. К редким ослож нениям при приеме этоrо лекарственноrо вещества относятся апластическая aHe мия и аrранулоцитоз. Поэтому обязательным условием ero применения является систематический контроль за картиной периферической крови. В качестве самостоятельной терапии при леrкой и средней тяжести тиреоток сикоза в отдельных случаях используется карбонат лития. Существуют два воз можных пути воздействия лития на функцию щитовидной железы: непосредствен ное инrибирование синтеза ropMoHoB в железе и влияние на периферический об мен тиронинов. Карбонат лития в таблетках по 300 Mr назначают из расчета 900 1500 Mr / сут в зависимости от выраженности симптомов. При этом эффек тивная терапевтическая концентрация ИОНq лития в крови составляет 0,4 0,8 мэкв / л, что редко приводит к нежелательным НQбочным реакuиям. Учитывая патоrенетические механизмы формирования кардиоваскулярных На- рушений при диффузном токсическом зобе, наряду с тиреотоксическими препара- тами применяются {3 адреноблокаторы (индерал, обзидан, анаприлин). По нашим данным, {3 блокаторы существенно расширяют возможности терапевтических Me роприятий при ДТЗ, а рациональное их применение способствует повышению эф фективности проводимой терапии. Показаниями для назначения этих препаратов являются стойкая, не уступающая терапии тиреостатиками, тахикардия, наруше ние сердечноrо ритма в виде экстрасистолии, мерцательной аритмии. Назначение лекарств проводится с учетом индивидуальной чувствительности и с предвари тельным проведением больным функциональных проб под контролем экr. Дозы препаратов варьируют от 40 Mr до 1 oo 120 Mr / сут. Признаками адекватности дo зы является уменьшение частоты сердечных сокращений, болевых ощущений в области сердца, отсутствие побочных проявлений. На фоне комплексной терапии адреноблокаторами в течение 5 7 дней наступает отчетливый положительный эффект, улучшается общее состояние больных, урежается частота сердечных co кращений, уменьшаются или исчезают экстрасистолы, тахисистолическая форма мерцательной аритмии переходит в нормо- или брадисистолическую форму, а в отдельных случаях восстанавливается сердечный ритм; уменьшаются или исчеза ют боли в области сердца. Назначение В блокаторов оказывает положительное действие на больных, которые ранее лечились тиреостатическими препаратами без особоrо эффекта, и, кроме Toro, позволяет в ряде случаев значительно умень- шить дозу мерказолила. В клинике ЭНЦ РАМН {3-блокаторы успешно применяют- ся в предоперационной подrотовке больных с непереносимостью даже малых доз тиреостатических препаратов. Назначение в таких случаях обзидана или атеноло
146 r ЛАВА "'. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ла в сочетании с преднизолоном (lO 15 Mr) или rидрокортизоном (50 75 Mr) по- зволяет добиться клинической компенсации тиреотоксикоза. I3 Блокаторы воздей ствуют на симпатическую нервную систему (симпатолическое действие) и непо- средственно на сердечную мышцу, снижая ее потребность в кислороде. Кроме Toro, эти препараты влияют на метаболизм тиреоидных ropMoHoB, способствуя превращению тироксина в неактивную форму трийодтиронина реверсивный (RТ З ) Т3. Уменьшение уровня Т3, увеличение RT3 считается специфическим дейст вием пропранолола на обмен тиреоидных ropMoHoB на периферии. В лечении диффузноrо токсическоrо зоба широко используются KopтиKocme роиды. Положительный эффект применения кортикостероидов обусловлен KOM пенсацией относительной надпочечниковой недостаточности при диффузном ток- сическом зобе, влиянием на метаболизм тиреоидных ropMoHoB (под действием rлюкокортикоидов тироксин превращается в RТ З ), а также иммунодепрессивным действием. Для компенсации надпочечниковой недостаточности в зависимости от степени тяжести ее используют преднизолон в физиолоrичных дозировках 10 15 Mr / сут. В более тяжелых случаях рекомендовано парентеральное введение rлюкокортикоидов: rидрокортизона 50 75 Mr, внутримышечно или внутривенно. Лечение эндокринной офтальмопатии проводится совместно эндокринолоrом и офтальмолоrом с учетом степени тяжести заболевания, активности иммуновос палительноrо процесса и наличия клинических признаков нарушения функции щитовидной железы. Непременным условием успешноrо лечения офтальмопатии при ДТЗ является достижение эутиреоидноrо состояния. Патоrенетическим MeTO дом лечения ЭОП является терапия rлюкокортикоидами, которые оказывают им муносупрессивное, противовоспалительное, противоотечное действие. Суточная доза 40 80 Mr преднизолона с постепенным снижением через 2 3 нед и полной отменой через 3 4 мес. Ретробульбарное введение преднизолона нецелесообразно в связи с образованием рубцовой ткани в ретробульбарной области, затрудняющей отток крови и лимфы. Кроме Toro, эффект rK при ЭОП связан с их системным, а не местным действием. В литературе существуют противоречивые сведения об эффективности лече ния экзофтальма и миопатии иммунодепрессантами (циклофосфаном, циклоспо- рином, азатиаприном) [15]. Однако эти препараты имеют большое число побочных эффектов, убедительных доказательств же в их эффективности до настоящеro времени не получено. В связи с чем рекомендовать их к широкому применению не следует. Одним из возможных медиаторов патолоrическоrо процесса в орбитах являет ся инсулиноподобный фактор роста 1, поэтому в качестве лечения офтальмопатии предложен длительно действующий аналоr соматостатина октреотид. Октреотид, подавляя секрецию ropMoHa роста, снижает активность инсулиноподобноrо факто- ра роста 1 и тормозит ero действие на периферии. При стероидорезистентных формах офтальмопатии проводится плазмаферез или rемосорбция. Плазмаферез избирательное удаление плазмы из орrанизма с последующим замещением ее свежезамороженной донорской плазмой [7, 56]. rемосорбция обладает широким спектром действия: иммунореrулирующим, ДeTOK сикационным, повышающим чувствительность клеток к rлюкокортикоидам. Как правило, rемосорбцию сочетают со стероидной терапией. Курс лечения состоит из 2 3 сеансов с интервалом 1 нед.
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 147 При тяжелых формах офтальмопатии, проявляющихся резко выраженным эк зофтальмом, отеком и rиперемией конъюнктивы, оrраничением взора, ослаблени ем конверrенции, появлением диплопии, выраженных болей в rлазных яблоках, проводится дистанционная рентzенотерапия на область орбит с прямых и бо ковых полей с защитой переднеrо отрезка rлаза. Рентrенотерапия оказывает анти пролиферативное, противовоспалительное влияние, приводя к снижению Bыpa ботки цитокинов и секреторной активности фибробластов. Отмечена эффекrив ность и безопасность малых доз лучевой терапии (16 20 [р на курс, ежедневно или через день в разовой дозе 75 200 Р). Наилучший терапевтический эффект отмечается при сочетании лучевой терапии с rлюкокортикоидами. Эффективность рентrенотерапии необходимо оценивать в течение 2 мес после окончания лечения. Хирурrическое лечение офтальмопатии проводят на стадии фиброза. Сущест вуют 3 катеrории хирурrических вмешательств: 1. Операции на веках в связи с поражением роrовицы; 2. Корриrирующие операции на rлазодвиrательных мышцах при наличии дип лопии; 3. Декомпрессия орбит. Лечение тиреотоксическоrо криза направлено в первую очередь на сниже ние в крови уровня тиреоидных ropMoHoB, купирование надпочечниковой HeДOCTa точности, профилактику обезвоживания и борьбу с ним, устранение сердечно со судистых и нервно веrетативных нарушений. При развитии тиреотоксических реакций в виде повышения температуры, возбуждения, тахикардии необходимо начинать мероприятия по ликвидации уrрожающих симптомов. Больным увеличивают дозы тиреостатических препаратов, назначают корти- костероиды. При развитии криза внутривенно вводят 1 % раствор Люrоля (заме- няя ЙОДИД калия йодидом натрия). Для купирования симптомов rипокортицизма используют большие дозы корти костероидов (rидрокортизон 400 600 Mr / сут, преднизолон 200 300 Mr), препа раты ДОКСА. Суточная доза rидрокортизона определяется тяжестью состояния больноrо и в случае необходимости может быть увеличена. Для уменьшения rемодинамических нарушений и проявлений симпатико адре наловой rиперреактивности используют l3 адреноблокаторы. Пропранолол или ин дерал вводится внутривенно 1 5 Mr О, 1 % раствора, но не более 1 О Mr в течение 1 x суток. Затем переходят на пероральные препараты (обзидан, анаприлин). При менять l3 блокаторы следует с осторожностью, под контролем пульса и артериаль Horo давления, отменять их надо постепенно. Для уменьшения симптомов HepBHoro возбуждения показаны барбитураты, ce дативные препараты. Необходимо принимать меры против возникновения сердеч- ной недостаточности. Показано введение увлажненноrо кислорода. Проводится борьба с обезвоживанием и rипертермией. При присоединении инфекции назнача ют антибиотики широкоrо спектра действия. Появились сообщения, что для лечения больных с тиреотоксическим кризом стали прибеrать к плазмаферезу как методу, позволяющему быстрее выводить большие количества тиреоидных ropMoHoB и иммуноrлобулинов, циркулирующих в крови [47]. Хирурrическое лечение. Показаниями к хирурrическому лечению ДТЗ явля- ются большие размеры зоба, сдавление или смещение трахеи, пищевода и крупных сосудов, заrрудинный зоб, тяжелые формы тиреотоксикоза, осложнившеrося мер-
148 rПАВА "'. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ цательной аритмией, отсутствием стойкой компенсации на фоне про водимой Me дикаментозной терапии и наклонность к рецидивам, непереносимость тиреотокси ческих препаратов. Больные направляются на хирурrическое лечение после предварительной под rотовки тиреотоксическими препаратами в комбинации с кортикостероидами и l3 блокаторами. При появлении аллерrических реакций и непереносимости MepKa золила необходимая предоперационная подrотовка проводится большими дозами кортикостероидов и l3 блокаторов. Основными клиническими показателями [OTOB ности больноrо к операции являются состояние, близкое к эутиреоидному, YMeHЬ шение тахикардии, нормализация артериальноrо давления, увеличение массы те- Ла, нормализация психоэмоциональноrо состояния. При диффузном токсическом зобе проводится субтотальная субфасциальная резекция щитовидной железы по методике О. В. Николаева. Комплексная патоrе нетически обоснованная предоперационная подrотовка, соблюдение всех деталей оперативноrо вмешательства rарантируют блаrоприятное течение послеопераци oHHoro периода и хороший результат операции. Лечебное применение 1311. (Раздел написан В. Т. Спесивцевой.) Примене ние радиоактивноrо 1311 с лечебной целью получило широкое признание как в OTe чественной, так и в зарубежной медицинской практике. Использованию 131{ с лечебной целью предшествовало большое число экспериментальных работ. Было установлено, что введение предельно широких доз 1311 животным вызывает полное разрушение щитовидной железы, но не повреждает друrие opraHbI и ткани. Радиоактивный йод, поступая в щитовидную железу, распределяется в ней неравномерно, и лечебное действие в первую очередь сказывается на центральных участках, а периферические зоны эпителия сохраняют способность продуцировать ropMoHbl. Такая избирательная концентрация и отсутствие выраженноrо побочноro влияния ero на окружающие ткани зависят от физических свойств изотопа, образ ющеrося при распаде бета и rамма частиц, ведущих себя в тканях по разному. Основную часть 1 11 составляют бета частицы с максимальной энерrией в 0,612 МэВ и длиной пробеrа не более 2,2 мм. Они пол ностью поrлощаются центральными участками ткани щитовидной железы и разрушают их, Torдa как окружающие паращитовидные железы, трахея, ropTaHb, возвратный нерв почти не подвер- rаются действию лучей. В противоположность бета лучам rамма лучи с энерrией от 0,089 до 0,367 МэВ обладают выраженной проникающей способностью. При этом отрицательное влияние радиоизотопа на окружающие ткани возрастает пропорционально увеличению зоба. Установлено, что начальный период лечения характеризуется более активной концентрацией радиоизотопа в диффузной части железы в участках выраженной rиперплазии, затем он накапливается в оставшем ся узле. Поэтому эффект лечения при смешанных зобах значительно ниже и, по нашим данным, не превышает 71 % [19 J. Показания к терапии 1311: лечение должно проводиться в возрасте не моложе 40 лет; тяжелая сердечная недостаточность у больных, при которой хирурrическое лечение рискованно; сочетание ДIЗ с туберкулезом, тяжелой rипертонической болезнью, перенесенным инфарктом миокарда, нейропсихическими расстройства ми, rеморраrическим синдромом; рецидив тиреотоксикоза после субтотальной ти реоидэктомии, катеrорический отказ больноrо от оперативноrо вмешательства на железе. Противопоказания к лечению 1311: беременность, период лактации, детский, юношеский и молодой возраст; большая степень увеличения щитовидной железы или заrрудинное расположение зоба; заболевания крови, почек и язвенная бо лезнь. Предварительная подrотовка в стационаре включает проведение мер против сердечно сосудистой недостаточности, лейкопении, нервной перевозбудимости. В период лечения, связанноrо с повышенным поступлением [ормонов в кровяное
ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ 149 русло, необходимо за несколько дней до и в течение 2 4 нед после введения 1311 назначать тиреостатические препараты. Однако данная комбинация естественно в некоторой степени снижает лечебный эффект 1311, но не оказывает ero Быражен ных побочных действий. Так, Л. [. Алексеев и соавт., применив комбинированное лечение, отметили rипотиреоз Bcero лишь у 0,5 2, 1 % больных, TorAa как при введении только oAHoro 1311 процент rипотиреоза возрастает до 7,4 %. Помимо такой комбинации, можно сочетать 1311 с l3 блокаторами, которые, как известно, ослабляют мноrие симптомы тиреотоксикоза. В рациональной подrотов Ке больных к лечению 1311 немалое значение придается витаминотерапии, особенно применению комплекса витаминов rруппы В и аскорбиновой кислоты. При выборе терапевтической дозы имеет значение тяжесть заболевания. Так, по нашим данным, у БOJJЬНЫХ среднетяжеЛblМ тиреотоксикозом среднs:lЯ доза составила от 4 до 7,33 мКи, а у тяжелых больных 11,38 мКи. Не менее важным является и масса железы, для определения которой исполь зуют метод сканирования. Определенную роль в подборе дозы иrрают диаrностические показатели содержания 1311 в железе. Замечено, что чем они выше, тем большие дозы приходится применять. При их расчете учитывается и эффективный период полураспада. Он значительно убыстряется у тяжелых больных с тиреотоксикозом. Для правильноrо подбора дозы следует принимать во ВНИМа ние и возраст больных. Известно, что чувствительность железы к радиации у пожилых возрастает. В связи с мноrообразием причин, оказывающих влияние на выбор терапевтической дозы, предлаrа ется ряд формул, облеrчающих эту задачу. Не менее важное значение имеет и метод применения. Одни считают, что можно вводить OДHO кратно всю дозу, друrие дробно через 5 б дней и, наконец, дробно протяженно. Сторонники первоro метода полаrают, что применение таким образом IЗlJ позволяет быстро ликвидировать тире отоксикоз и ИСКЛЮЧИТЬ возможность развития резистентности щитовидной железы к JЗ1I. Защитники дробноrо и дробно протяженноrо методов утверждают, что такое введение позволяет учитывать индивидуальные особенности орrанизма и тем самым можно предупредить развитие rипотиреоза. Интервал между первым и вторым курсами 2 3 мес позволяет восстановить функцию KocTHoro мозrа и друrих opraHOB после лучевоro воздействия первоначальной дозы йода, а также предупредить быстрое разрушение щитовидной железы и максимальное наводнение орrанизма тиреоидными rop монами. Для предупреждения rипотиреоза лучше вводить препарат дробно. Помимо Toro, больным тяжелым тиреотоксикозом рекомендуется также ВВОДИТЬ препарат курсами для предупреждения и друrих осложнений (тиреотоксический криз, токсический rепатит и т. П.). у больных со среднетяжелым течением заболевания можно оrраничиться и разовым введением lЗlJ. Повторный прием лучше проводить через 2 3 Мес. Практическое значение имеет и величина повторной дозы. Она должна увеличиваться на 25 50 % в сравнении с первоначальной при дробном введении и уменьшаться вдвое при разовом. При расчете терапевтической дозы, по нашим данным, на 1 r массы щитовид ной железы у больных со среднетяжелым течением тиреотоксикоза необходимо вводить ero от 60 70 мкКи, а при тяжелом течении и лицам более молодоrо воз раста до 100 мкКи, причем расчет первоначальной дозы при всех формах заболе вания не должен превышать 4 8 мкКи. Результаты лечения сказываются через 2 3 нед: уменьшаются потливость, тахикардия, падает температура, прекращает ся снижение массы тела. Через 2 3 мес полностью исчезают сердцебиение и сла бость, восстанавливается трудоспособность. Полная ремиссия после лечения Ha ступает в 90 95 % случаев. Рецидив тиреотоксикоза возможен не более чем в 2 5 % случаев. Чаще он бывает у больных со смешанным зобом, а при ДТЗ не более чем у 1 % больных. Критерием оценки лечебноrо эффекта 1311 является функциональное состояние щитовидной железы, определяемое по содержанию тироксина, трийодтиронина, тиреотропноrо ropMoHa, тесту с тиреолиберином или включению в щитовидную железу 99nтc. Ближайшие осложнения после лечения MorYT наступить уже в первые часы после введения 1311 (rоловные боли, сердцебиение, чувство жара во всем теле,
150 rпдвд 111. ЗДБОПЕВДНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕПЕЗЫ rоловокружения, диарея и боли во всем теле). Они длятся недолrо и не оставляют последствий. Поздние осложнения наступают на 5 6-e сутки и характеризуются более выраженными симптомами: появлением или усилением сердечно сосуди стой недостаточности, болями в суставах и их припухлостью. Может несколько увеличиться объем шеи, возникнуть покраснение в области щитовидной железы и болезненность начинается так называемый асептический тиреоидит, который отмечается в 2 6 % случаев. Может развиться и желтуха, указывающая на TOK сический rепатит. Наиболее серьезным осложнением является тиреотоксический криз, но он отмечается не более чем в 0,88 % [23]. Одно из частых осложнений rипотиреоз, который наблюдается в 1 10 % случаев. Е. Eriksson и соавт. [25] считают, что лечение этоrо осложнения заместитель ной терапией тироксином необходимо начать, если уровень пr в крови увеличивается вдвое вне зависимости от клинических проявлений. Стойкий rипо тиреоз может развиться как при применении больших, так и небольших доз 1311. Проrноз и трудоспособность. Проrноз больных с диффузным токсическим зобом определяется своевременностью диаrностики и адекватностью проводимой терапии. На ранней стадии заболевания больные, как правило, хорошо реаrируют на адекватно подобранную терапию, возможно практическое выздоровление. Поздняя диаrностика диффузноrо токсическоrо зоба, равно как инеадекватное лечение, способствуют дальнейшему развитию заболевания и потере трудоспособ ности. Появление у них выраженных симптомов недостаточности коры надпочеч ников, поражения печени, сердечной недостаточности осложняют течение и исход заболевания, делают проrноз в отношении трудоспособности и жизни больных неблаrоприятным. Проrноз офтальмопатии сложен и не Bcerдa параллелен динамике симптомов тиреотоксикоза. Даже при достижении эутиреоидноrо состояния офтальмопатия нередко проrрессирует. Правильное трудоустройство больных диффузным токсическим зобом способ ствует сохранению их работоспособности. По решению консультативно эксперт ной комиссии (КЭЮ больные должны быть освобождены от тяжелоrо физическоrо труда, ночных смен, сверхурочных работ. При тяжелых формах диффузноrо TOK сическоrо зоба у них резко падает физическая работоспособность. В этот период они нетрудоспособны и по решению ВТЭК MorYT быть переведены на инвалид- ность. При улучшении состояния возможно возвращение к умственному или леr кому физическому труду. В каждом конкретном случае вопрос трудоспособности решается индивидуально. rИПОТИРЕОЗ Недостаточный уровень тиреоидных ropMOHoB в opraHax и тканях ведет к развитию rипотиреоза заболеванию, впервые описанному В. rаллом в 1873 r. Термин «микседема», принадлежащий В. М. Орду (1878), Qзначает лишь слизистый отек кожи и подкожной клетчатки. Он традиuионно используется для характеристики наиболее тяжелых форм rипотиреоза, сопровождающихся своеобразным универ сальным слизистым отеком. Этиолоrия и патоrенез. В подавляющем большинстве случаев (90 95 %) заболевание обусловлено патолоrическим процессом в самой щитовидной железе, снижающим уровень продукции ropMoHoB (первичный rипотиреоз). Нарушение
rИПОТИРЕО3 151 реrулирующеrо и стимулирующеrо эффекта rипофизарноrо тиреотропина или rи поталамическоrо рилизинr фактора (тиреолиберина) ведет к вторичному rипоти реозу, по частоте значительно уступающему первичному. Во MHorOM не решен вопрос о периферическом rипотиреозе, возникающем либо в связи с нарушением метаболизма тиреоидных ropMoHoB на периферии, в частности образованием из Т4 не Тз, а неактивноrо, реверсивноrо ТЗ, либо в результате снижения чувствитель ности ядерных рецепторов opraHoB и тканей к тиреоидным ropMoHaM. Вопрос о возрастной деrрадации уровня активных ТИреоидных ropMoHoB в результате нару- шенноrо периферическоrо метаболизма и об изменениях в самой щитовидной же лезе в процессе старения остается спорным. При скрининrе популяций старше 60 лет в одних исследованиях явный rипотиреоз был обнаружен у 3,4 %, прекли нический у 5,2 % обследуемых, а в друrих частота выявления была значительно НИже. Оценка функции щитовидной железы и ее роли в различных клинических син дромах и заболеваниях может быть затруднена из за изменения в периферическом метаболизме тиреоидных ropMoHoB, приводящеrо к снижению уровня Тз при ряде заболеваний и состояний, например, при нефротическом синдроме, при циррозе печени, иноrда при беременности. Очевидно, значение синдрома периферической нечувствительности к ТИреоид ным ropMoHaM в rенезе rипотиреоза недооценивается в реальной клинической практике. В настоящее время у взрослых наиболее распространен перВUЧНblЙ 2ипoтиpe оз, возникающий на основе хроническоrо аутоиммунноrо тиреоидита. В связи с этим представление о так называемом идиопатическом rипотиреозе как основном варианте спонтанной тиреоидной недостаточности значительно трансформирова лось. При хроническом тиреоидите ткань щитовидной железы, пройдя стадию ли м- фоидной инфильтрации, постепенно атрофируется и заменяется фиброзной. Же леза при этом может и уменьшаться в размерах, и существенно не меняться, и rи пертрофироваться за счет компенсаторной rиперстимуляции пr (зоб Хашимото). Первичный rипотиреоз в различных сочетаниях с поражением надпочечников, rонад, паращитовидных и поджелудочной желез, а в молодом возрасте и у детей с rрибковыми кожными заболеваниями, алопецией и витилиrо известен как синдром первичной поли эндокринной недостаточности, аутоиммунная природа KOToporo бесспорна. При этом наряду с поражением эндокринной системы у больных MorYT быть и друrие иммунные заболевания (бронхиальная астма, пернициозная анемия, атрофический rастрит). Первичный rипотиреоз возникает по ряду причин. 1. Осложнения лечебных мероприятий после: а оперативноrо лечения раз личных заболеваний щитовидной железы; б лечения токсическоrо зоба радио активным йодом; в лучевой терапии при злокачественных заболеваниях opra нов, расположенных на шее (лимфома, карцинома rортани); r плохо KOHTpO лируемоrо лечения тиреотоксическими средствами (мерказолил, литий); д использования йодсодержащих лекарственных препаратов, в том числе peHTreHo контрастных веществ; е приема rлюкокортикоидов, эстроrенов, андроrенов, сульфаниламидных препаратов. 2. Деструктивные поражения щитовидной железы: опухоли, острые и хрони ческие инфекции (тиреоидит, абсцесс, туберкулез, актиномикоз и крайне редко амилоидоз, саркоидоз, цистиноз). 3. Дисrенезия (аплазия или rипоплазия) щитовидной железы вследствие дe фектов внутриутробноrо развития обычно у новорожденных и детей 1 2 лет,
152 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ нередко сочетающаяся с rлухотой и кретинизмом. Иноrда остаток тиреоидной ткани находится в подъязычно тиреоидной области и у корня языка. Порок разви тия щитовидной железы может быть вызван йодной недостаточностью в окружаю щей среде, нелеченным rипотиреозом матери, наследственной предрасположен ностью. Вторичный 2ипотиреоз развивается при воспалительных, деструктивных или травматических поражениях rипофиза и / или rипоталамуса (опухоль, кровоизлия ние, некроз, хирурrическая и лучевая rипофизэктомия) с недостаточным выделе нием TPf и Пf и последующим снижением функциональной активности щитовид- ной железы. Изолированное нарушение синтеза Пf наблюдается очень редко. Чаще вторичный rипотиреоз возникает в рамках общей rипофизарной патолоrии (преимущественно передней доли) и сочетается с rипоrонаДИЗМОМ, rипокортициз мом, избытком CTf. Патоrенез (особенно первичноrо) rипотиреоза определяется снижением ypOB ня тиреоидных ropMoHoB, имеющих спектр влияния на физиолоrические функции и метаболические процессы в орrанизме. В результате уrнетаются все виды обме нов, утилизация кислорода тканями, тормозятся окислительные реакции и снижа ется активность различных ферментных систем, rазообмен и основной обмен. За медление синтеза и катаболизма белка и белковых фракций, а также процесса их выведения из орrанизма ведет к значительному увеличению продуктов белковоrо распада во внесосудистых пространствах opraHoB и тканей, в коже, в скелетной и rладкой мускулатуре. В частности, в миокарде и в друrих мышечных rруппах Ha капливается креатинфосфат. Одновременно снижается содержание нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), меняется белковый спектр крови в сторону повышения rло булиновых фракций, а в интерстиции концентрируется значительное количество альбумина, изменяется структура rемоrлобина. Патоrенез повышения мембран ной и транскапиллярной проницаемости для белка, xapaKTepHoro для rипотиреоза, во MHoroM не изучен. Предполаrается возможное участие вазоактивных субстан ций (например, rистамина), более вероятна связь с замедлением лимфооттока, уменьшающим возврат белка в сосудистое русло. В сердце, леrких, почках, серозных полостях и прежде Bcero во всех слоях кожи избыточно депонируются кислые rликозоаминоrликаны (f АП, преимущественно rлюкуроновая кислота и в меньшей степени хондроитинсерная. Уровень f Af в фибр об ластах крови, находящейся под прямым влиянием тиреоидных ropMoHoB, редко возрастает. В исследованиях, проведенных авторами совместно с А. Н. Ha заровым, показано [14], что уровень f Af нарастает по мере длительности заболе вания. Избыток f Af меняет коллоидную структуру соединительной ткани, усиливает ее rидрофильность и связывает натрий, что в условиях затрудненноrо лимфоотто ка формирует микседему. На механизм задержки в тканях натрия и воды может также влиять избыток вазопрессина, продукция KOToporo тормозится тиреоидными rормонами, а также снижение уровня предсердноrо натрийуретическоrо фактора. Наряду с TeHдeH цией к повышению уровня внутриклеточноrо и интерстициальноrо натрия имеется склонность к rипонатриемии и снижению степени концентрации внутриклеточно ro калия. Уменьшается также насыщенность тканей свободными ионами кальция. Замедляются утилизация и выведение продуктов липолиза, повышается уровень холестерина, триr лицеридов, f3 липопротеидов.
rИПОТИРЕОЗ 153 Дефицит тиреоидных ropMoHoB тормозит развитие ткани мозrа и yrHeTaeT BЫC шую нервную деятельность, что особенно ощутимо в детском возрасте. Но и у взрослых развивается rипотиреОИДная энцефалопатия, которая характеризуется снижением психической активности и интеллекта, ослаблением условной и безус ловной рефлекторной деятельности. Оrраничивается физиолоrическая активность друrих эндокринных желез и в первую очередь коры надпочечников, быстро сни жающих свою функцию в условиях rипотермии. Нарушается также периферичес кий метаболизм кортикостероидов и половых ropMoHoB (последнее ведет к aHOBY ляции). Однако компенсаторно повышается уровень катехоламинов, но в OTCYTCT вие тиреоидных ropMoHoB их физиолоrические эффекты не реализуются из за снижения чувствительности l3 адренорецепторов. Снижение уровня тиреоидных [ормонов в крови по механизму отрицательной обратной связи усиливает ceKpe цию тиреотропноrо ropMoHa инередко пролактина. ттr стимулирует компенсатор ную rиперплазию тиреоидной ткани, образование кист, аденом и т. д. В основе rипотиреоидной комы лежат уrнетение дыхательноrо центра и про rрессирующее снижение сердечноrо выброса, нарастающая rипоксия мозrа и rи потермия как результат общеrо rипометаболизма в результате падения скорости основных метаболических реакций и утилизация кислорода. Наряду с уrнетением дыхательноrо центра леrочная вентиляция затрудняется из за накопления бронхи альноrо секрета и снижения кашлевоrо рефлекса. Важнейшим звеном патоrенеза, определяющим тяжесть и проrноз, является rипокортицизм. Потере сознания предшествует обычно предкоматозный период, коrда концентрируются и утяжеля ются основные симптомы rипотиреоза. В условиях выраженной rипотермии (за ос и даже ниже) снижаются функции всех внутренних opraHoB и прежде Bcero Haд почечников. Однако температура тела при rипотиреоидной коме в редких случаях может быть и нормальной. Диаrностика и дифференциальная диаrностика MorYT быть затруднены при отсутствии указания в анамнезе на rипотиреоз или лечение радиоактивным йодом. Именно этот вид терапии приводит к отдаленному rипоти реозу, основные симптомы KOToporo стимулируют возрастную инволюцию. Патанатомия. Причиной снижения функuии шитовидной же.пезы чаще Bcero являются атрофи ческие ее изменения, выраженные в разной степени. При тяжелой атрофии железа имеет массу не более 3 б r и представлена утолщенной капсулой с хорошо развитыми соедините.пьнотканными прослойками и сосудами, между которыми располаrаются немноrочисленные островки тиреоидной ткани из мелких фолликулов с rycTbIM коллоидом и плоскими фолликулярными клетками или клет ками rюртле Ашкенази. в строме имеются немноrочисленные лимфоидные инфильтраты с приме сью макрофаrов и друrих клеток Иноrда отмечается выраженная жировая инфильтрация. TaKoro рода изменения обычно имеют место при rипотиреозе, обусловленном нарушением тиреотропной функции rипоталамуса и/или rипофиза. Если врожденный rипотиреоз обусловлен rенетически и сопровождается неспособностью шито видной же.пезы вырабатывать ropMoHbI, отмечается формирование зоба. Железа при этом увеличи вается за счет rиперплазии и rипертрофии тиреоидноro эпителия, формирующеro тяжи, солидные скопления, тубулярные и редко фолликулярные структуры практически без содержимоrо. Тирео идный эпителий крупный, нередко со светлой вакуолизированной цитоплазмой. Особенно сильно rипертрофированы ядра. Они MOryT быть rиrантскими и уродливыми. Такой эпителий интенсивно пролиферирует, что приводит к быстрому росту зоба. Производимая этим больным субтотальная резекция щитовидной железы часто оказывается нерадикальной. Зоб быстро рецидивирует. Солиди зация и диспластические изменения тиреоидноro эпителия становятся еще более выраженными. Нередко эти случаи трактуются как раки шитовидной железы. Однако отсутствие явлений анrиоин вазии и прорастания капсулы железы не позволяет рассматривать эту патолоrию как злокачествен ные новообразования. Рецидивы и усиленная пролиферация тирешщноrо эпите.пия в этих случаях обусловлена rиперстимуляцией их тrr. в таких железах часто формируются мноrочисленные aдe номы разнообразноro строения, особенно эмбриональноrо типа.
154 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В скелетной мускулатуре при rипотиреозе отмечается rипертрофия части мышечных волокон с исчезновением в них поперечной исчерченности, разрыв миофибрилл, нарушение целостности cap колеммы, отек отдельных волокон, увеличение числа ядер с их перераспределением по волокну. Иноrда наблюдается лимфоплазмоцитарная инфильтрация как при полимиозите. Все эти изменения характерны для микседемы и рассматриваются как микседематозная миопатия. В сердце у больных с микседемой часто обнаруживается перикардиальный отек, а в коронарных артериях множественные атеромы. Базальная мембрана капилляров миокарда обычно резко утол щена. rипофиз нередко увеличен, в нем MorYT обнаруживаться разнообразные изменения: резкое уменьшение rранулированности ацидофилов, увеличение числа слабо rранулированных базофилов. Кора надпочечников атрофирована. Аутоиммунный rипотиреоз может сочетаться с аутоиммун ным поражением коры надпочечников (синдром Шмидта). rипотиреоидная полинейропатия обусловлена пре}КДе Bcero нейроаксональной деrенерацией, которая в свою очередь усуrубляет микседематозную миопатию. Явления rипотиреоза MOryT сопрово}КДать различные варианты узловоrо зоба, rлавным образом коллоидноrо, а также rенерализованный или изолированный амилоидоз щитовидной железы, при которых возникает атрофия ее паренхимы вследствие массивноrо отложения амилоида в базальную мембрану фолликулов и в строму железы. Клиническая картина. Первичный rипотиреоз, представленный преимуще ственно ero «идиопатической» формой, чаще наблюдается у женщин 40 60 лет. В последние десятилетия отмечен рост всех аутоиммунных заболеваний, в том числе и rипотиреоза. В связи с этим возрастные рамки значительно расширились (забо левание наблюдается и у детей, и у подростков, и у пожилых людей), а половая принадлежность стала стираться. Особое значение и в плане диаrностики, и в плане лечения приобретал rипотиреоз у больных пожилоrо возраста, при котором ряд общих неспецифических симптомов может быть ошибочно отнесен к естест- венной возрастной инволюции или орrанной патолоrии. Клиническая картина выраженноrо rипотиреоза очень полиморфна, и больные предъявляют массу жалоб: на вялость, медлительность, быструю утомляемость и снижение работоспособности, сонливость днем и нарушение ночноrо сна, ухудше ние памяти, сухость кожи, отечность лица и конечностей, ломкость и исчерчен ность ноrтей, выпадение волос, увеличение массы тела, парестезию, нередко обильные или скудные менструации, иноrда аменорею. Мноrие отмечают упорные боли в пояснице, однако этот симптом исчезает в результате эффективной тирео идной терапии, не привлекает внимания врачей и обычно расценивается как про- явление остеохондроза. Выраженность и быстрота развития симптомов rипотиреоза зависят от лричи ны заболевания, степени тиреоидной недостаточности и индивидуальных особен ностей БОЛЬНоrо. Тотальная тиреоидэктомия ведет к быстрому развитию rипоти реоза. Однако и после субтотальной операции в первый rод или в дальнейшем у 5 30 % оперированных развивается rипотиреоз. Наличие антитиреоидных анти тел может быть одной из ero причин. Начальные проявления заболевания характеризуются скудной и неспецифи ческой симптоматикой (слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособ ности, боли в сердце и др.), и больные MorYT длительно безуспешно наблюдаться по поводу «церебральноrо склероза», «пиелонефрита», «анемии», «стенокардии», «депрессии», «остеохондроза» И др. При выраженном rипотиреозе вид больных весьма характерен: периорбитальный отек, бледное, одутловатое и маскообразное лицо. Отечные и укрупненные черты лица иноrда напоминают акромеrалоидные. Больные зябнут и кутаются в теплую одежду и при высокой окружающей темпе ратуре, так как низкий основной обмен, нарушение термореrуляции с преоблада нием теплоотдачи над теплопродукцией снижают толерантность к холоду. Замед
rИПОТИРЕО3 155 ление периферическоrо кровотока, нередко сопутствующая анемия и специфичес кий отек делают кожу бледной, туrоподвижной, холодной на ощупь. Наряду с этим у отдельных больных (женщин) на фоне общей бледности появляется яркий, orpa ниченный румянец на щеках. Кожа сухая, шелушащаяся, с участками ороrовения, особенно на стопах, передней поверхности rоленей, коленях, локтях. Отечность rолосовых связок и языка приводит к замедленной, нечеткой речи, тембр rолоса снижается и rрубеет. Язык увеличивается в объеме, на ero боковых поверхностях видны следы, вмятины от зубов. Увеличение языка и rолосовых связок вызывает эпизоды апноэ во сне. Из-за отека cpenHero уха нередко снижа- ется слух. Отмечается ломкость и сухость волос, их поредение на rолове, в подмы шечных впадинах, лобке, в наружной трети бровей. Снижается секреция сальных и потовых желез, нередко наблюдается желтушность кожных покровов, чаще в виде пятен на ладонной поверхности кистей из-за избытка циркулирующеrо I3 Ka ротина, замедленно трансформирующеrося в печени в витамин А. В связи с этим иноrда ставится ошибочный диаrноз хроническоrо rепатита. Отмечаются миалrии, уменьшение мышечной силы и повышение мышечной утомляемости, особенно в проксимальных rруппах. Мышечные боли, судороrи и замедленная релаксация наиболее общие проявления rипотиреоидной миопатии, а ее выраженность про- порциональна тяжести rипотиреоза. Мышечная масса увеличивается, мышцы CTa новятся плотными, туrоподвижными, хорошо контурируются. Возникает так назы ваемая псевдоrипертрофия мышц. Костные поражения нехарактерны для rипотиреоза взрослых. Умеренный ос- теопороз развивается лишь при длительном и тяжелом течении. Снижение coдep жания минеральных веществ в костной ткани может быть после тотальной тирео идэктомии, очевидно, в связи с дефицитом кальцитонина. В юношеском возрасте И у больных rипотиреозом с детских лет, но плохо леченных, может быть дефект эпифизарноrо окостенения, отставание «KocTHoro» возраста от хронолоrическоrо, замедление линейноrо роста и укорочение конечностей. Нередко наблюдаются артралrии, артропатии, синовиты и артрозы. Нарушения со стороны сердечно со судистой системы очень разнообразны. Поражение миокарда с последующим раз витием rипотиреоидноrо сердца появляется уже на ранних стадиях заболевания. Больных беспокоит одышка, усиливающаяся даже при незначительном физи ческом напряжении, неприятные ощущения и боли в области сердца и за rрудиной. В отличие от истинной стенокардии они часто не связаны с физической наrрузкой И не всеrда купируются нитроrлицерином, однако это различие не может быть надежным дифференциально-диаrностическим критерием. Специфические изме нения в миокарде (отек, набухание, мышечная деrенерация и др.) ослабляют ero сократительную способность, вызывая уменьшение ударноrо объема, сердечноrо выброса в целом, снижение кубатуры циркулирующей крови и удлинение времени циркуляции. Поражение миокарда, перикарда и тоноrенная дилатация полостей увеличивают объем сердца, что клинически характеризуется перкуторными и рентrенолоrическими признаками расширения ero rраниц. Ослабляется сердечная пульсация, приrлушается звучность тонов. Брадикардия с малым и мяrким пульсом типичный симптом rипотиреоза. Она наблюдается в 30 БО % случаев. У значительной части больных частота пуль- са в пределах нормы, а приблизительно у 1 О % отмечается тахикардия. Низкий метаболический баланс кислорода в opraHax и тканях и в этой связи относительная сохранность артериовенозной разницы в содержании кислорода лимитируют ме-
156 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ханизмы сердечно сосудистой недостаточности. Неадекватные лечебные дозы ти реоидных ropMoHoB, усиливающие утилизацию кислорода, MorYT ее спровоциро вать, особенно у больных пожилоrо возраста. Нарушения ритма очень редки, но MorYT появляться в связи с тиреоидной терапией. Артериальное давление может быть низким, нормальным и повышенным. Артериальная rипертензия, по данным разных авторов, отмечена у 1 0 50 % больных. Она может снижаться и даже Ис чезать под влиянием эффективной тиреоидной терапии. Широкие статистические исследования показали, что связанное с возрастом постепенное повышение артериальноrо давления более выражено у rипотиреоид ных пациентов, чем у лиц с нормальной функцией щитовидной железы. В связи с этим rипотиреоз может быть отнесен к факторам риска для развития rипертензии. Об этом же свидетельствует синдром посттиреотоксической rипертензии, воз никающий после операции по поводу ДТ3. Однако традиционное представление об aTeporeHHoM действии rипотиреоза, ускоряющеrо развитие атеросклероза, rипертензии и ишемической болезни сердца, рассматривается сеrодня HeOДHO значно [18]. В наших наблюдениях rипертензия обнаружена у 14 из 47 больных (29 %). Средний возраст больных 46 52 rода. Большинство безуспешно лечились по по воду rипертонической болезни в терапевтических и кардиолоrических стациона- рах. rипертензия у отдельных больных была очень высокой (220/140 мм рт. ст.). По мере уменьшения rипотиреоидной симптоматики в результате успешной тера- пии снижалась или нормализовалась rипертензия у большинства больных. Обра щает на себя внимание тот факт, что rипотензивный эффект тиреоидной терапии выявляется довольно быстро с момента ее начала и задолrо до наступления полной компенсации тиреоидной недостаточности. Последнее исключает связь rипотирео идной rипертензии с rлубокими структурными изменениями в миокарде и сосудах. Однако у лиц пожилоrо возраста с естественным развитием атеросклероза rипо тензивный эффект невелик и нестабилен. Выраженная rипертензия, маскирующая и «отодвиrающая» rипотиреоидную симптоматику, одна из частых причин He своевременной ДИаrностики rипотиреоза и назначения тиреоидных препаратов. В процессе адекватной тиреоидной терапии у лиц различноrо возраста при наличии rипертензии и без нее нередко исчезают боли за rрудиной, которые дли тельно расцениваются как стенокардические. Очевидно, при rИПОТиреозе наблю- даются два клинически трудно различимых вида болей: истинно KopoHaporeHHbIe (особенно у лиц пожилоrо возраста), которые MorYT усиливаться и учащаться даже при очень осторожной тиреоидной терапии, и метаболические, исчезающие в про- цессе лечения. Одним из характерных симптомов у 30 80 % больных является наличие жид- кости в перикарде. Объем перикардиальноrо выпота может быть небольшим (l5 20 мл) и значительным (1 oo 150 мл). Жидкость накапливается медленно и посте- пенно, и такой rрозный симптом, как тампонада сердца, наблюдается крайне peд ко. Перикардит может сочетаться с друrими про явлениями rипотиреоидноrо полисерозита rидротораксом, асцитом, характерным для аутоиммунноrо по ражения с тяжелой аутоаrрессией. При выраженном полисерозите друrая симпто- матика rипотиреоза может быть не столь очевидна. Известны наблюдения, ДOKY ментированные эффективным лечением, коrда выпот в серозные оболочки был единственным проявлением rипотиреоза [26]. Полаrают, что имеется известный параллелизм между тяжестью rипотиреоза, уровнем повышения креатинфосфоки- назы в крови и наличием перикардиальноrо выпота. Наиболее чувствительным и
rИnОТИРЕО3 157 достоверным методом обнаружения жидкости в перикарде является эхокардиоrра фия, которая также позволяет реrистрировать ее уменьшение, наблюдаемое через несколько месяцев, а иноrда и лет aдeKBaTHoro лечения. Метаболические процессы в миокарде, перикардиальная симптоматика, особенно при наличии выпота, и rи поксия формируют комплекс изменений экr в основном неспецифическоrо XapaK тера. Низковольтная электрокардиоrрамма наблюдается приблизительно у одной трети больных [18]. Часто отмечаемая деформация конечной части желудочноrо комплекса (снижение, двуфазность и инверсия зубца т) не имеют диаrностичес Koro значения, так как не в меньшей мере характерны для атеросклероза KopOHap ных сосудов. Именно эти изменения в сочетании с болевым синдромом, а иноrда и с артериальной rипертензией ведут к rипердиаrностике ишемической болезни сердца. Лучшим доказательством их метаболической природы является исчезно вение болей и положительная экr динамика в процессе лечения. Отклонения со стороны дыхательной системы характеризуются мышечной дис координацией, центральными реryляторными нарушениями, альвеолярной rипо вентиляцией, rипоксией, rиперкапнией и отеком слизистой оболочки дыхательных путей. Больные склонны к бронхиту, пневмонии, которые отличаются вялым, за тяжным течением, иноrда без температурных реакций. Имеется ряд желудочно кишечных расстройств: снижение аппетита, тошнота, метеоризм, запоры. Снижение тонуса мускулатуры кишечника и желчных путей ведет к застою желчи в пузыре и способствует образованию камней, развитию меrаколон и иноrда кишечной непроходимости с картиной «ocTporo живота». Выделение жидкости почками уменьшено и за счет низкой периферической rемодинамики, и в результате повышенноrо уровня вазопрессина; атония мочевы водящих путей блаrоприятствует развитию инфекции. Иноrда может быть леrкая протеинурия, снижение фильтрации и почечноrо кровотока. Тяжелых нарушений почечной rемодинамики обычно не бывает. Расстройства периферической нервной системы проявляются парестезиями, невралrиями, замедлением сухожильных рефлексов; скорость прохождения им пульса по ахиллову сухожилию при rипотиреозе замедляется. Симптомы полинев ропатии MorYT быть не только при явном rипотиреозе, но и при скрытом. Та или иная степень психических расстройств наблюдается у всех больных, а иноrда они доминируют в клинической симптоматике. Характерны вялость, апа тичность, ухудшение памяти, безразличие к окружающему; снижаются способ ность концентрировать внимание, острота восприятия и реакции. Извращается сон, больных беспокоит сонливость днем и бессонница ночью. Наряду с психичес кой индифферентностью может быть повышенная раздражительность и нервоз ность. При длительно нелеченном заболевании развивается тяжелый rипотирео идный хронический психосиндром, вплоть до психозов, по своей структуре при ближающихся к эндоrенным (шизофреноподобный, маниакально депрессивный психоз и др.). rипотиреозу MorYT сопутствовать те или иные про явления офтальмопатии, oд нако они встречаются значительно реже, чем при тиреотоксикозе, и не имеют тенденции к проrрессированию. Обычно наблюдаются периорбитальный отек, птоз, аномалии рефракции. Изменения со стороны зрительноrо нерва и отеки сет- чатки очень редки. Нарушения в крови в той или иной степени обнаружены у 60 70 % больных. Ахлорrидрия, уменьшение всасывания в желудочно-кишечном тракте железа, ви тамина В'2 и фолиевой кислоты, уrнетение обменных процессов в костном мозrе
158 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ лежат в основе «тиреоrенных» анемий, которые MorYT быть rипохромными, нор- мохромными и даже rиперхромными. Анемии аутоиммунноrо rенеза сопутствуют тяжелым аутоиммунным формам rипотиреоза; при этом может быть и диспротеи немия, и снижение общеrо белка в крови в связи с выходом ero из СОСУДИстоrо русла в результате повышенной сосудистой проницаемости. Больные склонны к rиперкоаrуляционным процессам из за повышения толерантности плазмы к rепа рину и увеличения уровня свободноrо фибриноrена. Содержание сахара в крови натощак обычно нормальное или несколько сниже но. В качестве редкоrо осложнения описаны даже rипоrликемические комы. В свя зи С медленным всасыванием rлюкозы в кишечнике и ее утилизацией rликемиче ская кривая с наrрузкой может быть уплощенной. Сочетание caxapHoro диабета и rипотиреоза наблюдается редко, обычно при полиэндокринных аутоиммунных по ражениях. При декомпенсации rипотиреоза потребность в инсулине у больных сахарным диабетом может снижаться, а в условиях полноценной заместительной терапии увеличиваться. rипотиреоз сопровождается повышением синтеза холестерина (ero уровень возрастает иноrда до 12 14 ммоль/ л) и снижением ero катаболизма; уrнетением обмена и скорости клиренса хиломикронов, повышенным ростом количества об щих триrлицеридов и триrлицеридов липопротеидов низкой плотности. Вместе с тем у ряда больных липидный спектр существенно не нарушается, и содержание холестерина в крови остается нормальным. В последние rоды оживился интерес к синдрому первичноrо rипотиреоза rалактореи аменореи. Повысился уровень диаrностики этой патолоrии и ее дифференциации от друrих, во MHoroM сходных по КЛИнике, но принципиально отличающихся по патоrенезу синдромов с первичным нарушением центральной реrуляции и секреции пролактина и rонадотропинов (синдром Киари Фроммеля, Форбса Олбрайта и др.). Своеобразие синдрома позволило обособить ero в кли ническую форму, известную под названием синдрома Ван Вика Хеннеса Росса. в 1960 r. J. J. Van Wyk и М. М. Grambah [52] сообщили о необычном течении первичноrо rипо- тиреоза у 3 девочек (7,8 и 12 лет), сочетающеrося с макромастией, rалактореей и половой дисфунк цией (преждевременное menarche и метрорраrия при отсутствии половоro оволосения) Отметив в результате тиреоИДНОЙ терапии нормализацию общеrо состояния и perpecc симптомов преждевре MeHHoro половоrо развития с возвращением к допубертатному состоянию, прекращение rалактореи и восстановление структуры и размеров ранее увеличенноrо TypeUKoro седла, авторы предложили патоrенетическую концепцию неспецифическоrо rормональноro «перекреста.), не утратившую своей значимости и поныне. Они также указали на вторичный механизм развития аденомы rипофиза при длительно нелеченной микседеме. U. Неппеs [31] и F. Ross [48] наблюдали послеродовое течение первичноrо rипотиреоза с лактореей и аменореей, а иноrда и метрорраrиями, но без изменений TypeUKoro сеДЛа. Обсуждая механизмы rормональноrо «перекреста.) на уровне rипофиза, Korдa сни жение периферическоrо уровня тиреоидных ropMoHoB через стимуляцию TPr увеличивает выброс не только nr, но и пролактина, авторы допускали, что, наряду с эффектом стимуляции, происходит подавление и пролактининrибируюшеrо фактора (ПИФ), и лr-рилизинr фактора. Последнее Hapy шает секрецию rонадотропинов и половых ropMoHoB. В «перекрест.) MOryT вовлекаться и нетрадици онные связи, например, rиперпиrментация за счет избытка меланинцитостимулирующеrо ropMoHa и метрорраrии в результате избытка rонадотропинов. Синдром Ван Вика Хеннеса Росса (перечисление авторов в такой последовательности COOT ветствует хронолоrии) есть сочетание первичноrо rипотиреоза, rалактореи, аменореи или друrих нарушений менструальноro цикла с аденомой rипофиза или без нее. В синдроме следует вьшелить ювенильный вариант Ван Вика (имеющий некоторые возрастные особенности, коrда часть парамет ров созревания опережает возраст, а часть отсутствует) и послеродовой XeHHeca Pocca. Синдром «перекреста.) свидетельствует об отсутствии узкой специализации и rипоталамических, и rипофизарных механизмов отрицательной обратной связи. В rипофизе может резко возрастать pe зерв не только пr, но и пролактина (ПРЛ), а также СП, что наиболее демонстративно выявляется
rипотиРЕОЗ 159 в пробе с тиролиберином. Очевидно, данный синдром развивается у больных первичным rипотире озом Torдa, коrда снижение уровня периферических ТИреоидных roрмонов приводит всю лактоrен ную систему (тpr, ТIТ, ПРЛ) в состояние крайнеro напряжения. Этот же механизм сочетанной центральной rиперактивности тиреотрофов и лактотрофов путем их rиперплазии и аденоматозной трансформации чаще, чем в общей rруппе больных первичным rипотиреозом, стимулирует вторич ную аденому rипофиза. У длительно нелеченных больных аденома rипофиза может приобрести черты автономности и не реаrировать ни на TPr, ни на уровень периферических [ормонов. PeHTre нолоrически и с помощью компьютерноrо сканирования обнаруживаются аденомы rипофиза, в OT ДВnЬHЫX случаях выходящие за пределы турецкоro седла. Нередко наблюдаются дефекты полей зрения, rлавным образом центральноrо (сдавление хиазмы). Коррекция дефектов полей зрения, а иноrда и perpecc некоторых рентrенолоrических симптомов аденомы rипофиза наступает через не- сколько месяцев или лет тиреоидной терапии. Провоцируют заболевание беременность и особенно роды с их естественной физиолоrической rиперпролактинемией и уrнетением цикличности [онадо- 1ропинов. После родов суммируется паТОJJоrическая rалакторея, вызванная rипотиреозом, который Mor длительно протекать скрыто, и физиолоrическая, послеродовая. Подобная ситуашJЯ приводит к манифестации rипотиреоза, а с друrой стороны, маскирует истинную природу заболевания, затруд няя своевременную диаrностику. Послеродовое течение и rипотиреоидная симптоматика симулиру- ют панrипопитуитаризм, однако сам факт лактореи и rиперпролактинемии ero исключает. Мы наблюдали больную и., 29 лет, у которой классические симптомы (послеродовая аменорея лакторея, rипотиреоз, аденома rипофиза) сочетались с высокой стабильной rипертензией (220/140 мм рт. ст.). Постепенное исчезновение всех симптомов, включая и значительное сниже ние rипертензии, отмечено через 4 мес лечения тиреокомбом (I,5 2 таблетки ежедиевно). Резуль-- таты пробы с ТPr (рис. 39) до лечения свидетельствовали об автономности аденомы rипофиза (BЫ сокий базальный уровень nr и ПРл' отсутствие эффекта стимуляции nr и слабая стимуляция ПРЛ). Подобный эффект описан в литературе. Через 4 мес тиреоидной терапии (см. рис. 39) OTMe чено снижение базальных величин [ормонов и нормализация эффекта стимуляции. Мы также Ha блюдали мальчика 15 лет с тяжелым, плохо леченным врожденным rипотиреозом, с типичной за держкой роста, замедленной дифференцировкой ядер окостенения, отсутствием половоrо оволосе ния и половозрелостью наружных половых opraHoB. Диссоциация в половом развитии исчезла по мере устранения rипотиреоза. nr, мкед/л 150 123 127 119 126.5 120 1 100 50 11.5 3 <>- ...--.0-..... 6.3 5.9 5.8 2 О 15 30 60 120 мин Рис. 39. Результаты пробы с TPr по реакции пr больной И до и через 4 мес от начала лечения: 1 до лечения тиреоидными препаратами; 2 контрольная rруппа; 3 через 4 мес от начала лечения.
160 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Нет существенных клинических отличий между выраженными формами пер вичноrо и вторичноrо rипотиреоза. Однако наличие в щитовидной железе базаль ной, нестимулируемой секреции тиреоидных ropMoHoB несколько смяrчает клини ческие проявления вторичноrо rипотиреоза. Классической формой вторичной тиреоидной недостаточности является rипотиреоз у больных с послеродовым пан rипопитуитаризмом (синдром Шиена). Тиреоидная недостаточность при различ ных rипоталамо rипофизарных заболеваниях (rипофизарный нанизм, aKpoMera лия, адипозоrенитальная дистрофия) сочетается с нарушением роста, половоro развития, патолоrией жировоrо обмена, несахарным диабетом. Наиболее тяжелым, нередко смертельным осложнением rипотиреоза является rипотиреоидная кома. Это осложнение возникает обычно у пожилых женщин с недиаrностированным или длительно не леченным, а также плохо леченным rипо тиреозом. Провоцирующие моменты: охлаждение, особенно в сочетании с rиподи намией, сердечно сосудистая недостаточность, инфаркт миокарда, острые инфек ции, психоэмоциональные и мышечные переrрузки, различные заболевания и ccr стояния, способствующие rипотермии, а именно желудочно кишечные и друrие кровотечения, интоксикация (алкоrоль, наркоз, анестезирующие средства, барби- тураты, опиаты, транквилизаторы и др.). Важнейшие клинические ориентиры: су- хая, бледно желтушная, холодная кожа, иноrда с rеморраrическими высыпаниями, брадикардия, rипотония, резкое дыхание, олиrурия, снижение и даже исчезнове ние сухожильных рефлексов. rипотиреоидный полисерозит с накоплением жид кости в перикарде, плевре и брюшной полости, сопутствующий наиболее тяжелым формам rипотериоза, в сочетании с истинной сердечно сосудистой недостаточнос тью, редко наблюдаемой при rипотиреозе и чаще при коме, создают определенные дифференциально диаrностические трудности. Лабораторные исследования выяв- ляют rипоксию, rиперкапнию, rипоrликемию, rипонатриемию, ацидоз (в том числе за счет повышения уровней молочной кислоты), высокий уровень холестерина и нарушения липидноrо спектра, увеличение rематокритноrо числа и вязкости KpO ви. Решающее значение для ДИаrностики MorYT иметь низкие уровни тиреоидных ropMoHoB (ТЗ, Т 4 ) в крови и высокий пr, но срочное выполнение этих исследо ваний не Всеrда возможно. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Диаrностика выраженных форм rиПОТИреоза, тем более у лиц, пере несших операции на щитовидной железе, по лучавших лечение радиоактивным йодом, обусловившее аутоиммунные забо левания, не вызывает особых затруднений. Сложнее выявление леrких форм со скудной, не Всеrда типичной клинической симптоматикой, особенно у больных пожилоrо возраста, [де леrко заподозрить сердечно сосудистую недостаточность, заболевания почек и др. у молодых и среднеrо возраста женщин ряд сходных с rипотиреозом симптомов наблюдается при синдроме «идиопатических» отеков. Диаrноз первичноrо rипотиреоза уточняется рядом диаrностических лабора торных исследований. Функuиональная недостаточность щитовидной железы ха- рактеризуется снижением в крови уровня йода, связанноrо с белком СБЙ, бу танолэкстраrируемоrо йода и степени поrлощения IЗI} щитовидной железой, rлав ным образом через 24 72 ч (при норме 25 50 % от введенной дозы). Однако эти показатели не всеrда адекватны клинической симптоматике и не имеют абсолют- ной информативности. Использование теста поrлощения IЗI} щитовидной железой практически более целесообразно для выявления rипер , а не rипотиреоза. В последние rоды появилась возможность прямоrо определения в крови ттr, а также Тз и Т4 радиоиммунным методом с использованием коммерческих наборов.
. rИПОТИРЕО3 161 I I I Наибольшую диаrностическую ценность при rипотиреозе имеет определение пr, уровень KOToporo значительно (иноrда в десятки раз) возрастает, и вычисление индекса свободноrо тироксина. Тиреолиберин TPr был первым, выделенным из rипоталамуса, а затем синте зированным рилизинr rормоном. Внутривенное введение 200 Mкr препарата у здо ровых дает максимальное увеличение концентрации в крови пr через 15 30 мин, тиреоидных ropMoHoB через 90 120 мин. Наиболее достоверный подъем всех величин происходит через 24 ч. Прирост концентрации пr через 15 30 мин после введения 200 MKr TPr свыше 25 мкед/ мл свидетельствует о rиперерrической ре- акции. которая отмечается при выявлении cKpbIToro «преклиническоrо» rипоти реоза. При первичном rипотиреозе, особенно при синдроме Ван Вика Хеннеса Росса, повышается также содержание пролактина в крови, что заставляет прово дить дифференцированный диаrноз с синдромами Киари Фроммеля (возникает после родов) и Форбса Олбрайта (обусловлен аденомой rипофиза). При вторичном rипотиреозе содержание СБЙ и поrлощение 1З11 снижены, Ok нако результаты пробы с внутри мышечным введением пr показывают, что они в отличие от первичноrо rипотиреоза увеличиваются. Исходное содержание пr снижено, а при пробе с TPr у больных с rипофизарным rенезом заболевания эф фекта не наблюдается. При rипоталамических формах, коrда снижение пr явля- ется следствием недостаточности эндоrенноrо тиреолиберина (третичный rипоти- реоз), введение экзоrенноrо тиреолиберина может дать увеличение концентрации пr в крови, но в меньшей степени, чем при первичном rипотиреозе. Базальный уровень пролактина при rипофизарных формах вторичноrо rипоти реоза может быть нормальным или пониженным, а в ответ на введение тиреолибе рина изменения ero не значительны. При rипоталамических формах базальный уровень пролактина и ero реакция на тиреолиберин находятся в пределах нормы. Содержание тиреоидных ropMoHoB в крови снижено, а в ответ на стимулирование экзоrенным пr тиреолиберином повышается. Достоверное увеличение Тз и Т4 наблюдается через 2 4 ч после внутривенноrо введения тРс Для практических целей используются такие дополнительные методы, как оп- ределение времени ахиллова рефлекса, холестерина и j3-липопротеидов крови, электрокардиоrрафическое исследование. Лечение. Основным методом лечения всех форм rипотиреоза является замес- тительная терапия препаратами щитовидной железы. Препараты тrr обладают аллерrизирующими свойствами и не используются в качестве лечебноrо средства при вторичном (rипофизарном) rипотиреозе. Последнее время появились работы об эффективности интраназальноrо (400 800 1000 Mr) или внутривенноrо (200 400 Mr) введения ТPr в течение 25 30 дней у больных с вторичным rипотиреозом. вызванным дефектом эндоrенной стимуляции и секрецией биолоrически малоак тивноrо пr. Наиболее распространенным отечественным препаратом является тиреоидин, получаемый из высушенной щитовидной железы крупноrо poraToro скота в виде драже по 0,1 или 0,05 r. Количество и соотношение йодтиронинов в тиреоидине значительно колеблется в различных сериях препарата. Ориентировочно 0,1 r ти- реоидина содержит 8 10 MKr Тз и 30 40 MKr Т4. Нестабильный состав препарата затрудняет ero использование и оценку ero эффективности, особенно на первых этапах лечения, Korдa нужны точные минимальные дозы. Действенность препара-
162 r ЛАВА т. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ та снижается, а иноrда и полностью нивелируется также из-за плохой ero Bcacы ваемости слизистой оболочкой желудочно-кишечноrо тракта. Помимо тиреоидина, в аптечной сети имеются таблетки тироксина по 100 Mкr Т 4 , трийодтиронина по 20 и 50 MKr ([ермания), а также комбинированные пре- параты: тиреокомб (70 Mкr Т4, 10 MKr Тз и 150 Mr калия йодида), тиреотом (40 MKr Т4, 10 MKr Тз) и тиреотом форте (120 MKr Т4, 30 Mкr Тз). Комбинированные препара- ты эффективнее подавляют секрецию пr. Заместительная терапия rипотиреоза проводится в течение всей жизни, исключая преходящие формы заболевания, например, при передозировке тиреостатических препаратов во время лечения ток- сическоrо зоба или в раннем послеоперационном периоде после хирурrическоrо удаления щитовидной железы. В настоящее время тиреоидные препараты исполь- зуются при лечении токсическоrо зоба в комбинации с тиреостатиками для устра- нения их зобоrенноrо эффекта и передозировки, но последнее осуществляется не всеrда достаточно продуманно, часто тиреоидные ropMoHbI назначают до устране- ния токсических явлений и в неоправданно больших дозировках. Основной принцип лечения rиПОТИреоза базируется на осторожном и посте- пенном, особенно в начале лечения, подборе дозы с учетом возраста больных, тяжести rипотиреоза, наличия сопутствующих заболеваний и характеристики пре парата. Ошибочным является представление о том, что молодой возраст больных позволяет уже в самом начале лечения активно использовать тиреоидные препара- ты. Определяющим и лимитирующим врачебную тактику является не столько воз- раст (хотя и он тоже), сколько тяжесть и длительность заболевания без лечения. Чем тяжелее rипотиреоз и чем дольше больные любоrо возраста были без замес- тительной терапии, тем выше их общая чувствительность, особенно восприимчи- вость миокарда к тиреоидным препаратам, и тем более постепенным должен быть процесс адаптации. Исключение составляют коматозные состояния, коrдз необхо- димы срочные меры. Трийодтиронин обладает в 5 1 О раз большей биолоrической активностью, чем тироксин. Первые признаки ero действия появляются через 4 8 ч, максимум на 2 3-й день, полное выведение через 10 дней. При пероральном применении всасывается 80 100 % принятой дозы. Быстрота эффекта позволяет использовать препарат в таких критических ситуациях, как rипотиреоидная кома или уrроза ее развития. Напротив, трийодтиронин не подходит для монотерапии, так как для создания стабильноrо уровня ero в крови необходимы частые и дробные приемы. При этом возрастает опасность отрицательноrо кардиотропноrо влияния, особен но у больных пожилоrо возраста. Целесообразнее использовать тироксин, а при ero отсутствии комбинированные препараты или небольшие дозы ТЗ в сочета- нии с тиреоидином. Поскольку 80 % циркулирующеrо ТЗ образуется в результате периферическоrо метаболизма тироксина и только 20 % имеет тиреоидное проис- хождение, лечение тироксином дает большую вероятность приближения к ИСТИН но физиолоrическим соотношениям. Препарат, так же как и трийодтиронин, хоро- шо всасывается в желудочно-кишечном тракте, но, действуя медленнее (период полувыведения 6 7 дней), лишен мноrих отрицательных свойств ТЗ и при перо- ральном, и при внутривенном введении. Начальные дозы ТЗ должны быть в пред- елах 2 5 Mкr, тиреоидина 0,025 0,05 r. Дозы ТЗ повышают первоначально каж- дые 3 5 дней на 2 5 MKr и тиреоидина на O,025 0,05 r каждые 7 10 дней. При использовании комбинированных препаратов начальная доза IIJ 11в таблетки. Дальнейшее повышение осуществляется еще медленней 1 раз в 1 2 нед до достижения оптимальной дозы.
П1ПОТИРЕОЗ 163 Зарубежные исследователи рекомендуют использовать тироксин, начиная с 1O 25 Mкr, увеличивая дозу на 25 MKr каждые 4 нед (до 1oo 2oo Mкr). При cpaB нительных исследованиях 25 MKr Тз оказывается эквивалентным 100 MKr Т4 пре- имущественно по влиянию на висцеральные opraHbI (миокард), но не на уровень секреции пr, менее зависимый от Тз. Устранение липидных нарушений под вли- янием Т4 идет параллельно нормализации уровня пr, а нередко и опережает ero. Предлаrаемые схемы являются суrубо ориентировочными. При сочетании rипоти реоза и беременности необходимо проводить полноценную заместительную Tepa пию для профилактики аборта и врожденных уродств у плода [33]. Как уже указывалось, тахика рдия и / или артериальная rипертензия не должны препятствовать назначению ropMoHoB, однако с началом тиреоидной терапии воз- растает чувствительность l3-адренорецепторов в миокарде к эндоrенным катехол- аминам, что вызывает или усиливает тахикардию. В связи с этим использование наряду с тиреоидными rормонами l3 блокаторов в небольших дозах (1 o 40 Mr / сут) необходимо. Подобное сочетание препаратов снижает чувствитель- ность сердечно-сосудистой системы к тиреоидной терапии и укорачивает время адаптации. l3 блокаторы у больных с rипотиреозом применяются только в комби- нации с тиреоИДНЫМИ rормонами. При вторичном rипотиреозе, часто сочетанном с rипокортицизмом, быстрое увеличение дозы тиреоидных ropMoHoB может вызвать острую надпочечниковую недостаточность. В этой связи заместительная терапия кортикостероидами долж на назначаться одновременно с тиреоидной или несколько предшествовать ей. Небольшие дозы rлюкокортикоидов (25 50 Mr кортизона, 4 Mr полькортолона. 5 10 Mr преднизолона) MorYT быть полезными при адаптации к тиреоидным ropMoHaM в первые 2 4 нед у больных с тяжелым rипотиреозом. Особенно блаrоприятное действие кортикостероидов на общее состояние и иммунобиохимические показа- тели отмечено у больных со спонтанным rипотиреозом. Интеркуррентные заболе вания не требуют прерывания тиреоидной терапии. В случае «свежеrо» инфаркта миокарда тиреоидные rормоны отменяют за несколько дней и вновь назначают в меньшей дозе. Целесообразнее использовать тироксин или тиреоидин. а не трий- одтиронин. При этом следует учитывать способность тиреоидных ropMoHoB усили- вать действие антикоаrулянтов. Сложность лечения i!ипотиреоидной комы определяется не только критичес- кой тяжестью больноrо и необходимостью сложных терапевтических мер, но и нередко пожилым возрастом больных, у которых высокая чувствительность мио карда к тиреоидным препаратам лимитирует их использование в больших дозиров- ках. При низком метаболическом балансе леrко возникают передозировки сердеч ных rликозидов, диуретиков, транквилизаторов и др. Лечение rипотиреоидной ко- мы базируется на сочетанном использовании больших доз тиреоидных ropMoHoB и rлюкокортикоидов. Рекомендуется начинать лечение с внутривенноrо введения тироксина по 250 MKr через каждые б ч, что при водит К повышению и насыщению уровня ropMoHa в периферических тканях в течение 24 ч. Затем переходить на поддерживающие дозы (50 1 00 MKr / сут). Однако поскольку действие тироксина проявляется позднее и более растянуто во времени, большинство авторов peKOMeH дуют начинать лечение с трийодтиронина, который значительно быстрее проявля ет свой общий метаболический эффект и быстрее проникает в ЦНС через reMaTo- энцефалический барьер. Начальную дозу ТЗ 100 MKr вводят через желудочный зонд, добавляя затем 1 00 50 25 MKr через каждые 12 ч, варьируя дозу в зависи-
164 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ мости от повышения температуры тела и динамики клинических симптомов. За медленная всасываемость через слизистую оболочку желудочно кишечноrо тракта диктует необходимость внутривенноrо введения трийодтиронина. При отсутствии rOToBbJx преПаратов их комбинируют из таблетированных. А. С Ефимов и соавт. [5] в обстоятельном описании rипотиреоидной комы, исходя из анализа литерату ры, при водят конкретные рекомендации приrотовления трийодтиронина для па- рентеральноrо введения. Одновременно с тиреоидными rормонами капельно или через желудочный зонд каждые 2 3 ч вводят 10 15 Mr преднизолона или 25 Mr водорастворимоrо rидро- кортизона, а внутримышечно 50 Mr rидрокортизона 3 4 раза в сутки. Через 2 4 дня дозу постепенно начинают снижать. Комплекс противошоковых мероприятий включает введение 5 % rлюкозы, плазмозаменителей, анrиотензина. Не следует использовать норадреналин, кото- рый в сочетании с тиреоидными препаратами усиливает коронарную недостаточ- ность. Введение жидкости должно оrраничиваться (не более 1000 мл / сут) для предупреждения переrрузки сердца и из за усуryбления rипонатриемии. Однако последняя корриrируется достаточной дозой rлюкокортикоидов. Показаны сердеч ные rликозиды, но из за повышенной чувствительности миокарда леrко возникают симптомы их передозировки. Для устранения ацидоза и улучшения леrочной вен- тиляции показана оксиrенация, а в тяжелых случаях управляемое дыхание. Для предотвращения дальнейшей потери тепла рекомендуется пассивное утепление за счет обертывания одеялами, медленное повышение комнатной температуры (на 1 ос в час) не выше 25 ос Активное поверхностное обоrревание (rрелки, рефлек- торы) не рекомендуется, так как периферическая вазодилатация ухудшает rемоди намику внутренних opraHoB. После восстановления сознания, улучшения общеrо состояния, нормализации частоты сердечных сокращений и дыхания оставляют необходимую дозу тиреоидных препаратов, а rлюкокортикоиды постепенно OTMe няют. у больных с атеросклерозом, rипертензией, стенокардией и перенесших ин фаркт миокарда не следует добиваться полной компенсации тиреоидной HeДOCTa точности: сохранение леrкоrо rипотиреоза будет в определенной степени rapaH тией от передозировки препаратов. Также не является самоцелью нормализация уровня тиреотропноrо и тиреоИДНЫХ ropMoHoB в крови, хотя быстрота и степень снижения пr может свидетельствовать о темпах компенсации и адекватности дозы. Ряд исследований свидетельствует о том, что рецепторы миокарда значительно чувствительнее к тиреоидным ropMoHaM, особенно к Тз, чем рецепторы rипофиза [55]. Отсюда симптомы клинической передозировки возникают значительно рань- ше нормализации уровня пr в крови. При подборе адекватной дозы и оценке эффективности следует ориентироваться на динамику клинических симптомов, экr, улучшение липидноrо спектра, нормализацию времени ахиллова рефлекса. До стабилизации дозы экr контроль проводится после каждоrо ее увеличения. При показаниях используют коронарорасширяющие препараты, сердечные rлико зиды. Однако следует помнить, что тиреоидные ropMoHbI снижают чувствитель ность миокарда к сердечным rликозидам и что при rипотиреозе вследствие замед- ленноrо метаболизма леrко возникают симптомы их передозировки. Переоценка компенсации должна проводиться не реже одноrо раза в rод, особенно у пожилых больных. Следует учитывать ряд моментов, меняющих стабильность компенсации. Так, в зимнее время потребность в тиреоидных препаратах увеличивается, но с
ТИРЕОИДИТЫ 165 возрастом (старше 60 лет), наоборот, снижается. Для достижения компенсации необходимо 3 б Мес. Суточная доза тироксина составляет 1 2 таблетки, тирео комба 1,5 2,5 таблетки, тиреотома 2 4 таблетки. У больных с периферичес кой резистентностью к тиреоидным ropMoHaM суточная доза значительно выше обычной. Проrноз для жизни блаrоприятный. Первые симптомы эффективности тирео идной терапии появляются уже в конце 1-й недели в виде уменьшения зябкости, иноrда повышения диуреза. Однако задержка жидкости может сохраняться и пос ле восстановления эутиреоидноrо состояния и свидетельствовать о неадекватной продукции вазопрессина. Восстановление на 50 % работоспособности и липоли тических эффектов на физическую наrрузку и внутривенное введение HopaдpeHa лина осуществляется в первые б 9 нед при дозе тироксина 80 11 О MKr, чаще Bcero не окончательной. Эти данные следует учитывать при оценке трудоспособности больных и не форсировать в тяжелых случаях возвращение к трудовой деятельности. При KOM пенсированном rипотиреозе трудоспособность, как правило, сохраняется. ТИРЕОИДИТЫ Термином «тиреоидиты» объединены заболевания щитовидной железы, различаю щиеся по этиолоrии, патоrенезу, обязательным компонентом которых является воспаление. При различном патоrенезе заболевания имеют клинически сходную симптоматику, что затрудняет в ряде случаев дифференциальную диаrностику. Существующие классификации тиреоидитов основаны либо на патоморфолоrи ческих изменениях, либо на данных клинических проявлений. И те, и друrие име ют ряд недостатков. Нам кажется, что для практических врачей целесообразнее пользоваться классификацией, учитывающей особенности патоrенеза и Клиничес Koro течения, предложенной 1. Herrman [32] в 1980 r.: 1 острый тиреоидит (диффузный или очаrовый): а rнойный; б неrной- ный; 2 подострый тиреоидит: а диффузный; б очаrовый; 3 хронические тиреоидиты: а аутоиммунный тиреоидит (атрофическая форма); б фиброзно инвазивный (Риделя); в специфические тиреоидиты (TY беркулезный, сифилитический, септикомикозный). Специфические тиреоидиты по друrим классификациям относят к хроническим rнойным. Зоб Риделя в настоящий момент относят к системным заболеваниям соедини тельной ткани. ОСТРЫЕ ТИРЕОИДИТЫ Острый rнойный J'иреоидиJ'. Этиолоrия. Заболевание вызывается кокковой флорой, встречается редко. Применение антибиотиков для лечения кокковых инфекций сделало эту форму тиреоидита очень редкой. Однако следует помнить, что после пневмоний, oCTporo тонзиллита, синусита или отита бактерии MOryT быть reMaToreHHo или лимфоrенно занесены1 в щитовидную железу и вызвать BOC паление.
166 r ЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗbI Патоrенез. Как правило, воспаление захватывает участок доли или долю це- ликом, проходит все характерные для воспаления стадии: пролиферации, экссуда ЦИИ, альтерации. Патанатомия. Пиоrенные изменения носят чаще локальный характер и поражают преимуще ственно левую долю (очень редко всю железу). Иноrда они спонтанно рассасываются, иноrда формируют абсцессы. При наrноении отмечается экспансивное разрушение ЩИТОВИДНОЙ железы и ее капсулы. Процесс распространяется по шее вплоть до средостения. Клиническая картина заболевания характеризуется быстрым подъемом тем- пературы тела до 38 39 ОС, болями в области шеи с иррадиацией в ухо, в верхнюю и нижнюю челюсть; интенсивность боли при rнойном тиреоидите чрезвычайно выражена, иноrда боль пульсирующая. Функция щитовидной железы обычно не страдает, так как непораженная доля полностью обеспечивает потребность в ти- реоидных ropMoHax. Имеющаяся у больных тахикардия, чувство жара, потли- вость это реакция веrетативной нервной системы на воспаление и подъем тем- пературы. Реrиональные лимфатические узлы Moryт быть увеличены и болезнен- ны. Больных больше Bcero беспокоит боль, усиливающаяся при движении или rлотании, чувство давления, распирания в области щитовидной железы, общее недомоrание. При спонтанном течении воспаление может окончиться абсцедиро- ванием с последующим вскрытием абсцесса наружу или в средостение, что YXYk шает проrноз. Из осложнений чаще Bcero может наблюдаться тромбоз близраспо- ложенных вен. Диаrноз ставится на основании анамнестических данных о наличии первич- Horo очаrа инфекции, быстроrо нарастания температуры и болей, положительноrо эффекта от лечения антибиотиками, отсутствия симптомов нарушения функции щитовидной железы. В лабораторных методах исследования следует подчеркнуть изменения в клиническом анализе крови: лейкоцитоз со сдвиrом формулы влево, умеренно увеличенная СОЭ дО 20 25 мм/ч. Сканирование железы в настоящее время проводится редко. На УЗИ определя- ется участок эхонеrативной зоны, в случае абсцесса с жидким содержимым и увеличенными реrионарными лимфоузлами. Иммунолоrических нарушений при этой форме тиреоидита не наблюдается. Дополнительные данные можно получить путем аспирационной биопсии, к которой прибеrают нечасто (обычно после этоrо через ту же иr лу производится инстилляция антибиотиков непосредственно в же лезу). Дифференциальный диаrноз. Заболевание необходимо дифференцировать от подостроrо тиреоидита де Кервена, кровоизлияния в щитовидную железу, ост- poro неrнойноrо тиреоидита после лучевой терапии. Во втором и третьем случаях боль менее выражена, нет воспалительных изменений со СТОр'оны крови; В послед. нем в анамнезе курс лучевой терапии (обычно лечение 13 О. Лечение. Если нет данных о чувствительности возбудителя к видам антибио- тиков в первичном очаrе, следует назначить пенициллин по 500000 ЕД каждые 4 ч в течение 7 10 дней. Как правило, в этот период нормализуются температура, показатели клиническоrо анализа крови, исчезают боли. Следует предпочесть именно тот антибиотик, к которому у возбудителя отмечается чувствительность. Проrноз блаrоприятный. Как отмечено выше, заболевание не ведет к наруше- нию функции щитовидной железы, диспансеризации эти больные не подлежат, трудоспособность восстанавливается полностью по окончании oCTporo воспаления. Профилактика своевременное лечение антибиотиками первичных очаrов инфекции.
ТИРЕОИДИТЫ 167 Неrноiiные острые rиреоидиrы. Этиолоrия и патоrенез. Заболевания протекают по типу асептическоrо воспаления вследствие травмы и кровоизлияния в железу или после лучевой терапии. Применяемая в последнее время методика лечения дробными дозами 1311 снизила число лучевых тиреоидитов. Ранее они встречались примерно в 5 % случаев через 2 3 нед после приема препарата вслед- ствие разрушения фолликулярноrо эпителия. Клиническая картина. Больных беспокоят болезненность, чувство давления в области железы, иноrда умеренно выраженные симптомы тиреотоксикоза; тахи- кардия, эмоциональная лабильность, потливость. Лечение симптоматическое: анальrетики, (3-блокаторы. Обычно заболевание проходит в течение 3 4 нед. Особое внимание следует обращать на возможность развития постлучевых тиреоидитов при заrрудинном расположении железы, так как увеличение размеров железы вследствие воспаления может вызвать компрес- сию opraHoB средостения, что является одним из противопоказаний для примене- ния радиоактивноrо йода (применяется лишь при наличии подозрения на малиrни зацию зоба). Проrноз блаrоприятный. Обычно трудоспособность восстанавливается пол- ностью. Иноrда развивается стойкий rипотиреоз. ПОДОСТРЫЙ ТИРЕОИДИТ Подострый тиреоидит де Кервена, или rранулематозный тиреоидит, одна из наиболее распространенных форм заболевания. Отмечается увеличение частоты заболеваний в осенне зимний период. Женщины болеют в 4 раза чаще мужчин, возраст больных может быть различным, однако наибольшее число случаев при ходится на 30 40 лет. Этиолоrия и патоrенез. После кори, инфекционноrо паротита, аденовирус ных заболеваний число случаев подостроrо тиреоидита возрастает. Он развивает ся через 3 6 нед после пере несенных вирусных инфекций. Проникая внутрь клет- ки, вирус вызывает образование атипичных белков, на которое орrанизм реаrирует воспалительной реакцией. Патанатомия подостроrо тиреоидита. Тиреоидит де Кервена сопровождается симметричным или асимметричным увеличением железы. Ткань ее плотная, на разрезе тусклая, неоднородноrо строения. Микроскопически обнаруживаются мноrочисленные rранулемы, образованные rиrантски- ми и псевдоrиrантскими клетками (скопления rистиоцитов, окружающие капли коллоида), излив. шимся из фолликулов коллоидом, макрофаrами, нейтрофилами, эозинофилами. Фолликулы в участ ках формирования rранулемы разрушены, а эпителий десквамируется и некротизируется. В интер- стициальной ткани BOKpyr и между rранулемами мукоидный отек и лимфоидная инфильтрация, в том числе плазматическими клетками; встречаются макрофаrи, эозинофилы, тучные клетки. В co хранных фолликулах клетки с признаками повышения функциональной активности, базальная мем- брана утолщена. Иноrда rранулемы наrнаиваются с образованием микроабсцессов. со временем отмечаются выраженный фиброз стромы с отложением извести, а также pereHepaTopHbIe процессы: новообразование фолликулов в островках из интерфолликулярноrо эпителия и клеток разрушенных фолликулов. Клиническая картина. Остро появляется чувство недомоrания, боли в об- ласти шеи с иррадиацией в ухо, усиливающиеся при rлотании и движении. Темпе ратура тела поднимается до 38 39 ос, но может быть и субфебрильной. Железа увеличивается в размерах (при диффузном поражении), появляется чувство дав- ления на передней поверхности шеи, нарастают слабость, потливость, нервоз- ность, общее недомоrание. С первых дней заболевания в клиническом анализе крови отмечается быстро нарастающая СОЭ до 60 80 мм/ ч (в отдельных слу-
168 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ чаях до 100 мм/ч) при нормальном или чуть повышенном содержании лейко- цитов без изменения в формуле крови. В течении заболевания можно вьщелить несколько стадий, во время которых имеются различные показатели лабораторных исследований. Так, в первой, острой, стадии (длительность 1 1,5 мес) наблюдает ся повышенное содержание а2 rлобулинов, фибриноrена и тиреоидных ropMoHoB в крови при сниженном захвате изотопа йода железой. Клинически наблюдаются симптомы тиреотоксикоза. Такой диссонанс между данными сканирования и кли ническими симптомами объясняется тем, что воспаленная железа утрачивает спо собность фиксировать йод; в кровь же поступают ранее синтезированные rормоны и тиреоrлобулин вследствие повышенной проницаемости сосудов на фоне воспа ления. Через 4 5 нед нарушение синтеза ropMoHoB ведет к нормализации их ypOB ня В крови, а затем и к понижению. Болезненность в железе уменьшается, остается лишь при пальпации. СОЭ по прежнему увеличена, сохраняется повышенное co держание а2 rлобулинов и фибриноrена. Понижение уровня тироксина и ТРИЙОД тиронина активирует выброс тиреотропноrо ropMoHa rипофизом и на растание за хвата изотопа йода щитовидной железой. Примерно к концу 4-ro месяца с момента заболевания поrлощение 1311 может быть повышенным при умеренно выраженных клинических симптомах, сухости кожи. Эти явления проходят самостоятельно, так как функция железы восстанавливается и наступает стадия выздоровления. Нормализуются размеры железы, исчезает боль, снижается СОЭ, приходят к HOp ме показатели Т4, ТЗ и nr. При спонтанном течении на это требуется 6 8 мес, однако заболевание склонно к рецидивированию, особенно под воздействием He блаrоприятных факторов (переохлаждение, переутомление, повторные вирусные инфекции). Диаrноз ставится на основании анамнестических данных, клинических симп томов, увеличенной СОЭ при нормальной формуле крови, низком поrлощении 131} щитовидной железой при одновременном высоком содержании тиреоидных ropMO- нов в крови, наличии rиrантских мноrоядерных клеток при пункционной биопсии, хорошем эффекте при лечении rлюкокортикоидами. С применением УЗИ щитовид ной железы, коrда наблюдаются специфические структурные изменения (эхонеrа тивные зоны без четких rраниц, исчезающие на фоне противовоспалительной Te рапии через 4 6 нед) , к пункционной биопсии прибеrают редко. Сканирование используют лишь при подозрении на малиrнизацию. Дифференциальный диаrноз. В зависимости от стадии подостроrо тирео идита дифференциальный диаrноз проводится с различными заболеваниями. BHa чале необходимо дифференцировать от oCTporo rнойноrо тиреоидита, тщательно выяснить у больноrо данные о предшествующих заболеваниях, имея в виду, ЧТО вирусный тиреоидит встречается rораздо чаще rнойноrо. Чрезвычайно увеличен- ная СОЭ при нормальном содержании лейкоцитов без изменения в формуле крови, увеличение уровня аz-rлобулинов и фибриноrена характерны для подостроrо ти- реоидита. Отсутствие эффекта от лечения антибиотиками в течение 5 7 дней является дополнительным aprYMeHToM в пользу этоrо заболевания. В случае сrлаженноrо начала болезни, без выраженноrо подъема температуры тела и боли в железе, больной может обратиться к врачу только в стадии rиперти реоза, и приходится дифференцировать тиреоидит от начальной формы диффузно- ro токсическоrо зоба. При ДТЗ клиническая картина тиреотоксикоза совпадает с повышенным поrлощением железой изотопа, высоким уровнем тиреоидных ropMO нов в крови и низким содержанием тиреотропноrо ropMoHa. При тиреоидите высо-
ТИРЕОИДИТЫ 169 кий уровень ropMoHoB в крови сопровождается низким захватом изотопа и нор- мальным или сниженным уровнем пr. При клинических симптомах rипотиреоза необходимо исключить аутоиммун- ный тиреоидит. Это помоrает сделать определение классических антитиреоидных тел, выявление которых в высоких титрах характерно для этоrо заболевания. При подостром тиреоидите обнаруживаются иноrда антитела к тиреоrлобулину в тит- рах, не превышающих нескольких сотен. Низкое содержание тиреоидных ropMo нов в крови сопадает при аутоиммунном тиреоидите с высоким уровнем пr и низким поrлощением железой изотопа. При подостром тиgеоидите повышенный уровень пr сопровождается повышенным поrлощением 1 1 (в стадии восстанов- ления). Показана также пункционная биопсия: характерные морфолоrические из- менения позволяют уточнить диаrноз. При очаrовом и фокальном подостром тиреоидите поражается участок доли железы, который при пальпации определяется как болезненное уплотнение. Эта форма тиреоидита должна быть дифференцирована от карциномы. При обоих за болеваниях клинические симптомы (боль, точки иррадиации, размеры, плотность) не позволяют даже ориентировочно остановиться на том или ином диаrнозе (цeH ным дополнением MorYT явиться анамнестические данные о перенесенной вирус ной инфекции). Из дополнительных методов исследования следует указать на He прямую лимфоrрафию щитовидной железы, коrда контрастное вещество вводится в нижние полюсы долей при вертикальном положении больноrо. Через 60 мин железа контрастируется. При рентrеноrрафии для тиреоидита характерно изме нение структуры рисунка железы, который приобретает вид rрубых rранул и pa зорванных трабекул. Реrионарные лимфатические узлы при тиреоидите конт- растируются через сутки, при карциноме лимфатические узлы блокированы. По сообщению С. ю. Серпуховитина, данные тиреоидолимфоrрафии совпадают с pe зулыатами rистолоrическоrо исследования в 93 % случаев. Показана также пунк ционная биопсия, по поводу которой единоrо мнения нет. Однако большинство авторов сторонники этоrо метода диаrностики. Специфическим маркером Kap цином щитовидной железы является повышенный уровень тиреоrлобулина в KpO ни. Но метод ero определения доступен не повсеместно (при медуллярной карци- НОме таким маркером является высокий уровень кальцитонина в крови). В случае технических затруднений можно рекомендовать диаrностическое лечение rлюко кортикоидами: отсутствие эффекта в течение 2 нед при приеме 40 60 Mr предни золона в сутки rоворит против воспалительноrо rенеза уплотнения в железе, боль ному показана пункционная биопсия. Лечение подостроrо тиреоидита консервативное. Назначение антибиотиков патоrенетически необосновано. Наиболее быстрый эффект дает назначение rлю- кокортикоидов в дозах их оптимальноrо противовоспалительноrо действия: зо 40 Mr преднизолона в сутки. Длительность лечения обусловлена сроками HopMa лизации СОЭ и устранением болевоrо синдрома. Как показала практика, назначе ние препарата через день менее эффективно, а относительно недолrий курс лечения (1 ,5 2 мес) не нарушает нормальную взаимосвязь между rипофизом и надпочечниками больноrо, и при постепенной отмене препарата никаких проявле- ний надпочечниковой недостаточности не наблюдается. Дозы rлюкокортикоидов снижаются под контролем СОЭ. При ее ускорении необходимо возвращение к предшествующей дозе. Вместо rлюкокортикоидов показаны препараты салицило- Boro или пиразолидоновоrо ряда. Назначение их вместе с r люкокортикоидами не обосновано потому, что ульцероrенный эффект этих веществ на слизистую оболоч-
170 r ЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ку желудка суммируется, а противовоспалительное действие rлюкокортикоидов больше, чем у салицилатов. Применение мерказолила в rипертиреоидную фазу нецелесообразно, так как тиреотоксикоз обусловлен ускоренным поступлением в кровь ранее синтезированных ropMoHoB, а мерказолил снижает их образование. Рекомендуется назначение 13 6локаторов, устраняющих тахикардию и способству ющих периферическому переходу Т4 в не активную, реверсивную форму Тз. Доза l3 блокаторов обычно колеблется от 40 до 120 Mr / сут, длительность лечения около месяца. Назначение тиреоидных ropMoHoB при снижении их уровня в крови показано только при наличии выраженных клинических симптомов rипотиреоза, суточная доза обычно не превышает 0,1 r тиреоидина, длительность лечения 3 4 нед. Заболевание склонно к рецидивированию, и длительность лечения rлюкокор- тикоидами иноrда достиrает 4 6 мес. При этом у больных MorYT появиться симп- томы передозировки rлюкокортикоидов: нарастание массы тела, окрyrление лица, появление стрий, подъем артериальноrо давления, rиперrликемия. Если отказать- ся от rлюкокортикоидной терапии не удается в течение 6 8 мес, показано опера- тивное лечение резекция соответствующей доли железы. Терапию можно проводить одними салицилатами в дозе 2,5 3 r / сут. Однако эффект при этом достиrается медленнее, чем при лечении rлюкокортикоидами. Обязательным условием применения салицилатов является равномерное распред- еление их в течение суток. В случае положительноrо результата доза rлюкокортикоидов снижается до ми- нимальной поддерживающей дозы (обычно 10 Mr преднизолона в сутки), затем подключаются напросин, аспирин или реопирин, а преднизолон уменьшается до 112 таблетки в три дня. Проrноз блаrоприятный. Трудоспособность больных обычно восстанавливает- ся в течение 1 ,5 2 мес. Диспансерное наблюдение в течение 2 лет с момента возникновения заболевания. В редких случаях перехода болезни в rипотиреоз больные наблюдаются по правилам, изложенным в соответствующем разделе. ХРОНИЧЕСКИЕ ТИРЕОИДИТЫ Среди них наиболее часто встречается аутоиммунный хронический тиреоидит. За последние rоды отмечается рост заболеваемости, что, очевидно, связано с повы шенной стимуляцией иммунной системы вновь создаваемыми искусственными антиrенами, контакта с которыми орrанизм человека в процессе фотоrенеза не имел. Впервые аутоиммунное поражение щитовидной железы (4 случая) было опи- сано Хашимото в 1912 r., заболевание получило название тиреоидит Хашимо- то. Долrое время этот термин был идентичен термину хронический аутоиммунный или лимфоцитарный тиреоидит. Однако клинические наблюдения показали, что последний может протекать в различных вариантах, сопровождаться симптомами rипо- и rипертиреоза, увеличением или атрофией железы, что сделало целесооб- разным выделение нескольких форм аутоиммунноrо тиреоидита. Был предложен ряд классификаций аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Наиболее удачной нам кажется классификация, предложенная R. Volpe в 1984 r. [54]: 1 болезнь [рейвса (базедова болезнь, аутоиммунный тиреотоксикоз); 2 хронический аутоиммунный тиреоидит: а тиреоидит Хашимото; б лимфоцитарный тиреоидит детей и подростков; в послеродовой тиреоидит; r
ТИРЕОИДИТЫ 171 идиопатическая микседема; Д хронический фиброзный вариант; е атрофичес- кая асимптоматическая форма. Хронический аутоиммунный ТИреоидит Прежде чем приступить к характеристике отдельных видов этоrо заболевания, следует сказать несколько слов о ero общих чертах. Все формы хроническоrо тиреоидита соответствуют требованиям, предъявляемым Е. Witebsky (1956) к ау- тоиммунным заболеваниям: наличие антиrенов и антител, экспериментальная MO дель заболевания на животных, возможность переноса заболевания с помощью антиrенов, антител и иммунокомпетентных клеток от больных животных здоро вым. Этиолоrия и патоrеНез. Исследование системы HLA показало, что тиреоидит Хашимото ассоциируется с локусами DR5, DR3, В8. Наследственный rенез болез ни (тиреоидита) Хашимото подтверждается данными о частых случаях заболева ния среди близких родственников. rенетически обусловленный дефект иммуно- компетентных клеток ведет к срыву естественной толерантности и инфильтрации щитовидной железы макрофаrами, лимфоцитами, плазматическими клетками. Данные о субпопуляциях лимфоцитов периферической крови больных с аутоим- мунными заболеваниями щитовидной железы противоречивы. Однако большинст во авторов придерживаются точки зрения первичноrо качественноrо антиrензави симоrодефекта Т супрессоров [54]. Но некоторые исследователи [40] не подтверж- дают эту rипотезу и предполаrают, что непосредственной причиной заболевания является избыток йода и друrих лекарственных препаратов, которым отводится роль разрешающеrо фактора в срыве естественной толерантности. Доказано, что выработка антител происходит в щитовидной железе, осуществляется производ- ными клеток, является Т зависимым процессом. Образование антител к тирео rлобулину (АТА), микросомальному антиrену (АМА), рецептору пr ведет к по явлению иммунных комплексов, вьщелению биолоrически активных веществ, что в конечном итоrе вызывает деструктивные изменения в тиреоцитах и ведет к сни жению функции щитовидной железы. Исходом хроническоrо тиреоидита является rипотиреоз. В дальнейшем патоморфолоrические изменения MorYT быть rипертро фическими или атрофическими. Снижение концентрации в крови тиреоидных ropMoHoB способствует увеличе нию выброса rипофизом тиреотропноrо ropMoHa, провоцирующеrо усиление роста сохранившеrося тиреотропноrо эпителия (с последующей инфильтрацией лимфо цитами) путем образования комплексов антиrен антитело и деструкции фолли- кулярноrо эпителия. Цитотоксический эффект зависит от воздействия К клеток в комплексе с аутоантителами. Таким образом, постепенное нарастание симптомов rипотиреоза сопровождается увеличением размеров железы и в конечном итоrе образованием зоба. Атрофическая форма характеризуется клиникой rипотиреоза без увеличения железы даже при высоком уровне пr в крови. Такая ситуаuия предполаrает He чувствительность тиреоидноrо эпителия к ropMoHY. В литературе имелись сообще- ния, авторы которых объясняли этот феномен действием на мембранные рецепто ры пr вышедшеrо в кровь тиреоrлобулина. При этом отмечалась обратная зави- симость между концентрацией тиреоrлобулина и чувствительностью рецепторов. Т. Feit и соавт. [27], пользуясь цитохимическим методом, продемонстрировали, что у больных с атрофией щитовидной железы Moryт быть иммуноrлобулины G,
172 r ЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ способные блокировать пr индуцированный рост тиреоидной ткани. Такие же антитела были обнаружены при тиреотоксикозе без увеличения железы. Замече но, что у больных с тиреоидной атрофией иноrда рождаются дети с семейной формой врожденноrо rипотиреоза [28]. Друrой особенностью редко встречающих ся видов тиреоидита Хашимото является атипичный вариант клинических прояв лений, коrда rипертиреоидная фаза сменяется rипотиреоидной, а затем вновь раз вивается rипертиреоз. Однако до настоящеrо времени точно не известны причины TaKoro течения хроническоrо тиреОИДИта. Но тот факт, что в крови больных с хроническим тиреоидитом изредка определяются тиреостимулирующие иммуно rлобулины, позволяет предположить, что rипо и rипертиреоидные фазы отражают соотношение тиреостимулирующих и тиреоблокирующих антител. Патанатомия. При тиреоидите Хашимото щитовидная железа увеличена до 50 150 r и более; плотная, иноrда деревянистая, с буrристой поверхностью. На разрезе вещество ее часто бело мра MopHoro или белесовато розовоrо, иноrда желтоватоrо цвета, крупнодольчатоrо строения. На таком фоне часты узлы различноro размера и вида. Железа не спаяна с окружающими тканями. Строма железы обильно инфильтрована лимфоидными элементами, в том числе плазматическими клетками. Наблюдается формирование типичных лимфоидных фолликулов различноrо размера со светлыми центрами и четкой мантийной зоной. В редких случаях инфильтрация носит диффузный характер и обусловлена либо накоплением малых лимфоцитов, либо преимущественно плазматическими клет- ками. Инфильтраты вызывают разобщение тиреоидных фолликулов, иноrда сохраняются крупные дольки, в которых обнаруживают фолликулы с морфолоrическими признакам и повышения функци ональной активности (явления хаситоксикоза). В друrих участках фолликулы мелкие, выстланы либо уплотненными, либо rипертрофированными, трансформированными в клетки rюртля Ашке- нази эпителиальными клетками. КОJl/lОИД rустой или отсутствует. В деreнеративно измененных фол ликулах обнаруживаются слущенные фолликулярные и rиrантские мноroядерные клетки, форми рующиеся из фолликулярноrо эпителия. Лимфоидные элементы иноrда располаrаются в стенке фолликула, сдавливают фолликулярные клетки, но разрушают их мембрану и сохраняют собствен ную. Трансформация фолликулярноrо эпителия в клетки rюртля Ашкенази происходит и в уцелев.- ших фолликулах; клетки эти нередко с rиrантскими уродливыми ядрами, двуядерные и т. д. Строма железы нередко фиброзируется, особенно в междольковых септах. Степень выраженности фиброза ранняя. Он может придавать железе плотную, иноrда деревянистую консистенцию. Torдa железа трудно отличима от тиреоидита Риделя. Это фиброзный вариант болезни Хашимото. Существует точка зрения, что изменения в щитовидной железе при этой болезни во времени если и проrресси руют, то очень медленно. При плазмоцитарно клеточном варианте болезни инфильтрация носит диффузный характер пре- имущественно плазматическими клетками. В этих случаях трансформация тиреоцитов в клетки rюртля Ашкенази особенно интенсивна, как и деструкция паренхимы железы, но фиброзирование стромы возникает редко. При атрофической форме масса железы не превышает 5 12 r, в ее значительной части паренхима замещена rиалинизированной соединительной тканью, содержащей лимфоидные элементы с приме сью плазматических клеток. В сохранившихся фолликулах отмечается либо трансформация тирео цитов в клетки rюртля Ашкенази, либо плоскоклеточная метаплазия. Клиническая картина. Тиреоидиmом Хашuмоmо чаще начинают болеть в возрасте 30 40 лет, и реже мужчины, чем женщины (1 :4 1:6 соответственно). Заболевание может иметь индивидуальные особенности. Тиреоидит Хашимото развивается постепенно. Вначале нет признаков наруше ния функции, так как те деструктивные изменения, о которых rоворилось выше, компенсируются работой неповрежденных участков железы. По мере нарастания процесса деструктивные изменения MorYT отразиться на функциональном состоя нии железы: спровоцировать развитие первой фазы rипертиреоза вследствие поступления в кровь большоrо количества ранее синтезированноrо ropMoHa или симптомы нарастающеrо rипотиреоза. Классические антитиреоидные антитела определяются при аутоиммунных ти реоидитах в 80 90 % случаев и, как правило, в очень высоких титрах. При этом
ТИРЕОИДИТЫ 173 частота обнаружения антимикросомальных антител выше, чем при ДТ3. Провести корреляцию между титром антитиреоидных антител и выраженностью клиничес- ких симптомов не удается. Наличие антител к тироксину и трийодтиронину явля ется редкой находкой, поэтому трудно судить о их роли в клинической картине rипотиреоза. Сравнивая классификацию тиреоидитов R. Volpe [53] и приведенную класси фикацию тиреоидита Хашимото, можно сделать вывод, что атрофическая форма последнеrо является одной из причин uдuопатuческой микседемы. Вьщеляемый R. Volpe атрофический асимптоматический вариант тиреоидита, который, по ero данным, диаrностировался на основании пункции, очевидно, является начальной формой идиопатической микседемы без выраженных клинических симптомов rи Потиреоза. Выделение из общей rруппы лuмфоцuтарноео тиреоидита подростков обу словлено особенностями течения заболевания. Наиболее частый возраст начала увеличения железы 11 13 лет без признаков rипотиреоза. Железа умеренно увеличена, безболезненна, с ровной поверхностью и четкими rраницами. АТА и АМА либо не выявляются, либо определяются в очень низких титрах. Размеры железы быстро нормализуются под действием тиреоидныХ ropMoHoB. Отмена пре- парата через 8 12 мес иноrда не дает стойкоrо rипотиреоза. Послеродовой тиреоидит развивается в послеродовом периоде у женщин, ранее не отмечающих нарушений со стороны щитовидной железы. Она обычно увеличена дО II II1 степени, безболезненна, признаки rипотиреоза выражены YMe ренно: слабость, утомляемость, зябкость, склонность к запорам. Назначение ти реоидных ropMoHoB ведет к нормализации состояния. Сочетание беременности и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы является одной из актуальных проблем. Данные McGregor [40] свидетельствуют о том, что во время беременнос ти материнский иммунный ответ подавляется, увеличивается число Т супрессоров и снижается количество Т хелперов. пr блокирующие антитела матери MorYT проходить через плаценту к плоду и вызывать неонатальный rипотиреоз. Автор отмечает, что спонтанное выздоровление новорожденноrо наступает, коrда MaTe ринские антитела исчезают из крови ребенка, т. е. через 1,5 2 мес. Таким обра зом, наличие у матери хроническоrо аутоиммунноrо тиреоидита не является абсо лютным противопоказанием к беременности, и ее наличие не усуryбляет аутоим мунные нарушения в материнском орrанизме. Однако необходимо помнить, что нормальное развитие плода требует хорошей компенсации rипотиреоза у матери. Для ведения таких беременных нужен достаточный клинический опыт, так как на фоне беременности определение Т4 и Тз В сыворотке крови матери с использовани ем обычных наборов может давать неверные результаты [41]. Эндокринная офтальмопатия встречается при аутоиммунных тиреоидитах ro раздо реже, чем при диффузном токсическом зобе. Она протекает мяrче, чаще наблюдаются спонтанные длительные ремиссии. Таким образом, исходом аутоиммунноrо тиреоидита является развитие rипоти реоза со всеми характерными клиническими симптомами. Однако в начале забо левания может наблюдаться клиническая картина тиреотоксикоза. Продолжи тельность rипертиреоидной фазы обычно не превышает нескольких месяцев, что может служить одним из дифференциально диаrностических признаков: длитель но существующий тиреотоксикоз наблюдается при диффузном или смешанном токсическом зобе.
174 r ЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Диаrностика. До недавнеrо времени обнаружение антител к тиреоrлобулину (или микросомальному антиrену), особенно при большом титре, служило диаrнос тическим критерием аутоиммунноrо тиреоидита. Сейчас установлено, что анало rичные изменения наблюдаются при диффузном токсическом зобе и некоторых формах рака. Поэтому эти исследования помоrают провести дифференциальный диаrноз с внетиреоидными нарушениями и иrрают роль вспомоrательных, а не абсолютных. Исследование функции щиТовидной железы с 1311 обычно дает пони женные цифры поrлощения и накопления. Однако MorYT быть варианты с нормаль- ным или даже повышенным накоплениеl\1 (за счет увеличения массы железы) на фоне клинических симптомов rипотиреоза. CKaHorpaMMa rипертрофическоrо аутоиммунноrо зоба характеризуется увели чением размеров железы, неравномерноtтью поrлощения изотопа (участки с по- вышенным поrлощением чередуются с «холодными зонами»), что может давать картину «мноrоузловоrо зоба», хотя паJ1ьпаторно узлы не определяются. Такая «пестрая» cKaHorpaMMa помоrает дифференцировать rипертиреоидную фазу тирео- идита от диффузноrо токсическоrо зоба, [де на cKaHorpaMMe отмечается paBHOMep но повышенное распределение изотопа. Однако в настоящее время сканированием пользуются редко, так как ультра звуковое исследование в сопоставлении с наличием антител и данным пункцион ной биопсии позволяют практически в 100 % случаев верифицировать диаrноз. Характерная дЛЯ УЗИ картина структурных изменений ничем не отличается от изменений при ДТЗ, поэтому специалист не может по данным УЗИ выносить в заключение диаrноз. Он должен лишь ОТl\1етить изменения, характерные для aYTO иммунноrо заболевания железы. Диаrноз определяется врачом клиницистом по сопоставлению всех данных об- следования пациента. Пункционная биопсия, как правило, rюзволяет на основании rистолоrических особенностей уточнить диаrноз аутоиммунноrо тиреоидита. Однако в отдельных случаях приходится диаrностировать с уЧетом всех клинических и лабораторных методов. Радиоиммунные способы выявления 'fиреоидных и тиреотропноrо ropMoHoB в крови, а также проведение пробы с тиреолиберином позволяют выявить наруше ния функции щитовидной железы на наиболее ранних стадиях. Из полученных показателей при rипотиреозе наиболее ценными являются уровень пr и Т4. Ис ходно высокий уровень пr при пробе с внутривенным введением 200 MKr тирео либерина увеличивается на 30 й минуте свыше чем на 25 мкЕД/ л. При диффуз ном токсическом зобе исходно нормальный и повышенный уровень пr не дает прироста после стимуляции тиреолиберином. Лечение аутоиммунноrо тиреоидита следует начинать с назначения тиреОИk ных ropMoHoB. Повышение концентрации тироксина и трийодтиронина в крови тормозит синтез и выброс тиреотропноrо ropMoHa, тем самым прекращая дальней ший рост зоба. Так как в патоrенезе аутоиммунноrо тиреоидита йод может иrрать провоцирующую роль, следует предпоЧИтать лекарственные формы с минималь- ным содержанием йода. К ним относитсSI тироксин, трийодтиронин, комбинации этих двух препаратов тиреотом и тиреотом форте, новотирол. Тиреокомб, co держащий 150 MKr йода в таблетке, предпочтителен для лечения rипотиреозов при эндемическом зобе, так как восполняет недостаток йода и стимулирует работу собственно железы. Несмотря на то что чувствительность к тиреоидным ropMoHaM cTporo индивидуальна, лицам старше 60 лет не следует назначать дозу тироксина
ТИРЕОИДИТЫ 175 свыше 50 MKr, а прием трийодтиронина начинать с 1 2 MKr, увеличивая дозу под контролем экr. Назначение rлюкокортикоидов при аутоиммунном тиреоидите проблематично в отличие от терапии тиреоидными rормонами, так как их иммуносупрессивный эффект проявляется только при относительно высоких дозах и длительном приме нении. При этом вероятны побочные действия (остеопороз, rиперrликемия, ap териальная rипертензия, образование стероидных язв на слизистой оболочке же лудка). После отмены препарата иммуносупрессивный эффект прекращается. По- этому назначение rлюкокортикоидов при хроническом тиреоидите должно быть cTporo обусловлено необходимостью: во первых, если адекватная заместительная терапия не ведет к уменьшению размеров зоба в течение 3 4 мес лечения; BO-BTO рых, коrда наблюдается редкая форма хроническоrо тиреоидита с болевым синдро мом. Препарат назначается в такой ситуации с противовоспалительной целью на фоне приема тиреоидных ropMoHoB. Начальная доза преднизолона составляет 40 30 Mr / сут и уменьшается на 5 Mr каждые 1 o 12 дней. Общая длительность лечения 2,5 3 мес. Сокращение размеров железы, YCT ранение боли достиrаются там, rдe превалируют воспалительные изменения. Если развился фиброз, эффекта не наблюдается. В случае продолжения роста зоба не- обходима срочная пункционная биопсия с последующим оперативным вмешатель ством. Оперативное лечение при хроническом тиреоидите проводится по абсолют ным показаниям, к которым относятся, во первых, быстрорастущие зобы (уrроза малиrнизации); BO BTOpЫX большие размеры зобов со сдавливанием трахеи и маrистральных сосудов; в третьих редкие болезненные формы зоба, не поддаю щиеся консервативной терапии. Проводится тотальная струмэктомия. Проrноз при ранней диаrностике и активном лечении блаrоприятный. Данные о частоте малиrнизации зоба при хроническом тиреоидите противоречивы. Однако их достоверность выше (1O 15 %), чем при эутиреоидных узловых зобах. Чаще Bcero с хроническим тиреоидитом сочетаются аденокарциномы и лимфосаркомы. Трудоспособность больных при аутоиммунном тиреоидите зависит от успехов в компенсации rипотиреоза. Больные должны постоянно находиться на диспансер- ном учете. Фнброзно ннвазнвнын тнреонднт (зоб Рнделя) Очень редкая форма тиреоидита 0,98 % случаев впервые описана в 1986 r. Риделем, отличается очаrовым или диффузным увеличением железы с чрезвычай ной плотностью и склонностью к инвазивному росту, вследствие чеrо развиваются парезы и симптомы сдавления сосудов шеи и трахеи. Этиолоrия и патоrенез не ясны. Антитиреоидные антитела обнаруживаются редко, в низких титрах и патоrенетическоrо значения не имеют. Железа асимметрично или симметрично увеличена, деревянистой плотности, интимно спаяна с окружающими орrанами и тканями. В ней происходит почти тотальное замещение паренхимы rиалинизированной фиброзной тканью с неболь шой инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками, реже нейтро филами и эозинофилами. Тиреоидит Риделя может сочетаться с ретроперитоне альным, медиастинальным, орбитальным и леrочным фибросклерозом, являясь час тью мультифокальноrо фибросклероза или проявлением фиброзирующей болезни. Эта форма тиреоидита проrрессирует rодами, приводя к rипотиреозу. При ска- нировании участки фиброза определяют как (,холодные». Изменения чаще бывают
176 r ЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ мультилокулярными, иноrда поражается только одна доля, и Torдa пациент OCTa ется эутиреоидным. Диаrноз ставится на основании пальпаторных данных (деревянистая плот ность, спаянность с окружающими тканями, плохая смещаемость железы), низко ro титра антитиреоидных антител, пункционной биопсии. Дифференциальная диа rностика про водится с раком щитовидной железы. Заболевание может сочетаться с фиброзом околоушной слюнной железы, ретробульбарным ретроперитонеаль-- ным фиброзом (синдром Ормонда). Лечение хирурrическое. Проrноз блаrоприят- ный. Трудоспособность зависит от компенсации rипотиреоза. ХроничеСl<не спецнфическне тнреоНДНТЫ Данные формы тиреоидитов возникают на фоне туберкулеза, лимфоrранулемато за, амилоидоза, саркоидоза, актиномикоза. Вызывая деструкцию железы, специ- фические изменения ведут к rипотиреозу, определяясь на cKaHorpaMMe, как «xo лодные» участки. Наиболее информативной является пункционная биопсия с xa рактерными для Toro или иноrо заболевания rистолоrическими изменениями. Как правило, лечение OCHoBHoro заболевания ведет к излечению специфичес Koro тиреоидита. В редких случаях при наличии туберкулом, rYM и свищей при актиномикозе приходится удалять пораженную долю. Трудоспособность BOCCTa навливается полностью. ЙОАЦЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ) Эндемический зоб заболевание, встречающееся в определенных rеоrрафичес- ких районах с недостаточностью йода в окружающей среде и характеризующееся увеличением щитовидной железы (спорадический зоб развивается у лиц, прожи- вающих вне эндемичных по зобу районов). Эта форма зоба широко распространена во всех странах. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 200 млн больных эндемическим зобом. Заболевание распространено в ropHbIx (Альпы, Алтай, rима лаи, Кавказ, Карпаты, Кордильеры, Тянь-Шань) и равнинных районах (Централь ная Африка, Южная Америка, Восточная Европа). Первые сведения об эндемичес ком зобе в России имеются в работе Лежнева «Зоб в России» (1904). Автор не только привел данные о ero распространенности в стране, но и высказал предпо- ложение, что это заболевание Bcero орrанизма. На территории бывшеrо СССР эндемический зоб встречается в центральных областях России, в Западной Украи не, Белоруссии, Закавказье, Средней Азии, Забайкалье, в долинах больших сибир- ских рек, на Урале, Дальнем Востоке. Местность считается эндемичной, если более 10 % населения имеют клинические признаки зоба. Чаще им болеют жен- щины, но в районах тяжелой эндемии нередко и мужчины. Распространенность заболевания определяется количеством страдающих жен- щин, степенью увеличения у больных щитовидной железы, частотой узловых форм зоба и величиной соотношения имеющих зоб мужчин и женщин (индекс Ленца Бауэра). Эндемия считается тяжелой, если частота поражения населения свыше 60 %, индекс Ленца Бауэра 1/3 1/1, а частота узловых зобов выше 15 %, встречаются случаи кретинизма. Показателем ее тяжести может служить иссле дование содержания йода в моче. Ero результаты рассчитываются в MKr%. Норма 1O 20 MKr%. В районах выраженной эндемии уровень йода ниже 5 MKr% При
ЙОДQЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ 3ОБ) 177 леrкой эндемии частота поражения населения выше 10 %. индекс Ленца Бауэра 1/5, узловые формы встречаются в 5 % случаев. Для оценки зобной эндемии используют также показатель, предложенный М. r. Коломийцевой [11]. В ero основе (коэффициент напряженности зобной энде мии) лежит соотношение количества начальных форм зоба (I П степень) к числу случаев последующих ero форм (III IV степень), выраженное в процентах. Полу чается кратная величина, показывающая, во сколько раз начальные степени YBe личения щитовидной железы преобладают над последуюшими. Если коэффициент Коломийцевой менее 2 эндемия сильной напряженности, между 2 и 4 cpeд ней, более 4 слабой. Международный совет по борьбе с йоддефицитными заболеваниями, используя данные о распространенности и клинических про явлениях недостаточности йода, рекомендует выделять три степени тяжести йодной недостаточности. При леrкой степени зоб встречается от 5 до 20 % в популяции, средний уровень экскреции йода с мочой 5 9,9 MrK%, частота врожденноrо rипотиреоза от 3 до 20 %. Средняя степень тяжести характеризуется частотой зоба 20 29 %, уровень экскреции йода 2 4,9 %, частота врожденноrо rипотиреоза 20 40 %. При тяже лой форме частота зоба более 30 %, уровень экскреции йода с мочой ниже 2 MKr%, частота врожденноrо rипотиреоза более 40 %. Кретинизм встречается с частотой до 10 %. Этиолоrия и патоrенез. В середине XIX в. Chatin и Prevost выдвинули Teo рию, соrласно которой причиной развития эндемическоrо зоба является йодная недостаточность. В последующие rоды блаrодаря исследованиям друrих ученых теория йодной недостаточности получила дальнейшее подтверждение и в настоя- щее время принята повсеместно. Помимо йодной недостаточности, в развитии эндемическоrо зоба существен- ную роль иrрают поступление в орrанизм зобоrенных веществ (тиоцинаты и тио оксизолидоны, содержащиеся в отдельных видах овощей), йода в недоступной для всасывания форме, rенетические нарушения интратиреоидноrо обмена йода и био синтеза тиреоидных ropMoHoB, аутоиммунные механизмы [28]. в возникновении заболевания существенное значение имеют пониженное содержание в биосфере микроэлементов, таких как кобальт, медь, цинк, молибден, что было детально показано в исследованиях В. Н. BepHancKoro и А. П. Виноrрадова, а также бакте риальная и rлистная заrрязненность окружающей средь!. Семейное поражение зобом и высокая частота зоба у монозиrотных близнецов по сравнению с дизиrот ными предполаrает наличие rенетических факторов. В качестве ответной реакции орrанизма на длительную и тяжелую йодную недостаточность развивается зоб, включается целый ряд механизмов адаптации, rлавные из которых повышение тиреОИДНоrо клиренса неорrаническоrо йода, rиперплазия щитовидной железы, снижение синтеза тиреоrлобулина, модифика ция йодсодержащих аминокислот в железе, увеличение синтеза щитовидной Же лезой трийодтиронина, повышение превращения Т 4 В Т 3 В периферических тканях и продукции тиреоидноrо ropMoHa. Увеличенный обмен йода в орrанизме отражает стимуляцию щитовидной же лезЬ! тиреотропным ropMoHoM. Однако в основном механизмы реryляции синтеза тиреоидных ropMoHoB зависят от интратиреоидной концентрации йода. У rипофиз эктомированных крыс, которых держат на диете с недостаточным количеством йода, наблюдалось повышение поrлощения щитовидной железой 1311.
178 rЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ у новорожденных и детей в эндемичных районах отмечается эпителиальная rиперплазия щитовидной железы без клеточной rипертрофии и относительноrо уменьшения фолликулов. В реrионах умеренной йодной недостаточности у взрос лых встречаются паренхиматозные зобы с образованием узлов на rиперпластичес кой основе. Выявляется проrрессивное снижение содержания йода, COOTBeTCTBeH но повышение отношения монойодтирозина к дийодтирозину (МИТ / ДИТ) и СНИ жение йодтиронинов. Друrим важным результатом снижения концентрации йода является рост синтеза Тз и поддержание ero уровня в сыворотке, несмотря на снижение уровня Т4. При этом уровень тrr может быть также повышен, ИНоrда очень значительно. G. Stockigt [51] полаrает, что существует прямая корреляция между размерами зоба и содержанием тrr. Патанатомия. При эндемическом зобе встречаются следующие морфолоrические варианты зоба. Диффузный nаренхuмаmозный зоб бывает у детей. Увеличение железы выражено в разной степени, но чаще ее масса в 1,5 2 раза превосходит массу тиреоидной ткани здоровоrо ребенка соответствующеrо возраста. На разрезе вещество железы однородноrо строения, мяrкоэластической консистенции. Железа образована мелкими тесно расположенными фолликулами, выстланными кубическим или плоским эпителием; коллонд, как правило, не накапливается в полости фолликула. В отдельных дольках встречаются интерфолликулярные островки. Железа обильно васкуляризиро- вана. Диффузный коллоидный з06 железа массой зо 150 r и более с rладкой поверхностью. На разрезе вещество ее янтарно желтоrо цвета, блестящее. Леrко различимы крупные, диаметром от нескольких миллиметров до 1 1 ,5 см, коллоидные включения, окруженные тонкими фиброзными тяжами. Микроскопически обнаруживаются большие растянутые фолликулы, выстланные плоским эпителием. Их полости заполнены мало- или нерезорбирующимся оксифильным коллоидом. В участ- ках резорбции эпителий большей частью кубический. Среди крупных фолликулов располаrаются очаrи из мелких функционально активных фолликулов, выстланных кубическим, иноrда пролифери- рующим эпителием. В наиболее крупных фолликулах нарушено йодирование тиреоrлобулина. Узловой коллоидный зоб может быть солитарным, мноrоузловым и конrломератным, коrда узлы интимно в отличие от мноroузловоrо спаяны между собой. Такие зобы MorYT достиrать 500 r и более. Поверхность железы неровная, покрыта плотной фиброзной капсулой. Диаметр узлов колеб- лется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Их число варьирует, иноrда они замещают собой всю железу. Располаraются обычно узлы в зобно измененной тиреоидной ткани. Образованы они разнокалиберными фОJIJlикулами, выстланными эпителием различной высоты. Крупные узлы вызывают сдавление окружающей их тиреоидной ткани и сосудистой сети с развитием ишемическоrо некроза, интерстициальноrо фиброза и т. д. В очаrах некроза и вне ero часть фолли- кулярных клеток наrpужена rемосидерином. В участках отложения извести может наблюдаться оссификация. В фолликулах нередко обнаруживаются свежие и старые кровоизлияния, атеромы. Местное повреждение индуцирует в свою очередь rиперплазию фолликулов. Таким образом, осно- вой патолоrическоrо процесса при узловом коллоидном зобе являются процессы деrенерации и реrенерации. В последние rоды частым яв,пением стала лимфоидная инфильтрация стромы узлов и особенно окружаюшей их тиреоидной ТJqlНИ с изменениями, наблюдающимися при аутоиммунном тиреоидите. На фоне узловоro зоба в самих узлах и/или в окружающей их ткани примерно в 17 22 % случаев наблюдается формирование аденокарцином, чаще микроочаrов высокодифференцирован- ных раков. Таким образом, основными осложнениями узловоrо зоба являются острые кровоизлия- ния, иноrда с внезапным увеличением железы, лимфоидная инфильтрация с явлениями аутоиммун- Horo струмита, чаще фокалыюrо, и развитие раков. Семейный зоб один из вариантов эндемическоro зоба с aytocomho-рецеССИБНЫМ наследовани- ем. Эта форма заболевания верифицируется rистолоrически. Для Hero характерны однотипные, чаще среднеrо калибра фолликулы, выстланные кубическим эпителием, выраженной rиrроскопической вакуолизацией цитоплазмы, ядерным полиморфизмом: часто отмечается усиленное новообразова- ние фолликулов. Коллоид жидкий со множеством пристеночных вакуолей. Нередки случаи с при- знаками рака: участки железистой ткани из анаплазированных клеток, явления анrиоинвазии и пенетрации капсулы железы, псаммомные тельца. Особенно выражены эти изменения при врожден- ном зобе с нарушением орrанификации йода. Такая железа имеет мелкодольчатое строение. Дольки
ЙОДЦЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ) 179 образованы тяжами и скоплениями крупных атипичных эпителиальных клеток с полиморфными, зачастую уродливыми ядрами, эмбриональноrо и реже фетальноrо или фолликулярноrо строения. Фолликулярные клетки с выраженной rиrроскопической вакуолизацией цитоплазмы, а ядра поли морфны, зачастую rиперхромны. Эти зобы MorYT рецидивировать (при частичной тиреоидэктомии). Клиническая картина при эндемическом зобе определяется формой, вели чиной зоба, функциональным состоянием щитовидной железы. Больных беспокоят общая слабость, повышенная утомляемость, rоловные боли, неприятные ощуще- ния в области сердца. При больших размерах зоба возникают симптомы давления на близлежащие opraHbI. При сдавлении трахеи MorYT наблюдаться приступы уду- шья, сухой кашель. Иноrда отмечаются затруднения при rлотании вследствие сдавления пищевода. Различают диффузную, узловую и смешанную формы зоба. По консистенции он может быть мяrким, плотным, эластичным, кистозным. В областях тяжелой эндемии узлы появляются рано и обнаруживаются у 20 30 % детей. Часто, осо- бенно у женщин, щитовидная железа представлена множественными узлами и отмечается явное снижение синтеза тиреоидных ropMoHoB с появлением клиничес ких признаков rипотиреоза. При эндемическом зобе наблюдается повышение поrлощения щитовидной же- лезой 1311. Пr.и про ведении пробы с трийодтиронином выявляется подавление по rлощения 13 1, что свидетельствует об автономности узлов щитовидной железы. В реrионах умеренной эндемии при диффузных зобах обнаружено отсутствие OT вета тиреотропноrо ropMoHa на введение тиролиберина. Иноrда в районах йодной недостаточности встречаются больные с неувеличенной щитовидной железой, по Бышенным тиреоидным клиренсом 1311 и дальнейшим ero ростом после введения Пf. Механизм развития тиреоидной атрофии до сих пор остается неизвестным. В реrионах выраженной эндемии наиболее типичное про явление эндемическо ro зоба rипотиреоз. Внешний вид больных (одутловатое бледное лицо, выражен ная сухость кожных покровов, выпадение волос), вялость, брадикардия, rлухость сердечных тонов. rипотония, аменорея, замедленная речь все свидетельствует в пользу снижения функции щитовидной железы. Одним из проявлений rипотиреоза при эндемическом зобе, особенно при тяже- лом течении, является кретинизм, частота KOToporo колеблется от 0,3 до 10 %. Тесная взаимосвязь между эндемическим зобом, r лухонемотой и кретинизмом в одной местности наводит на мысль о том, что основная причина последнеrо йодная недостаточность. Про ведение йодной профилактики в эндемических райо- нах приводит к явному снижению ero частоты. Кретинизм связан с rлубокой пато- лоrией, начинающейся во внутриутробном периоде с caMoro paHHero детства. Ха- рактерные ero признаки: выраженная психическая и физическая отсталость, Ma лый рост с непропорциональным развитием отдельных частей туловища, резкая психическая неполноценность. Кретины вялы, малоподвижны, с расстройством координации движений, они трудно вступают в контакт. McKarrison идентифици ровал две формы кретинизма: «микседематозный» кретинизм с выраженной Kap тиной rипотиреоза и дефектом роста и менее распространенный «нервный» крети низм с патолоrией центральной нервной системы. Характерными признаками обо- их типов являются умственная недостаточность и rлухонемота. В эндемических районах Центральной Африки чаще встречаются «микседематозный» И атиреоrен ный кретинизм, в то время как в ropHbIx районах Америки и fималаях более рас- пространена форма «HepBHOro» кретинизма.
180 r ЛАВА 111. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У (,микседематозных» кретинов клиническая картина характеризуется Bыpa женными признаками rипотиреоза, задержкой YMCTBeHHoro развития, дефектом роста и замедленным созреванием костей. Щитовидная железа обычно не пальпи руется, при сканировании ее остаточная ткань в обычном месторасположении. Отмечается низкое содержание в плазме ТЗ, Т4, значительно повышен уровень пr. Клинические проявления ('HepBHoro» кретинизма подробно описаны R. Ноrnа brook [34]. Наблюдается исходное замедление нейромышечноrо созревания, за держка развития ядер окостенения, расстройство слуха и речи, косоrлазие, интел лектуальная отсталость. У большинства имеются зобы, функциональное состоя ние щитовидной железы эутиреоидное. Больные с нормальной массой тела. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Диаеноз эндемическоrо зоба CTa вится на основании клиническоrо обследования лиц с увеличением щитовидной железы, сведений о массовости заболевания и места жительства. Для определения объема щитовидной железы, ее структуры проводится ультразвуковое исследо вание. Функциональное состояние щитовидной железы оценивают по данным 1З1I-диаrностики. содержанию пr и тиреоидных ropMoHoB [29]. Дифференциальный диаеноз следует проводить с аутоиммунным тиреоиди том, раком щитовидной железы. В диаrностике с аутоиммунным тиреоидитом MO жет помочь повышенная плотность щитовидной железы, рост титра антитиреОИk ных антител, (,пестрая» картина на CKaHorpaMMe, пункционная биопсия. Быстрое и неравномерное развитие опухоли, неровные контуры узла, буrрис тость, оrраничение подвижности, похудание MoryT быть подозрительны в отноше- нии рака щитовидной железы. В далеко зашедших случаях наблюдается увеличе ние реrионарных лимфатических узлов. Для правильной и своевременной диаrнос тики имеют значение результаты пункционной биопсии, сканирования железы, ультразвуковой эхоrрафии. Лечение. Для лечения эутиреоидноrо зоба у детей и подростков используются препараты йода в физиолоrических дозах, 100 200 MKr в день. На фоне лечения йодом происходит уменьшение и нормализация размеров щитовидной железы. У взрослых существуют 3 метода лечения: монотерапия I тироксином в дозе 75 150 MKr в день, монотерапия йодом (калия йодид в дозе 200 MKr в день) и комби нированное лечение левотироксином с йодом (йодтирокс содержит 100 MKr Т4 и 100 MKr йода, 1 табл. в день; тиреокомб 70 MKr Т4 и 150 MKr йода). Уменьшение размеров щитовидной железы, как правило, происходит через 6 9 мес от начала лечения. Длительность курса лечения должна составлять от 6 мес до 2 лет. В даль нейшем для профилактики рецидива назначают прием профилактических доз пре- парато в йода 100 200 MKr. Контрольные осмотры проводятся с интервалами 3 6 мес (измерение окружности шеи, пальпация зоба для выявления узлов, ультра звуковое исследование). Больным с признаками снижения функции щитовидной железы проводят Tepa пию тиреоидными rормонами в дозах, адекватных для компенсации состояния. Лечению подлежат также больные, у которых выявлено повышение уровня пr, снижение ТЗ, Т4, повышение титра антител к тиреоrлобулину, т. е. наблюдаются субклинические формы rипотиреоза и аутоиммунноrо тиреоидита. При узловом зобе, больших ero размерах и при симптомах сдавления окружа ющих opraHoB больным показано хирурrическое вмешательство. Профилактика. С 30 x rодов в нашей стране создана сеть противозобных диспансеров, деятельность которых направлена на орrанизацию мероприятий по профилактике и лечению эндемическоrо зоба. Наиболее удобным методом Macco
ЙОIJдЕФИЦИТНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ) 181 вой йодной профилактики является применение йодированной соли. Научное обоснование йодной профилактики впервые было предложено в 1921 r. D. Marine и S. ЮmЬаll [39]. в СССР большой вклад в решение проблемы эндемическоrо зоба внесли О. В. Николаев, И. А. Асланишвили Б. В. Алешин, И. К. Ахунбаев, Я. Х. Туракулов и мноrие друrие. . В 1998 r. в России принят новый стандарт на йодированную поваренную соль, который предполаrает внесение в нее 4O:t 15 Mr йода на 1 кr соли в виде стабильной соли йодата калия. Контроль за содержанием калия йодида в йодированной соли осуществляют санитарно эпидемиолоrические станции. Орrанизовано обяза тельное снабжение йодированной солью населения в пораженных зобом районах. В последние rоды в связи с недостаточным вниманием к йодной профилактике Б нашей стране наметилась тенденция к увеличению заболеваемости. Так, по дaH ным В. В. Талантова, частота эндемическоrо зоба I П степени составляет 20 40 %, II1 IV степени 3 4 % [21]. Помимо массовой профилактики, в эндемичных районах про водится rрупповая и индивидуальная йодная профилактика. Первая антиструмином (1 ero таблет ка содержит 0,001 r калия йодида) или препаратом калий йодид 200, 1 табл. еже- дневно проводится в орrанизованных детских коллективах, беременным и KOp мящим женщинам с учетом повышенной потребности растущеrо орrанизма Б ти- реоидных ropMoHax под контролем определения экскреции йода с мочой, которое достоверно отражает количество поступающеrо в орrанизм йода. Индивидуальная йодная профилактика проводится лицам, перенесшим операцию по поводу эндеми- ческоrо зоба; больным, которые по каким-либо показаниям не MorYT быть ПОД8ерr нуты лечению; лицам, временно проживающим в районах зобной эндемии. В тропических странах земноrо шара широко используется профилактика за болевания введением йодированноrо масла. Применяют липиодол препарат йодированноrо масла в капсулах для приема per 05 или ампулах для внутримышеч Horo введения. В 1 мл йодированноrо масла (1 капсула) содержится 0,3 r йода, что обеспечи Бает потребность орrанизма в течение rода.
r л а в а IV ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ АНАТОМИЯ И Физиолоrия ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ в 1879 r. шведский ученый С. Sandstrom описаJJ ОКОJJощитовидные жеJJезы (оrцж:) у чеJJовека и дап им название оrцж: ЯВJJЯЮТСЯ жизненно важными opra нами. Их функция СОСТОИТ в продуцир ова нии и секреции паратrормона (ПТП ОДНоrо из основных реrУJJЯТОРОВ обмена каJJЬЦИЯ и фосфора. Обычно у чеJJовека две пары оrцж: (верхняя и нижняя), раСПОJJаrающиеся на задЯей поверхности щитовидной жеJJезы, вне ее каПСУJJЫ, окопо BepxHero и ниж Hero ПОJJЮСОВ ОдЯако ЧИСJJО и JJока.лизация оrцж: MorYT варьировать; иноrда об наруживают до 12 ОIlIЖ. Они MoryT раСПОJJаrаться в ткани щитовидной и ВИJJОЧ ковой жеJJез, в переднем и заднем ср стении, в перикарде, позади пищевода, в оБJJасти бифуркации сонной артеРИИ j:lli ни е оrцж: имеют форму УПJJощенноrо овоида, нижние шаровидную. Их размеры состаВJJЯЮТ примерно от 6х3 до 4х1 ,5 3 мм, общая масса от 0,05 до 0,5 r, цвет красноватый ИJJИ жеJJТовато ко ричневый. Кровоснабжение оrцж: осущеСТВJJяется в основном ветвями нижней щитовидной артеЩI венозный отток происходит через вены щитовидной же.лезы. пищевода и трахе ннервируются ОIЦЖ симпатическими ВОJJокнами возвратно- ro и BepxHero ropTaHHoro нервов, пара симпатическая иннерр'З.ция осущеСТВJJяется БJJуждающими нервами[Оrцж: покрыты тонкой соединитеJJьнотканной каПСУJJОЙ; отходящие от нее переrородки проникают внутрь жеJJез. В них раСПОJJаrаются KPOB OCHыe сосуды и нервные вопокна. Паренхима оrцж: состоит из паратирео цитов, или rлавных клеток, среди которых по степени окрашиваемости различают ropMo а.льно активные светлые или блестящие. а также покоящиеся темные клет ки. rлавные клетки формируют rроздья. тяжи и скопления, а у пожилых и фолликулы с коллоидом в полости. У взрослых людей ПОЯВJJЯЮТСЯ клетки, распо лаrающиеся rлавным образом по периферии ОIЦЖ, окрашивающиеся эозином. эозинофильные или оксифильные клетки, которые ЯВJJЯЮТСЯ деrенерирующими rлавными клетками. В ОIЦЖ можно обнаружить и переходные формы между rлав ными и оксифильными клетками. Первые успехи в выяснении вопросов синтеза' f асшифровке структуры, изуче ния обмена ПТr были достиrнуты после 1972 r. [8 . Паратrормон это ОДl:lрцепо чечный полип:ептид, состоящий из 84 аминокислотных остатка'8, лишенный цис теина, смолекулярной массой примерно 9500 дальтон, образуется в ОIЦЖ из биопредшественника пропаратrормона (проПТr). имеющеrо 6 дополните.льных аминокислот на NH2 KoHue. проптr синтезируется в rлавных клетках оrцж: (в их rранулярном эндоплазматическом ретикулуме) и в процессе протеолитическоro расщепления в аппарате rОJJЬДЖИ превращается в птr. Биолоrическая активность ero существенно ниже активности птr. По видимому, проптr в крови здоровых людей отсутствует, однако при патолоrических состояниях (при аденоме ОIЦЖ) он может секретировать в кровь наряду с птr. Недавно был обнаружен предшест- венник проптr препроптr, содержащий дополнительно 25 аминокислотных остатков на NHrKoHue. Таким образом, препроптr содержит 115 аминокислотных остатков, проптr 90 и ПТr 84.
ДНД ТОМИЯ И физиолоrия ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ 183 Сейчас полностью установлена структура бычьеrо и свиноrо птr. Выделен паратrормон человека из аденом оrцж:, но структура ero расшифрована лишь частично. В структуре птr имеются различия, однако птr животных и человека проявляют перекрестную иммунореактивность. Полипептид, состоящий из первых 34 аминокислотных остатков, практически сохраняет биолоrическую активность природноrо ropMoHa. Это позволяет допустить, что оставшиеся почти % молекулы на карбоксильном конце не имеют прямоrо отношения к основным эффектам птr. Определенную биолоrическую и иммунолоrическую активность птr проявляет также ero 1 29 й фраrмент. Иммунолоrическим действием обладает и биолоrиче ски неактивный фраrмент 53 84, т. е. эти свойства птr проявляют не менее 2 участков ero молекулы. Циркулирующий в крови птr reTeporeHeH, отличается от нативноrо ropMoHa, секретируемоrо околощитовидными железами. Выделяют по крайней мере три различных Вида паратrормона в крови: интактный птr с молекулярной массой 9500 дальтон; биолоrически неактивные вещества из карбоксильной части моле кулы ПТr с молекулярной массой 70OO 7500 дальтон; биолоrически активные вещества с молекулярной массой около 4000 дальтон. В венозной крови обнаружены еще более мелкие фраrменты, что указывает на их образование на периферии. Основными орrанами, в которых происходит обра зование фраrментов Птr, являются печень и почки. Фраrментирование птr в этих opraHax увеличено при патолоrии печени и хронической почечной недостаточнос ти (ХПН). В этих условиях фраrменты птr сохраняются в кровотоке значительно дольше, чем ' здоровых людей. Печень поrлощает преимущественно интактный птr, но не удаляет из крови ни карбоксилтерминальных, ни аминотерминальных фраrментов птr. Ведущую роль в метаболизме птr иrрают почки. На их долю приходится почти 60 % метаболическоrо клиренса карбоксилтерминальноrо им мунореактивноrо ropMoHa и 45 % аминотерминальноrо фраrмента птr. Основной областью метаболизма активноrо аминотерминальноrо фраrмента птr являются кости. L Обнаружена пульсирующая секреция паратrормона, наиболее интенсивная в ночные часы. Через 3 4 ч от начала ночноrо сна ero содержание в крови в 2,5 3 з_а превышает средНИЙ дневной уровень] r:iiавной функцией птr является поддержание rомеостаза кальция. Вместе с тем кальций сыворотки (общий и особенно ионизированный) является основным реrулятором секреции птr (снижение уровня кальция стимулирует секрецию птr, повышение подавляет), т. е. реrуляция осуществляется по принципу об ).. ратной связи. В условиях rипокальциемии усиливается превращение проптr в , птr. в высвобождении птr важную роль иrрает и содержание маrния в крови (ero повышенный уровень стимулирует, а пониженный подавляет секрецию ПТr). Основными мишенями паратrормона являются почки и кости скелета, однако , известно влияние ПТr на адсорбцию кальция в кишечнике, толерантность к уrле водам, уровень липидов в сыворотке крови, ero роль в развитии импотенции, кож Horo зуда и т. д. [31, 33]. :ДЛя характеристики воздействия птr на кости необходимо привести KpaT кие сведения о строении костной ткани, особенностях ее физиолоrической резорб ции иремоделирования. Известно, что основная масса имеющеrося в орrанизме кальция (до 99 %) содержится в костной ткани. Поскольку он находится в кости в виде фосфорно-кальциевых соединений, % cYMMapHoro содержания фосфора также обнаруживается в костях. Их ткань, несмотря на кажущуюся статич
184 r ЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ность, постоянно ремоделируется, активно васкуляризируется и обладает высокими механическими свойствами. Кость динамичное «депо,) фосфора, маrния и друrих соединений, необходимых Д)1я поддержания rомеостаза в минеральном обмене. В ее структуру входят ПJJотные минеральные KOM поненты, находящиеся в тесной связи с орrаническим матриксом, который состоит на 90 95 % из коллаrена, небольших количеств мукополисахаридов и неколлаrеновых белков. Минеральная часть кости состоит из rидроксиапатита ero эмпирическая формула CaJ(i:P04)6(OH)2 и аморфноrо фосфата кальция. Кость формируется остеобластами, происходящими из недифференцированных клеток мезенхи мы. Это мононуклеары, участвующие в синтезе компонентов орrаническоro матрикса кости. Они располаrаются в монослое на костной поверхности и тесно контактируют с остеоидом. Остеобласты ответственны за отложение остеоида и ero последующую минерализацию. Продуктом их жизнедея- тельности является щелочная фосфатаза, содержание которой в крови является косвенным показа телем их активности. Окруженные минерализованным остеидом, некоторые остеобласты превраща ются в остеоциты мононуклеары, цитоплазма которых образует канальцы, связаННЫе с канальца ми соседних остеоцитов. Они не участвуют в ремоделировании кости, но вовлекаются в процесс перилакунарной деструкции, что имеет важное значение Д)1я быстрой реrуляции уровня кальция в сыворотке крови. Резорбция кости осуществляется остеокластами rиrантскими полинуклеарами, образующимися, по видимому, при слиянии мононуклеарных макрофаrов. Предполаrается также, что предшественниками остеокластов MOryT быть lyoBeTвopHbIe стволовые клетки KocTHOro мозra. Они подвижны, образуют в контакте с костью слой, располаrающийся в участках ее наибольшей резорбции. Блаrодаря выделению протеолитических ферментов и кислой фосфатазы остеокласты вызывают деrрадацию коллаrена, разрушение rидроксиапатита и выведение минералов из матрикса. Вновь формирующаяся слабо минерализованная костная ткань (остеоид) резистентна к остеоклас- тической резорбции. Функции остеобластов и остеокластов независимы, но соrласованы меЖдУ собой, что приводит к нормальному ремоделированию скелета. Рост кости в Д)1ину зависит от эн хондральноrо окостенения, рост в ширину и толщина ее от периостальноrо окостенения. Клини ческие исследования с 47Са показали, что каждый roд обновляется до 18 % от общеro содержания кальция в скелете. При повреЖдении костей (переломы, инфекционные процессы) измененная кость резорбируется и формируется новая кость. Комплексы клеток, участвующие в локальном процессе резорбции и формообразования кости, называются основными мноroклеточными единицами ремоделирования (ВМИ Basic multicellular unit). Они реryлируют локальную концентрацию кальция, фосфора и дрyrих ионов, синтез орrани ческих компонентов кости, в частности коллаreна, ero орrанизацию и минерализацию. Основным действием ПТr в костях скелета является усиление процессов ре- зорбции, затраrивающей и минеральные, и орrанические компоненты костной структуры. ПТr способствует росту остеокластов и их активности, что сопровож дается усиленным остеолитическим действием, и увеличению резорбции кости. При этом растворяются кристаллы rидроксиапатита с выделением в кровь кальция и фосфора. Именно этот процесс является основным механизмом повышения ypOB ня кальция в крови. Он слаrается из трех компонентов [32J: мобилизация кальция из перилакунарной кости (rлубокие остеоциты); пролиферация остеопроrенера торных клеток в остеокласты; поддержание постоянноrо уровня кальция в крови путем реrуляции ero выделения из кости (поверхностные остеоциты). Таким образомLптr первоначально повышает активность остеоцитов и OCTeo кластов, усиливая остеолиз, вызывая повышение уровня Кальция в крови и УСИЛе ние выделения с мочой ero и оксипролина. Это первый, качественный, быстрый эффект птr. Второй эффект действия ПТr на кости количественный. Он связан с увеличением пула остеокластов1При активном остеолизе возникает стимул к усиленному размножению остео6Ластов, активируется и рассасывание, и формо образование кости с преобладанием резорбции. При избытке ПТr наступает отри цательный костный баланс. Это сопровождается избыточным выделением окси пролина продукта деrрадации коллаrена и сиаловых кислот, входящих 8 CTPYK туру мукополисахаридов. ПТr активизирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Повышенная экскреция цАМФ с мочой после введения птr может слу жить показателем тканевой чувствительности к нему [36].
АНА ТОМI1Я 11 Фl1ЗI10лоrl1Я ОКОЛОЩI1ТОВI1ДНЫХ ЖЕЛЕЗ 185 Наиболее важным воздействием паратсормона на почки является ero спо .. собность уменьшать реабсорбцию фосфора, увеличивая фосфатурию. Механизм уменьшения в разных отделах нефрона различен: в проксимальном отделе этот эффект ПТr обусловлен увеличением проницаемости и происходит при участии цАМФ, в дистальном не зависит от цАМФ. Фосфатурический эффект ПТr изменяется при дефиците витамина О, метаБОJJическом ацидозе и уменьшении содержания фосфора. ПТr несколько увеJJИЧИвают суммарную канаJJьцевую реаб сорбцию каJJЬЦИЯ. При этом он уменьшает ее в проксимальных и увеличивает в дистальных отделах. Последнее имеет доминирующее значение птr снижает клиренс кальция:l1аратrормон уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия и ero бикарбоната. чем может объясняться разВИТИе ацидоза при rиперпаратиреозе. Он повышает образование в почках 1 ,25 диоксихолекальциферола 1 ,25( ОН 2 ) 0з aK тивной формы витамина О3. Это соединение увеличивает реабсорбцию кальция в тонкой кишке, стимулируя в ее стенке активность специфическоrо кальЦИЙСВЯЗЫ вающеrо беJТКa"{Са Ыпdiпg protein, СаВР).) I Нормальный уровень птr составляет в среднем О, 15 0,6 Hr / мл I Он варьирует в зависимости от возраста и пола. Среднее содержание птr в крови людей в возрасте 20 29 лет (0,245::1:0,017) нr/мл, 80 89 лет (0,545::1:0,048) Hr /мл; ypo вень ПТr у 7О летних женщин (0,728::1:0,051) нr / мл, У мужчин Toro же возрас- та (0,466::1:0,40) Hr / мл [20, 25]. Таким образом, содержание ПТr с возрастом увеличивается, но в большей мере у женщин. Как правило, для дифференциальной диarностики rиперкальциемий следует использовать несколько различных тестов. Приводим разработанную нами клинико-патоrенетическую классификацию, основанную на классификации О. В. Николаева иВ. Н. Таркаевой (1974). КЛИНИКО ПА тоrЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ СЕКРЕЦИИ птr И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К НЕМУ 1. r и пер пар а т и р е о з пер в и ч н ы й 1. По патоzенезу: rиперфункционирующая аденома (аденомы); rиперплазия оrцж:; rиперфункционирующая карцинома ОlЦЖ; множественная эндокринная неоплазия 1 типа с rиперпаратиреозом (син дром Вермера); множественная эндокринная неоплазия П типа с rиперпаратиреозом (син- дром Сиппла). 2. По клиническим особенностям: а) костная форма: остеопоротическая, фиброзно кистозный остеит, «педжетоидная»; б) висцеропатическая форма: с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечноrо тракта, нервно-психической сферы; в) смешанная форма.
186 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ 3. По течению: а) острый; б) хронический. П. r и пер пар а т и р е о з в т о р и ч н ы й (вторичная rиперфункция и rиперплазия оrцж: при длительной rипокальциемии и rиперфосфатемии) 1. Почечная патолоzия: хроническая почечная недостаточн сть; тубулопатия (типа Олбрайта Фанкони); почечный рахит. 2. Кишечная патолоzия: синдром нарушенноrо кишечноrо всасывания. 3. Костная патолоzия: остеомаляция сенильная; пуэрперальная; идиопатическая; болезнь Педжета. 4. Недостаточность витамина D: заболевания почек; печени; наследственные ферментопатии. 5. Злокачественные заболевания: миеломная болезнь. Ш. r и пер пар а т и р е о з т р е т и ч н ы й Автономно функционирующая аденома (аденомы) оrцж:, развивающаяся на фоне длительно существующеrо вторичноrо rиперпаратиреоза. IV.Псевдоrиперпаратиреоз Продукция ПТr опухолями непаратиреоидноrо происхождения. V. r о р м о н а л ь н о н е а к т и в н ы е к и с т о з н ы е и опухолевые образования ОЩЖ 1. Киста. 2. rормонально неактивные опухоли или карцинома. .rипопаратиреоз 1. Врожденное недоразвитие или отсутствие оrцж:. 2. Идиопатический, аутоиммунноrо rенеза. 3. Послеоперационный, развившийся в связи с удалением оrцж:. 4. Послеоперационный в связи с нарушением кровоснабжения и иннервации. 5. Лучевые повреждения, экзоrенные и эндоrенные (дистанционная лучевая Te рапия, лечение заболевания щитовидной железы радиоактивным йодом). 6. Повреждения ОI.I.LЖ. при кровоизлиянии, инфаркте. 7. Инфекционные повреждения. VП. П с е в Д о r и п о [] а р а т и р е о з 1 тип нечувствительность орrанов «мишеней» к птr, зависимая от адени латциклазы;
П1ПЕРПАР А ТИРЕО3 187 П тип нечувствительность орrанов «мишеней» к птr, независимая от аде- нилатциклазы, возможно, аутоиммунноrо rенеза. VIII.Псевдопсевдоrипопаратиреоз Наличие соматических признаков псевдоrипопаратиреоза у здоровых родст- венников в семьях больных псевдоrипопаратиреозом без характерных биохи- мических нарушений и без тетании. rИПЕРПАРА ТИРЕОЗ rиперпаратиреоз rпт, фиброзно кистозная остеодистрофия, болезнь Реклинr хаузена заболевание, связанное с патолоrической rиперпродукцией паратирео идноrо ropMoHa rиперплазированными или опухолево измененными околощито- видными железами. По данным большинства авторов, rПТ встречается с частотой 1: 1000 человек, женщины болеют в 2 3 раза чаще, чем мужчины. rпт бывает преимущественно у людей 20 50 лет. Дети, юноши и старики болеют им редко. Однако имеются случаи врожденноrо первичноrо rпт. С целью скрининrа на rпт исследовали уровень кальция сыворотки у 50000 людей; было обнаружено несколько десятков сывороток с повышенным содержа нием кальция [19]. Сравнительно недавно стало известно, что встречается первич- ный rиперпаратиреоз и с нормокальциемией. Этиолоrия и патоrенез. Выделяют первичный, вторичный и третичный rи перпаратиреоз (rпт). При первичном rПТ О rпт) rиперпродукция птr, как правило, связана с раз витием автономно функционирующей аденомы оrцж: (паратиреоидаденомы), pe же двух или нескольких аденом, с диффузной rиперплазией или раком оrцж:. Вторичный rиперпаратиреоз (II rпТ) это реактивная rиперпродукция птr rиперфункционирующими и/или rиперплазированными оrцж: в условиях дли тельной rиперфосфатемии и недостаточности 1,25 (ОН)2Dз при хронической по чечной недостаточности; хронической rипокальциемии при заболеваниях желу дочно кишечноrо тракта с нарушением всасывания (синдром мальабсорбции). Третичный rиперпаратиреоз ОП rпт) состояние, связанное с развитием aдe номы оrцж: и ее автономным функционированием в условиях длительноrо II rпт (по принципу «rиперфункция rиперплазия опухоль»). При 1 и III rпт происходит нарушение обратной связи между уровнем кальция в сыворотке крови и избыточ- ной секреции птr. .../ В 1891 r. патолоrоанатомом F. Rесkliпghаusеп дано классическое описание рас- пространенной остеодистрофии, сопровождающейся образованием в костях кист и бурых опухолей, и их rистолоrическая характеристика. Хотя F. Rесkliпghаusеп ошибочно считал их результатом хроническоrо воспалительноrо процесса, несо- мненно, что из этих элементов складывается клиническая и морфолоrическая кар- тина rиперпаратиреоидной остеодистрофии. Значение rиперфункции оrцж: в развитии костных изменений обосновано кл'} сическими исследованиями А. В. Русакова (1924 1959), в которых показано, чт<t при rпт резко ускоряется процесс разрушения KocTHoro вещества, который сочетается с ?амещением жировоrо кocTHoro мозrа фиброзной и rиrантоклеточной тканью и образованием новой костной ткани (остеобластическим путем). При этом
188 rЛАВА IУ. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ скорос,!ь ее восстановления отстает от скорости резорбции, что об ъясняет р азви- тие остеопороза [9, 10]. rиrантоклеточные разрастания (эпулиды) состоят из клеток, которые облада- ют функцией остеобластов и остеокластов, поэтому их назвали остеокластомами (G. Lievre), или остеобластокластомами (А. В. Русаков). Причины образования кистозных элементов при rПТ до конца неясны. Это полости, содержащие корич- неватую жидкость и мукоидные вещества. Они MorYT быть одиночными или MHO жественными, типа «мыльной пены». Их рассматривают как проявление кровоиз- лияний или деrенеративных изменений в костной ткани. Известно, что существует прямой переход кровеносных сосудов костей в rубчатые пространства между клет ками костных опухолевых разрастаний, rде образуется русло по типу первичноrо кровоснабжения эмбриональной мезенхимы. Эта особенность питания обусловли- вает отложение в них rемосидерина с образованием бурой окраски опухолей. При rПТ рассасывание кости идет нормальным (остеокластическим) путем. Происходит новообразование (с появлением нормальных остеобластов и образо- ванием остеоида) молодой, еще слабоминерализованной кости, в структуре кото- рой имеется меньшее количество кальция, чем было в старой зрелой кости. rипер- кальциемия, столь характерная для rпт, с этой точки зрения вторичное леrко уловимое биохимически явление. В обычных условиях перестройка костной ткани совершается rармонично, с сохранением естественной структуры кости. При rпт этот процесс является проявлением резчайшеrо ускорения нормально существую- щей и по<;::rоянно действующей смены костных реrенераций. Перестройка дезорrа- низуется. Всле.дствие обеднения кальцием кости делаются мяrкими, rибкими; под влиянием наrрузки ЛёrКо возникают искривления и патолоrические переломы") Почечные изменения при rПТ включают в качестве одноrо из ранних проявле- ний полиурию с rипоизостенурией и жажду)В патоrенезе этих симптомов несо- мненно влияние повышенноrо выведения кальция с мочой. Ero избыток поврежда- ет эпителий почечных канальцев, усиливая выделение воды. Следует помнить, что идиопатическая rиперкальциурия (без rиперкальциемии) тоже протекает с поли- урией. Также известно, что rПТ усиливает выведение воды почкамиJIоказано, что при rПТ происходит снижение чувствительности почечных канальцев к анти- диуретическому ropMoHY (.АД[У'Механизм этоrо эффекта недостаточно ясен Причиной упорноrо рециди ирующеrо нефролитиаза с частым образованием двусторонних множественных или коралловидных камней в 1 o 15 % случаев яв- ляется rпт. Образование камней в почках связано с rиперкальциемией и rипер- кальциурией, причем скорость развития и выраженность нефролитиаза не всеrда параллельны степени костной деструкции. При rПТ камни бывают обычно окса- латными, оксалатно фосфатными и фосфатными, реже встречаются образования, состоящие из уратов. Важнейшим проявлением почечной патолоrии при rПТ является импреrнация почечной паренхимы солями.JQl.л..2.. нефрокальцино:]по мнению О. В. Нико- лаева иВ. Н. Таркаевой (1974), это проявление далеко зашедшеrо поражения дистальных отделов почечных канальцев, коrда конrломераты кальциевых солей блокируют просвет канальцев и, увеличиваясь в размере, становятся видны в па- ренхиме почек рентrеноrрафическиL При этом возникает и проrрессирует хрони- ческая почечная недостаточность, сопровоЖдающаяся почечной артери'Щьной rи- пертензией, практически необратимой даже в условиях устранения [ Для rиперпаратиреоза характерно развитие язвенной болезни с преимущест- венным поражением двенадцатиперстной кишки, реже пищевода, желудка и
ПAl1ЕРПДРД ТИРЕОЗ 189 тонкой кишки. rенез язвенной болезни при rпт не установлен. По-видимому, важную роль в возникновении паратиреоидных язв иrрает rиперкальциемия с ap териосклерозом и кальцификации сосудов в широком плане и, в частности, сосудов желудка, а также двенадцатиперстной кишки, с нарушением кровоснабжения и трофики слизистой оболочки. Не исключается и непосредственное действие птr на слизистую оболочку желудочно кишечноrо тракта (в эксперименте при BBeдe нии ПТr отмечены rеморраrии, некрозы, повышение секреции желудочноrо сока с увеличением содержания пепсина и соляной кислоты), хотя предположение о доминирующей роли rиперсекреции желудочноrо сока с повышенным содержани ем в нем соляной кислоты подтверждено не всеми авторами. Патанатомия. Основной причиной первичноro rиперпаратиреоза (I rпт) является аденома чаще Bcero одной околощитовидной железы: солитарные аденомы встречаются у 78,1 % больных; в 13,5 % имеется rиперплазия одной или всех околощитовидных желез; множественные аденомы в 4,5 %; у 3 % больных первичный рак околощитовидной железы [23]. В 0,7 % случаев 1 rПТ обусловлен rиперФункционирующими добавочными околощитовидными железами, чаще вcero pac полаrающимися в средостении. Масса аденом колеблется от 100 Mr до 30 40 r. Существует прямая зависимость между массой и функциональной активностью аденомы. Парааденомы инкапсулиро ванные опухоли чаще Bcero из нижних околощитовидных желез. Поверхность разреза матовая. красно коричневоro цвета; встречаются кровоизлияния и некрозы, rдe формируются кистозные по лости, заполненные жидкостью. Аденомы из rлавных клеток образованы крупными полиrональными клетками. Цитоплазма их слеrка базофильная, мелкозернистая. Ядра крупные полиморфные, бывают и rиrантские, уродливые формы. Строма нежная, обильно васкуляризирована (рис. 40). В стенках крупных кровеносных сосудов иноrда находятся известковые метастазы. Критерий наличия аденомы атрофированная паратиреоидная ткань под капсулой или за ней, а также невозможность обнаружения остальных околощитовидных желез или атрофированных желез. Ультраструктура опухолевых клеток свиде тельствует о их высокой функциональной активности и об утрате нормальноro ceKpeTopHOro цикла. В цитоплазме секреторные rранулы и rипертрофированный комплекс rольджи. Практически во всех клетках выявляется r ликоrен, но нормальные реципрокные отношения к секреторным rранулам утрачены. В клетках аденом в отличие от обычных паратиреоцитов не выявляется цитоплазматиче ский жир. Водянисто клеточные аденомы чаще возникают в верхних околощитовидных железах. Образова ны они крупными «пустыми,) клетками с мелкими rиперхромными ядрами. В них встречаются аци нарные и фолликулярные структуры. Электронно-микроскопически в цитоплазме выявляются вакуо- ли производные комплекса fольджи с признаками усиленноrо синтеза и секреш1И ropMoHa. В фи зиолоrических условиях «водянистые,) клетки бывают только у новорожденных (рис. 41). Оксифильно клеточные аденомы наиболее редкиЙ вариант при 1 тт. Они напоминают ony холи из rлавных клеток, но в них чаще вcero формируются крупные солидные поля. Опухолевые клетки боrаты митохондриями. Для них также характерны признаки синтеза и секреции паратrор мона. Парааденомы чаще Bcero смешанноro строения, т. е. образованы всеми тремя типами клеток, но с преобладанием Toro или иноrо типа клеток. Рак околощитовидной железы обычно первичная патолоrия, хотя описаны случаи рака на фоне III rпт. Масса опухолей колеблется от нескольких rpaMMoB до десятков rpaMMoB. MaKpOCKO пически они напоминают аденомы или представляют собой конrломерат узлов. Опухоли нередко спаяны со щитовидной железой, трахеей и пищеводом, что затрудняет их удаление. Капсула плот ная, от нее отходят соединительнотканные тяжи, пронизывающие опухоль, придающие ей У3JIоватый или крупнодольчатый вид. Поверхность разреза серовато белая, реже коричневая. Часты кровоиз лияния, очаrи некроза и кальцификаты. Опухолевые клетки крупные, нередко цилиндрической фор-- мы с теиденцией к палисадному расположению BOKpyr сосудов. Их ядра полиморфны, умеренно rиперхромны; в отдельных случаях они окруrлые, пузыревидные. Ультраструктурно, помимо ceKpe торных rpанул, для опухолей характерны внутриядерные включения, скопления тонофибрилл в цитоплазме и интрамитохондриальные кристаллоиды. Фиrуры митоза, явления анrиоинвазии и ne нетрации капсулы встречаются часто. Метастазы обычно возникают в шейных и медиастинальных лимфатических узлах, в печени и костях. Причиной смерти больных раком околощитовидной желе зы является тяжелая rиперкальциемия. Возникновение рака околощитовидных желез может быть связано с предшествующим облучением области roловы и шеи.
190 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ tI:S- ) .::;Jё -а\. &.. . :. I .. < : \,. '. u t. '. .,. "( .. 1 .. ................. ... . . : · .. ' '. I&'\: .. ..,..r -Т . ! .r. . fI ':. -. , ;.. ; . \ '", " ... :u. : "f".... 't '.!. {:» \ ,.. ., \... 4:\>,, 'A'it':. . ).... .:,.t/ ,. i " ' . ' .-.... .". t l! . . .. .. . fI ,"'..... 1," . t4;:... .. · l ". .:. V" I 111 ..-... .. ........... . .. ,.. , ... .l '."' 1I '. . ..' ..r. .. \.f. .. . . .. . 1 , ..... V'.. ... ,--1 1 I '. ') ..,-- . . . ,. . . ,,, . . :.J . . :t! f.,:.i:. · "t,\ ... w.,....." i..),.... .fIIlr . -.,. .'. Jl .'. '. .,. _ . .. .".' . . .,, - .... . .. .. . .... .. ... tfr .... . , Рис. 40. Аденома околощитовидных желез из rлавных светлых клеток Окраска rематоксилином и эозином. х40. ".. . " ';"1 . " ........, i"! у ;;, " . .......'f:.. . &(.l . __ . \. ': i . · ' \. . . ...... . J: . '", 4 . . -, , " . .4 · .." - "«i\ '.. f _ \'w)" .\..... - -. . . ... . . . . ') ;. .& '-. l.'" , . (., . '* C > . Af . f."'" .. ' . ,.. · 9\У . " ... · . , ,.:.-. I "'""" --- \. ) i . '\ 'v 1 ....... ......... ..... \.. . . · ,... \ . . '"IIt' J f \ . . .. ,..t.l .. \ : ., jr; f . ' '1" . . . . f ..l \ . , . -1 }.. ... "" '- -, "'.. . . .... ' -... . '\..... .1"...... Рис. 41. Водянисто клеточная аденома околощитовидных желез. Окраска rематоксилином и эозином. х40. Первичная rnперплазия rлавных клеток околощитовидных желез бывает причиной развития неонатальноrо и 1 rПТ примерно у 14 % больных, обычно молодоrо возраста. В 15 20 % случаев она сочетается с патолоrическими изменениями в друrих эндокринных железах (множественная эндокринная неоплазия МЭН 1 и II типа). Общая масса паратиреоидной ткани может достиrать 150 r
rИПЕРПАРА ТИРЕОЗ 191 и более. Нижние железы всеrда больше верхних. На разрезе они дольчатоrо строения, KpaCHO K(}- ричневою цвета, с узловатыми образованиями. rистолоrически клетки обычною вида, формируют тяжеподобные, трабекулярные или фолликулярные структуры. Узлы солидноrо строения, отделены от окружающей ткани тонкими фиброзными прослойками. Наряду с rлавными клетками встречают ся rруппы оксифильных или промежуточных клеток. rиперплазия первых Всеrда сопровождается частичной или полной утратой жировых клеток в строме и отличается большей, чем в норме, MOHO морфностью клеток. При длительной rиперплазии возникает тенденция к аденоматозу. Водянисто клеточная rиперплазия более редкая причина rпт, сочетающаяся с МЭН Масса паратиреоидной ткани может достиrать 5 6 r, но rиперпластические процессы выражены больше в верхних, чем в нижних околощитовидных железах. Обычно они шоколадноrо llВeTa снеровной поверхностью за счет папилломатозных выростов. Поверхность разреза rладкая, rомоrенная. Водя нисто клеточная rиперплазия возникает чаще у больных старше 50 лет. Причиной 1 rПТ MorYT быть миксоидные липоаденомы, в которых миксоматозный стромальный компонент преобладает над липоматозным, паратиреоидные липоаденомы с обильной «жировой.. стромой И небольшим количеством эпителиальных КЛеток, а также липоматозная rиперплазия, функционально аКТИВные кисты этих желез. у больных с 1 rПТ часто наблюдается паратиреоидная остеодистрофия rенерализованное поражение скелета, сопровождающееся утратой минеральных и коллаrеновых веществ и заключаю щееся в интенсивной пере стройке костных структур: замещении предсуществующей костной ткани новообразованной. Основным проявлением заболевания является остеопороз. Прежде всею и в наибольшей степени в длинных костях поражаются проксимальные метафизы и эпифизы; для них характерно истончение компактноrо вещества и продольное ero расслоение вследствие значитель Horo расширения raBepcoBbIx каналов. Основная масса Плоских костей леrко режется ножом. Из за активною замещения рассасывающейся костной ткани усиленно пролиферирующим эндостом чаще возникают патолоrические переломы, которые срастаются чрезвычайно медленно, и деформация скелета. В костях обнаруживаются остеобластоклаСТОМl!ые разрастания бурые опухоли и кисты, заполненные кровянистой или серозной жидкостью. икроскопически для паратиреоидНОЙ остеодистрофии характерно усиленное остеокластиче ское рассасывание как предсуществующих, так и новообразованных костных структур. Для послед них характерНа незрелость и незначительное содержание минеральноrо компонента. Новообразо ванные структуры замещаются все более примитивными. Компактное вещество трубчатых костей становится rубчатым веществом. В межкостных пространствах интенсивно разрастается соедини тельная ткань, которая служит основой для новообразования костных структур. Перестройка KOCT ной ткани ведет к утрате ею функциональной архитектоники. При 1 rпт наблюдается отложение солей извести в строму и В стенки крупных кровеносных сосудов внутренних opraHoB. В почках при этом развивается нефрокальциноз, часто осложняющийся пиелонефритом и почечной недостаточностью, ведущей в свою очередь к развитию вторичной rипер-- плазии околощитовидных желез. Клиническая картина. rпт развивае1:..СЯ, как правило, медленно и постепен Но. Кп ини ческая картина rпт мноrообразна.1Ранними симптомами (в зависимости от преобладающеrо характера поражения) MoryT быть изменения терапевтическо ro (преимущественно желудочно кишечноrо), уролоrическоrо, травматическоrо, ревматолоrическоrо, стоматолоrическоrо, нервно психическоrо характера. Неоп ределенность жалоб в начальном периоде rпт приводит у абсолютноrо большин ства больных к неправильной или запоздалой диаrностике. 1Первыми проявлениями заболевания обычно являются общая и мышечная сла- TЬ, быстрая утомляемость. Появляются слабость и боли в отдельных rруппах МЫШЦ, особенно нижних конечностей. Становится трудно ходитi;I(больные споты каются, падают), вставать со стула (необходима опора на руки), входить в трамвай, автоБУc{Jазвивается утиная походка и разболтанность в суставах, ощущаются боли в стопах (плоскостопие) из за мышечной релаксации. В э:rILIlр о яв ения связаНЬLs;..пшерк льциемией, которая вызывает снижение нервно мышечной воз будим ости и мышечную rипотонию. Больные из за резкой слабости при кованы к постели иноrда еще до появления переломов:}Кожа землистоrо оттенка, сухая. Одними из ранних признаков rПТ являются жажда и .nолиурия со снижением относительной плотности мочщэти явления часто расцениваются как .iесахарный
192 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ диабет. Однако попытки лечения антидиуретическими препаратами (питуитрин, адиурекрин, адиуретин) безуспешны. Этот инсипидарный синдром обусловлен на- рушением почечной реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных канальцев к антидиуретическому ropMoHY из за повреждения канальцев маССИ8 ной кальциурией. .. Часто развивается похудание, связанное с резкой потерей аппетита, тошнотой, рвотой, полиурией, обезвоживанием, снижение массы тела может достиrать 1O 15 Kr за 3 6 мес болезни,] Очень характерны дл анних стадий rПТ расшатывание и выпадение здоро- вых зубов,J что объясняется остеопорозом челюстей и деструкцией lаmiпа dura ал ьв еол, а т акже развитие эпулидов челюстей кистозных образований парати- реоидноrо происхождения, содержащих обычно rиrантоклеточную или фиброре- тикулярную ткань или бурую жидкость. Одним из ранних признаков rПТ является боль в пораженных участках скеле та, особенно в стопах, в области трубчатых костей, связанная с ходьбой, переме- ной положения, пальпацией измененных участков. В более поздних стадиях rпт доминируют деформация скелета, частые переломы, возникающие при минималь- ной неадекватной травме (патолоrические переломы). Изменяется конфиrурация rрудной клетки, таза, позвоночника, конечностей. Из за деформаций конечностей и компрессионных переломов позвонков больные уменьшаются в росте на 10--- 15 см и более. Переломы при rПТ менее болезненны, чем у здоровых людей. За живление происходит медленнее, с образованием крупных прочных мозолей, По- этому повторных переломов в одном и том же месте не бывает. Деформации скелета связаны с неправильным заживлением переломов, образованием ложных суставов, а также с искривлениями в связи с недостаточной механической проч- ностью костей [2]. При анализе 77 историй болезни лиц с костной и смешанной формами rпт костные про явления наблюдались со следующей частотой: боли в костях у 72 больных, патолоrические переломы у 62, деформации костей у 41, ложные суставы у 76, остеопороз у 68, кисты в костях у 49 (в том числе в своде черепа у 23), остеопороз (и кисты) 8 позвоночнике у 43, субпериостальная резорбция фаланr костей у 35, друrих костей у 8, выпадение зубов у 29, «педжетоидные.) изменения черепа у 8 больных [6]. В. В. Хворов (1940) выделяет 3 вида rиперпаратиреоидной остеодистрофии: остеопоротический, (<педжетоидный,) типы и фиброзно кистозную (классическую) форму. При rиперпаратиреоидной остеодистрофии остеопороз [2] распространенный, рентrенолоrически характеризуется равномерной зернистостью, мелконоздре ватым «милиарным,) рисунком. При ero проrpессировании резко истончается KOp тикальный слой костей, утрачивается рентrенолоrический рисунок костной струк- туры, появляются костные кисты, которые, увеличиваясь, деформируют кость, вызывая локальные вздутия, выпячивания. Встречаются также кисты с множест- венными перемычками (типа «мыльных пузырей.». Они содержат rиrантоклеточ- ную или фиброретикулярную ткань, иноrда импреrнированную rемосидерином. Это «бурые,) опухоли. Кости деформированы, изоrнуты, имеются патолоrиче- ские переломы, нередко множественные. Наиболее часто переломы бывают в труб- чатых костях, ребрах, позвонках. Резко деформируются кости таза, приобретая форму «карточноrо сердца,), бедренная кость «пастушьей палки,), rрудная клет- ка похожа на колокол, позвонки (чаще rрудные и поясничные) на «рыбьи>>,
rИПЕРПДР д ТИРЕОЗ 193 развиваются деформации позвоночника (кифозы, сколиозы, кифосколиозы). В cyc тавах возникают изменения по типу деформирующеrо артроза. Очень характерны явления субпериостальной резорбции поднадкостнично ro рассасывания KocTHoro вещества, чаще Bcero в концевых фаланrах костей, реже в области акромиальноrо конца ключицы, верхних краев ребер. Исчезает кортикальный слой зубных альвеол. Патоrномоничны эпулиды верхней и нижней челюстей. В области свода черепа на фоне остеопороза иноrда встречаются участ ки перестройки с пятнистым склерозом «<педжетоидноrо,) типа). rПТ вызывает разнообразные изменения внутренних opraHoB. В связи с этим, кроме костной формы, выделяют также висцеропатическую и смешанную формы заболевания. Однако такое разделение условно и отражает лишь наиболее яркие, преобладаю щие в период обследования у конкретных больных проявления болезни. Среди почечных проявлений rпт, кроме полиурии с rипоизостенурией, часто отмечается щелочная реакция мочи, что связано с вызываемОЙ паратrормоном относительной неспособностью почек выделять ионы водорода. Позднее домини руют нефрокальциноз, проrрессирующая хроническая почечная недостаточность и уремия, которые являются следствием дальнейших стадий поражения нефрона и, как правило, необратимы. Изменениями в почках обусловливается инередко сопровождающая rПТ артериальная rипертензия. Камнеобразование в мочевых путях распространенное явление rПТ и встречается почти у I больных. Оно может быть следствием и rиперкальциурии. Камни бывают двусторонними, MHO жественными, часто массивными, со склонностью к рецидивированию. Камни при rиперпаратиреоидном нефрокалькулезе почти всеrда рентrеноконт растны и выявляются при обзорных снимках мочевой системы. Они MOryT быть различной формы, характерны «коралловые,) камни, заполняющие всю чашечно лоханочную систему почки. Отложение солей кальция в канальцевой системе (нефрокальциноз) имеет также характерную рентrенолоrическую картину кор- зиноподобную тень почек. Распространенный нефрокальциноз проявление тяжелоrо поражения по чек, сопровождающееся проrрессирующей почечной недостаточностью, часто с неблаrоприятным проrнозом. Следует отметить, что почечная недостаточность и нефролитиаз MorYT проrрес сировать после удаления аденомы OI..ЦIК, т. е. после устранения rпт. Желудочно кишечная симптоматика заболевания складывается из тошноты, иноrда рвоты, снижения аппетита, метеоризма, запоров. При острой rиперкаль циемии возникают боли в животе с различной иррадиацией. Характерны и op rанические поражения желудочно кишечноrо тракта: пептические язвы с лока лизацией в двенадцатиперстной кишке, реже в друrих отделах кишечника, в желудке, пищеводе, протекающие с высоким уровнем желудочной секреции, с кровотечением, частыми обострениями и рецидивами. Встречаются множествен- ные язвы различной локализации, rлубокие каллезные язвы, эрозивные rастриты и энтероколиты. Нередки заболевания поджелудочной железы (панкреатит, панкреокалькулез, панкреокальциноз), калькулезный холецистит. Течение этих заболеваний при rПТ не отличается от обычноrо. Интересно, что при панкреатите снижается уровень кальция в сыворотке крови, возможно, в связи с действием rлюкаrона, выделяемо ro при панкреатите в избыточном количестве. Для rПТ характерны изменения экr укорочение интервала Sr. Невролоrи ческая симптоматика складывается из симптомов снижения нервно мышечной
194 r ЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ возбудимости, понижения сухожильных рефлексов и вторичных радикулярных синдромов на фоне компрессионных изменений в позвоночнике. Психические Ha рушения при rПТ мноrообразны: это быстрая психическая истощаемость, раздра- жительность, плаксивость, сонливость днем. У одних больных наблюдается деп- рессия, у друrих психическое возбуждение, особенно выраженные при rиперпара- тиреоидном кризе. Патоrномоничны для rПТ изменения обмена кальция и фосфора: rиперкаль-- циемия с rиперкальциурией, rипофосфатемия с непостоянным уровнем выделения фосфора с мочой, высокая активность щелочной фосфатазы. Последнее отражает активность остеобластическоrо процесса в костях скелета. Прямым показателем активности ОIДЖ является исследование в крови птr. Тяжелым осложнением rПТ является zuперпаратuреоuдный zuперкальцuе- м.uческuй крuз состояние резкоrо и быстроrо повышения кальция в крови в связи с rиперпродукцией птr. Уrрожающее жизни больноrо состояние возникает, коrда ero уровень достиrает 3,5 5 ММОЛЬ/ л (I 4 20 Mr%) [7]. Факторами, прово-- цирующими развитие rиперпаратиреоидноrо криза, являются спонтанные патоло rические переломы костей, инфекции, интоксикации, иммобилизация, беремен ность, деrидратация, боrатая кальцием диета, прием антацидных и ощелачиваю щих препаратов. rиперпаратиреоидный криз развивается внезапно. Появляются тошнота, неукротимая рвота, жажда, боли в мышцах и суставах, острые боли 8 животе неясной локализации «<острый живот,», подъем температуры тела до 40 ос, нарушение сознания. MorYT возникнуть кальциевые метастазы в мяrкие ткани, в леrкие, в мозr и почки. В связи с резкими спазмами в opraHax брюшной полости возможно возникновение кровотечения, перфорации язв, панкреатита и т. п., что требует хирурrическоrо наблюдения. Во время криза может усиливаться почечная недостаточность с переходом 8 картину уремической комы (олиrурия, повышение уровня мочевины, креатинина, остаточноrо азота, резкая задержка фосфата). Проrрессируют нарушения психи- ки, которые MorYT протекать двоя ко: с сонливостью, заторможенностью, развити- ем ступора или, наоборот, с резким возбуждением, rаллюцинациями, бредом, су- дороrами. При rиперкальциемическом кризе может развиться сердечно-сосудис- тая недостаточность, коллапс, отек леrких, инфаркт леrких и почек, тромбоз маrистральных сосудов. На экr укорочение интервала 5Т, уплощение или ин- версия зубца Т во 11 и III отведениях. В крови резко повышено содержание кальция, снижено содержание фосфора, маrния и калия. При развитии острой почечной недостаточности содержание фосфора может повыситься. Проrноз зависит от своевременности диаrностики и лечения, однако леталь-- ность высока и составляет 50 60 %. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Диасностика rиперпаратиреоза, особенно в ранних стадиях заболевания, трудна. Она основана на оценке анамне- за, клинических, ренrенолоrических, биохимических и rормональных показате- лей. Патоrномоничными клиническими признаками являются изменения opraHo8 зрения обызвествления в области век, кератопатия, со стороны экr укоро- чение интервала 5Т. Важные сведения для диаrностики rПТ дает рентrенолоrический метод иссле- дования. Для характеристики состояния скелета в динамике используется повтор- ная рентrеноrрафия костей с рентrеноконтрастами стандартной плотности, скани- рование скелета с 131I-дифосфонатами, а также у фотонная абсорбциометрия.
rИПЕРПдР д ТИРЕОЗ 195 Основу rиперпаратиреоза составляют нарушения фосфорно кальциевоrо обме на. Изучение биохимических показателей выявляет повышение содержания каль ция в сыворотке крови; это важнейший признак для rпт. Нормальным считается уровень кальция 2,25 2,75 ммоль/л (9 11,5 Mr%). При rпт он повышен до 3 4 ммоль/ л, а в условиях rиперпаратиреоидноrо криза до 5 ммоль/ л и более. Иноrда встречаются больные с нормокальциемическим rпт. Однако у большинст Ба из них снижение содержания кальция в сыворотке крови наступает в поздних стадиях болезни и объясняется нарушением функции почек, проrрессирующим уровнем фосфата в сыворотке (из за снижения ero клиренса), что является плохим проrностическим признаком. Активной фракцией кальция сыворотки является ионизированный кальций. Ero уровень составляет 1, 12 1,37 ммоль/ л. Эта фрак ция наибольшеrо биолоrическоrо значения; примерно столько же кальция Haxo дится в связанном состоянии (преимущественно с альбумином, в меньшей степе ни с rлобулинами). При оценке содержания общеrо кальция в сыворотке крови следует вносить поправку в зависи мости от уровня альбумина [251: при содержании альбумина в сыворотке менее 40 r / л к определя емому уровню общеrо кальция (в ммоль / л) добавляют 0,1 ммоль / л на каЖдые недостающие 6 r / л вещества. И наоборот, при ero содержании более 40 r / л отнимают 0,1 ммоль/ л кальция на каЖдые избыточные 6 r / л альбумина. Например, общий кальций в сыворотке 2,37 ммоль/ л, альбумин 34 r / л, поправка (2,37:1:0,1) = = 2,47 ммоль/ л; кальций в сыворотке 2,64 ммоль/ л, альбумин 55 r / л, поправка (2,64:1:0,25) = = 2,39 ммоль/ л; кальций В сыворотке 2,48 ммоль/ л, альбумин 40 r / л, поправки не требуется. Особенно важное значение это имеет в условиях диспротеинемии. Активность связывания кальция с белками сыворотки зависит от рН и снижается в условиях ацидоза. При первичном rПТ повышение концентрации хлоридов и ацидоз наблюдаются у 85 95 и 67 % больных соответственно [281. Для rиперпаратиреоза характерна усиленная кальциурия (норма = 200 400 Mr / сут). Содержание фосфора в сыворотке при rпт снижено и возрастает только при развитии хронической почечной недостаточности. Экскреция фосфора с мочой величина непостоянная (и у здоровых людей, и при rпт) и четкоrо диаrностическоrо значения не имеет. Важным биохимическим показателем при rпт является изучение активности щелочной фосфатазы. Основная активность этоrо фермента характеризует интен- сивность обменных процессов в костной ткани (костная фракция фермента). Наи более высокие показатели активности (до 16 20 ед. Боданскоrо при норме 2 4 ед.) определяются при фиброзно кистозном остеите (по сравнению с остеопоро тической и тем более висцеропатической формами). Показателями активности деструктивноrо процесса в орrанической матрице кости являются содержание в крови сиаловых кислот и оксипролина, а также интенсивность выделения послед Hero с мочой. Оксипролин является продуктом деrрадации коллаrена, уровень сиаловых кислот отражает интенсивность деструкции мукополисахаридов костной матрицы. Прямым и более информативным методом диаrностики является определение Б крови уровня птr, который при rПТ всеrДа повышен. По нашим данным, 1 rПТ протекает с увеличением содержания птr в 8 12 раз по сравнению с верхней rраницей нормы и достиrает 5 8 Hr / мл и более. Для диаrностики rПТ применяются функциональные тесты, позволяющие oцe нить степень автономии функционирования ОlДЖ.. Большинство из них у здоро вых людей и при отсутствии автономных аденом ОlДЖ. вызывают повышение ypOB ня птr в крови, а при наличии аденомы существенно не изменяют и без Toro исходно повышенной активности секреции rПТ:
196 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ а с инсулиновой rипоrликемией; инсулин в дозе 0,05 ЕД/кr (вводят BHYT ривенно) вызывает в течение 15 мин повышение уровня птr до 130 % по cpaBHe нию с базальным ero содержанием; б с адреналином; в дозах 2,5 1 О MKr / мин он повышает уровень птr. CBe дения об эффекте норадреналина на секрецию паратrормона противоречивы; в с секретином; у здоровых резко повышается уровень птr, не изменяя содержания кальция в крови, вероятно, в связи с кратковременностью действия; r с кальцитонином; повышает уровень птr и снижает содержание кальция у здоровых людей; повышает уровень первоrо и снижает (но не до нормы) coдep жание BToporo при первичном rпт (уровень птr не изменяется только при очень резком ero исходном повышении и наличии аденомы ol.Ц)К с полной автономией). При rиперкальциемии друrой этиолоrии кальцитонин не влияет на содержание птr в крови, что позволяет дифференцировать rпт от друrих форм rиперкальцие мии [17J; д определение остеокальцина KocTHoro белка, содержащеrо у карбокси rлутаминовую кислоту (костный rлу протеин) в сыворотке и у карбоксиrлутами новую кислоту (у rлу) в моче, отражающих повышенную резорбцию костной ткани и являющихся биохимическими маркерами 1 rпт [43] с целью топической диаrностики используют следующие виды исследования. Неинвазивные .методы: а рентrеноrрафия (томоrрафия) заrрудинноrо пространства с контрастиро ванием пищевода бариевой взвесью (проба Рейнберrа Земцова), которая позво- ляет обнаружить аденомы оI.ЦЖ:, прилеrающие к пищеводу, диаметром не менее 1 2 см; б радиоизотопное сканирование ol.Ц)К с 75Sе селен метионином, обладаю щим способностью активно накапливаться в ol.Ц)К. Для блокирования также дo статочно высокоrо включения 75Sе селен метионина в щитовидную железу, меша ющеrо обнаружению паратиреоаденом; исследование проводят на фоне подавле ния функции щитовидной железы трийодтиронином. Для повышения активности оI.ЦЖ: до пробы назначают диету с пониженным содержанием кальция; в ультразвуковое исследование (эхотомоrрафия) метод высокочувстви тельный и специфичный [30]; r компьютерная томоrрафия (томоденситометрия); Д термоrрафия. Инвазивные .методы: а селективная артериоrрафия с контрастными веществами и красителями. Наиболее употребителен 1 % раствор толуидиновоrо синеrо в 5 % растворе rлю козы; б катетеризация вен с селективным забором крови для определения птr. Дифференциальный диаzноз rпт. rпт это заболевание с полиморфной симптоматикой, вовлекающее различные opraHbI и системы орrанизма. Оно может протекать под «масками,) системных костных заболеваний rенетическоrо и обмен Horo характера, имитировать хроническую почечную недостаточность, мочекамен ную болезнь, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреа тит, несахарный диабет и др. Наиболее сложна дифференциальная диаrностика rпт с костными заболеваниями [15, 27].
rИПЕРПАРАН1РЕО3 197 Фиброзная дисплазия врожденное заболевание, проявляющееся с детства, в то время как тт чаще поражает ЛЮДей среДНеrо возраста. Протекает с измене ниями одной (монооссальная форма) или нескольких костей (полиоссальная фор ма), встречаются случаи с поражением костей одной половины тела. Очаrи этоrо заболевания рентrенолоrически напоминают паратиреоидные кисты, но распола rаются они на фоне неизмененноrо скелета. Нарушения общеrо состояния больно ro, rрубых изменений кальциево фосфорноrо обмена обычно не наблюдается. Сочетание фиброзной дисплазии с ранним половым и физическим развитием и «кофейноrо» цвета пятнами на коже (преимущественно у девочек) составляет Kap тину синдрома F. Albright [13]. В 1978 r. S. Fапkопi, S. Prader у больных с этим синдромом обнаружили нечувствительность к ПТr как при псевдоrипопаратирео зе 1 типа. Болезнь Педжета (деформирующий, «обезображивающий,) остеит или остеоди строфия) представляет трудности в дифференциальной диаrностике, особенно с «педжетоидной,) формой rпт. Это заболевание неясной природы, характерное для людей пожилоrо и старческоrо возраста, привоДящее к активной деструкции и интенсивному преобладающему обновлению костной ткани. Начинается бессимп томно и с леrких болей в костях на фоне хорошеrо общеrо состояния. Содержание кальция и фосфора в крови не изменено. уровень щелочной фосфатазы повышен, нет общеrо остеопороза. Наоборот. перестроенная кость имеет множественные участки уплотнения с характерным «ватным>.) рисунком. Различна при этих забо- леваниях и преобладающая локализация поражения. При болезни Педжета чаще изменены череп и подвздошные кости, почечные функции не нарушены. Нет склонности к нефрокалькулезу. Несовершенный остеоrенез rенетическое заболевание, выявляющееся в детском возрасте. По характерному цвету склер ero называют «синдромом rолубых склер>.). В большинстве случаев протекает с патолоrической ломкостью костей, развитием на их месте пышных костных мозолей, низкорослостью. Встречаются пороки развития костей, повышенная подвижность суставов, TyroyxocTb. Общее состояние больных существенно не изменяется. Биохимические сдвиrи наблюда ются лишь эпизодически, однако функциональные тесты Moryт дать те же показа тели, что и при rПТ [6]. При злокачественных опухолях разных opraHoB с метастазами в кости MeTaCTa тический процесс в костях приводит К развитию патолоrических переломов и ком- прессионных переломов позвонков. Рентrенолоrически выявляются четко очер ченные очаrи просветления на фоне неизмененной костной структуры. Уровень кальция и фосфора в сыворотке обычно нормальный, но содержание кальция Mcr жет быть и повышено. Следует учитывать способность некоторых видов опухолей эктопически продуцировать ПТr или пептиды с птr подобной активностью (псев доrиперп"аратиреоз) и простаrландины, которые вызывают rиперкальциемию. rи перкальциемическим действием обладают также некоторые цитостатические пре- параты. Заболевания системы крови также MorYT протекать с rиперкальциемией (например, хронические лейкозы). Важным является дифференциальный диаrноз с миеломной болезнью (плазмо цитомой, болезнью Калера Рустицкоrо). которая имеет множество сходных при знаков с rПТ: уменьшение костной массы, кистоподобные просветления в костях, rиперкальциемия. Отличием является острота процесса при миеломной болезни, увеличенная СОЭ, наличие белка Бенс Джонса (при секретирующей миеломе леr ких цепей) в моче, парапротеинемия, наличие М rрадиента при электрофорезе
198 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ белков сыворотки, плазмоцитоидная инфильтрация KocTHoro мозrа, быстрое раз вити е амилоидоза, отсутствие поднадкостной резорбции костей скелета. Необходим дифференциальный диаrноз rПТ с ретикулоэндотелиозами (эози нофильная rранулема, ксантоматоз), нейрофиброматозом, саркоидозом; идио патическими остеопорозами (постклимактерическими, сенильным, ювенильным), остеомаляциями (пуэрперальной, сенильной), а также rиперкальциемией при ИН- токсикации витаминами rруппы D; синдроме Барнета, возникающем при преиму- щественном питании ощелачивающей молочной пищей, при доброкачественной семейной rипокальциурической rиперкальциемии наследственном аутосомно- доминантном заболевании. Лечение. Основным видом лечения первичноrо и третичноrо rПТ является хирурrическое вмеlllательство удаление паратиреоаденомы или нескольких аденом. Особенно необходима операция (по экстренным показаниям) при разви- тии rиперпаратиреоидноrо криза. При вторичном rПТ хирурrическое вмеlllатель-- ство показано при сочетании стойкоrо ПОВЫlllения ПТr и кальция крови, наруше- нии СООТНОlllения кальция и фосфора, наличии наРУlllений обмена в костной ткани, появлении кальцификации мяrких тканей. При хирурrическом лечении первично- ro rиперпаратиреоза, обусловленноrо раком ОIЦЖ (4,5 5 % случаев), необходи- мо удаление опухоли вместе с прилеrающей долей щитовидной железы. При rпт, связанном с rиперплазией ОIЦЖ, показано субтотальное или полное их удаление (в последнем случае желательна их ВНУТРИМЫlllечная имплантация). Типичным послеоперационным осложнением является стойкий rипопаратиреоз (2 3 % на- блюдений) и преходящий rипопаратиреоз [37]. Консервативное лечение до операции направлено на снижение уровня кальция в крови. Больным rПТ необходимо назначать диету с ПОВЫlllенным количеством фосфатов и YMeHbllleHHbIM содержанием кальция. При остром rПТ проводится ка- пельное вливание изотоническоrо раствора натрия хлорида (до 3 4 л / сут) для повышения клубочковой экскреции кальция. При отсутствии почечной недоста- точности и обезвоживании внутривенно, капельно вводят фуросемид (лазикс) по 80 100 Mr через каждые 2 3 ч в сочетании с натрия и калия хлоридом и 5 % раствором rлюкозы для форсирования экскреции кальция. Следует помнить, что для этих целей нельзя при менять тиазидовые диуретики, так как они уменыllютT экскрецию кальция и усиливают rиперкальциемию. Лечение диуретиками прово- дят под контролем уровня калия в крови (опасность rипокалиемии), друrих электролитов, применяют антаrонист кальция маrния сульфат по 10 мл 25 % раствора ВНУТРИМЫlllечно. Для связывания кальция при отсутствии почечной не- достаточности внутривенно вводят 2,5 % раствор натрия цитрата (до 250 мл ка- пельно) или натрий калий фосфатный буфер: Na2HP04 81 ммоль (11,583 r); КН2РО4 19 ммоль (2,622 r). 5 % раствор rлюкозы до 1000 мл (вместо раствора rлюкозы можно добавить 1 л дистиллированной воды), рН 7,4. В 1 л этоrо состава 100 ммоль (3,18 r) aToMapHoro фосфора, ero вводят внутривенно в течение 8 12 ч. При необходимости состав можно применять по- вторно через 24 ч. Перорально дают:
rИПЕРПДРДТИРЕО3 199 Na2HP04 3,6 r; Na2P04' 2Н 2 О 1 r; 6 мл фруктовоrо сиропа / 60 мл воды. Эта пропись содержит 6,5 ммоль фосфора (0,203 [). Nа2НРО4можно применять перорально, в капсулах по 1,5 r (до 12 14 r в сутки). Для повышения фиксации кальция в костях при кризе применяют кальцитрин по 1O 15 ед. внутривенно, капельно или по 5 ед. внутримышечно каждые 8 ч под контролем уровня кальция в крови. Вводят rлюкокортикоиды (rидрокорти зон до 1 oo 150 Mr / сут) для уменьшения реакции орrанизма на метаболиче ский стресс и подавления всасывания кальция в кишечнике; дифосфонаты. В Ka честве антаrониста ПТr при отсутствии эффекта от друrих препаратов у больных без почечной и печеночной недостаточности может быть использован митрамицин 8 дозе 25 MKr / Kr массы тела внутривенно. По показаниям про водят перитонеаль- ный диализ или rемодиализ с бескальциевым диализатом. При остром rПТ кризе назначают симптоматическую кардиальную терапию, ведут борьбу с деrидрата цией [Потемкин В. Н., 1984]. После удаления паратиреоаденомы или нескольких аденом нередко развивается тетания, лечение которой проводится ПО общим прин- ципам. Для быстрейшеrо восстановления костной структуры после операции peKOMeH дуео;ся обоrащенная кальцием диета, препараты кальция (rлюконат, лактат), ВИта мин Dз, анаболические стероиды, лечебная физкультура, массаж, электрофорез с кальция фосфатом на участки скелета с наибольшей декальцинацией. В случае не возможности оперативноrо лечения в связи с наличием сопутству- ющих заболеваний или при отказе больных от операции проводится длительное консервативное лечение [21, 34]. Проrноз блаrоприятный при своевременной диаrностике первичноrо rПТ и удалении аденомы. Восстановление костной структуры происходит в течение 1 2 лет, внутренних opraHoB и их функций за несколько недель. В далеко зашедших случаях остаются костные деформации в местах переломов, оrраничивающие TPy доспособность. При развитии нефрокальциноза и почечной недостаточности проrноз резко ухудшается. Проrноз вторичноrо и третичноrо rиперпаратиреоза, особенно раз вившеrося в связи с хронической почечной недостаточностью, как правило, небла rоприятный. Длительность жизни больных зависит от эффективности лечения oc HOBHoro заболевания. При кишечной форме вторичноrо rПТ он улучшается при терапии препаратами кальция и активными формами витамина D3 250НD з И 1 ,25( ОН)2Dз, усиливающими всасывание кальция в кишечнике. Трудоспособность больных при своевременном радикальном лечении восста- навливается. Сроки возвращения больных к нормальной жизни зависят от степени поражения, характера и интенсивности послеоперационной терапии. Без ради кальноrо лечения больные становятся ИНвалидами. Диспансеризация. Все оперированные больные rиперпаратиреозом нужда ются в реrулярном диспансерном наблюдении с клинико лабораторным обсле- дованием и рентrенолоrическим контролем состояния скелета до времени BOCCTa новления костной структуры (обычно в течение 1 2 лет), 1 раз в 4 6 мес. Необ ходимость наблюдения нефролоrом, rастроэнтеролоrом, ортопедом и друrими специалистами определяется индивидуально. Неоперированные больные с вторич-
200 rЛАВА 'У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ным rиперпаратиреозом нуждаются в лечении OCHoBHoro заболевания и длитель- ной консервативной терапии 1 fПт. П1ПОПАРА ТJ1РЕОЗ fипопаратиреоз (rипоПТ), или недостаточность околощитовидных желез, забо- левание, связанное с изменением секреции паратиреоидноrо ropMoHa, характери зующееся выраженными нарушениями фосфорно кальциевоrо обмена. Этиолоrия и патоrенез. Можно выделить следующие основные этиолоrиче- ские формы rипопаратиреоза (в порядке убывания по частоте): послеоперацион ный; связанный с лучевым, сосудистым, инфекционным повреждениями околощи- товидных желез; идиопатический (при врожденном недоразвитии, отсутствии ОlДЖ. или аутоиммунноrо rенеза). Наиболее частой причиной rипоПТ являются удаление или повреждение ОlДЖ. (одной или нескольких) во время несовершенных операций на щитовидной желе зе, что связано с их анатомической близостью, а в ряде случаев с необычным расположением желез. Имеет значение их травма во время операции, нарушение иннервации и кровоснабжения OIlDK Частота заболевания после операции на щитовидной железе колеблется, по данным разных авторов, от 0,2 до 5,8 %. Чаще наблюдается послеоперационный rипоПТ у больных, перенесших экстирпацию щитовидной железы по поводу злокачественных опухолей. Характерно развитие болезни после операций на околощитовидных железах по поводу rиперпаратирео за. В этих случаях rипопаратиреоз связан с удалением наиболее активной ткани при недостаточной (подавленной) активности оставшихся околощитовидных же- лез, с резким перепадом rормональной активности и уровня кальция в сыворотке крови и с уменьшением общих ресурсов кальция в орrанизме в связи с костной патолоrией. fипоПТ может быть вызван лучевым повреждением ОlДЖ. при дистанционном облучении opraHoB rоловы и шеи, а также эндоrенНЫМ облучением при лечении диффузноrо токсическоrо зоба или рака щитовидной железы радиоактивным ЙОДОМ (1310. ОlДЖ. MorYT повреждаться инфекционными факторами, воспалительными за болеваниями щитовидной железы и окружающих opraHoB и тканей (тиреоидиты, абсцессы, флеrмоны области шеи и полости рта), при амилоидозе, кандидамикозе, rормонально-неактивных опухолях околощитовидной железы, при кровоизлияни- ях в опухоль ОlДЖ.. Латентный rипоПТ выявляется на фоне провоцирующих факторов, таких как интеркуррентные инфекции, беременность, лактация, дефицит кальция и витами на D в питании, сдвиr кислотно основноrо состояния в сторону алкалоза (при рвоте, поносе, rипервентиляции), отравлениях (хлороформом, морфином; споры- ньей, окисью уrлерода). Встречается rипоПТ неясноrо rенеза, который называют ИДиопатическим. К этой rруппе относят больных с нарушением развития 3 4-й жаберной дуrи (син дром Di George), врожденной дисплазией ОI.ЦЖ., а также с аутоиммунными Hapy шениями, вызывающими изолированную недостаточность желез или множествен ную rормональную недостаточность, включающую это заболевание [38]. в rенезе идиопатическоrо rипоПТ несомненно значение rенетических семейных факторов, а также некоторых врожденных нарушений обмена веществ. Относительный де-
rИПОПАР А ТИРЕОЗ 201 ФИЦИТ птr может быть связан с секрецией паратrормона со сниженной биолоrи ческой активностью или нечувствительностью тканей-«мишеней» к ero действию. rипопт может наблюдаться у детей, матери которых страдают rипомаrнезиемией И rипопаратиреозом. В патоrенезе заболевания rлавную роль иrрает абсолютный или относительный дефицит птr с rиперфосфатемией и rипокальциемией, развитие которых связано с нарушением всасывания кальция в кишечнике, понижением ero мобилизации из костей и относительным уменьшением ero канальцевой реабсорбции в почках. Недостаток птr приводит к снижению уровня кальция в крови и самостоятельно, и опосредованно, в связи с уменьшением синтеза в почках активной формы вита мина D з 1,25(ОН 2 )D з (холекальциферола). Отрицательный кальциевый и положительный фосфорный баланс нарушают электролитное равновесие, изменяются соотношения кальций / фосфор и HaT рий/калий. Это ведет к универсальному нарушению проницаемости клеточных мембран, в частности и в нервных клетках, к изменению процессов поляризации в области синапсов. Возникающее в результате этоrо повышение нервно мышеч- ной возбудимости и общей веrетативной реактивности приводит к повышению судорожной rотовности и тетаническим кризам. В rенезе тетании значительная r оль принадлежит нарушению метаболизма маrния и развитию rипомаrнезиемии 14]. Это способствует проникновению ионов натрия в клетку и выходу из клетки ионов калия, что тоже способствует повышению нервно мышечной возбудимости. Такое же действие оказывает и возникающий при этом сдвиr кислотно-основноrо состояния в сторону алкалоза. Патанатомия. Анатомическим субстратом rипопаратиреоза является отсутствие околощито видных ЖeJIез (врожденное или в связи с хирурrическим удалением), недоразвитие и атрофические процессы в связи с аутоиммунным повреждением, нарушением кровоснабжения или иннерваuии, лучевым ИЛИ токсическим воздействием. Во внутренних opraHax и стенках крупных сосудов при rипоПТ возможно отложение солей кальuия. Клиническая картина. Больноrо rипопаратиреозом беспокоят парестезии, похолодание и чувство ползания мурашек во всем теле, особенно в конечностях, судорожные подерrивания в мышцах, приступы болезненных тонических судороr, нервозность. В поздних стадиях заболевания появляются изменения кожи, KaTa ракта, кальцинаты в различных opraHax и в подкожной клетчатке. По течению и характеру клинических особенностей rипоПТ выделяют две ero формы: явную (манифестную), с острыми и хроническими проявлениями, и CKpЫ тую (латентную). Клиническая симптоматика rипопаратиреоза складывается из нескольких rрупп симптомов: повышения нервно мышечной проводимости и судорожной ro- товности, висцерально веrетативных и нервно психических нарушений [42]. Относительная частота основных невролоrических и психических нарушений при rипоПТ следуюшая: тетания встречается у 90 % больных, судороrи у 50,7 %, экстрапирамидная симптоматика у 11 %, психические нарушения у 16,9 % больных [35]. Наиболее типичны для rипоПТ при ступы тетании, начинающиеся с парестезий, фибриллярных подерrиваний мышц, переходящих в тонические cyдo роrи, вовлекающие преимущественно симметричные rруппы сrибателей конечнос тей (чаще верхних), при тяжелых формах также мышцы лица. Во время присту па руки corнyты в суставах, кисть в форме «руки акушера»; ноrи вытянуты, сжаты между собой, стопа находится в состоянии резкоrо подошвенноrо сrибания с соrнутыми пальцами (педальный спазм, «конская стопа»). Судороrи лицевой
202 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ мускулатуры вызывают «сардоническую» своеобразную форму рта «<рыбий» рот), наступает спазм жевательной мускулатуры (тризм), судороrи век. Реже возникает судорожное разrибание туловища кзади (опистотонус). Судороrи дыхательных мышц и диафраrмы MorYT вызывать затруднения дыхания. Особенно опасен Hepeд ко наблюдающийся у детей ларинrоспазм и бронхоспазм (возможно развитие ас- фиксии) [16]. Из за спазмов rладкой мускулатуры пищевода нарушается rлотание. В связи с пилороспазмом появляется рвота. Из за изменения тонуса мускулатуры кишечника и мочевоrо пузыря поносы или запоры, дизурия, боли в животе. Судороrи при rипопаратиреозе очень болезненны. Сознание при тетании обыч но сохранено и нарушается редко, лишь при особенно тяжелых приступах. При- ступы бывают разной длительности: от нескольких минут до нескольких часов, возникают с разной частотой. При преобладании во время приступ а тонуса симпа тической нервной системы приступ протекает с бледностью из за спазма перифе рических сосудов, с тахикарди й, повышением АД При преобладании тонуса парасимпатической веrетативной нервной системы типичны рвота, поносы, поли- урия, брадикардия, rипотония. Вне приступов тетании веrетативные нарушения у больных про являются ощущением похолодания или жара, потливостью, стойким дермоrрафизмом, rоловокружением, обмороками, нарушениями зрительной акко- модации, косоrлазием, диплопией, миrренью, звоном в ушах, ощущением «закла дывания» ушей, неприятными ощущениями в области сердца с картиной KopOHa роспазма и нарушениями ритма. На экr при этом выявляется удлинение интерва лов QT и ST без изменения зубца Т. Удлинение этих отрезков связано с тем, что при rипокальциемии нарушается ре поляризация клеток миокарда. Изменения экr обратимы при достижении нормокальциемии. Во время тяжелых приступов тета- нии возможно развитие отека мозrа со стволовыми и экстрапирамидными симпто- мами. Мозrовые нарушения при rипоПТ MorYT проявляться и эпилептиформными приступами, клинически и электроэнцефалоrрафически сходными с rенуинной эпилепсией; отличием служит быстрая блаrоприятная динамика ээr при дости- жении стойкой нормокальциемии, чеrо не бывает при классической эпилепсии. При длительной rипокальциемии развиваются изменения психики, неврозы, эмо циональные нарушения (депрессия, приступы тоски), бессонница. Наиболее тяжелые невролоrические изменения наблюдаются у больных с внут- ричерепной кальцификацией, в частности в области базальных rанrлиев, а также над турецким седлом, иноrда в области мозжечка. Проявления, связанные с внутричерепной кальцификацией, полиморфны и зависят от их локализации и степени повышения внутричерепноrо давления. Чаще друrих наблюдаются ЯВЛе- ния эпилептиформноrо типа и паркинсонизм. Эти изменения типичны также для псевдоrипопаратиреоза. При длительном течении rипоПТ может возникнуть катаракта, обычно подкап- сульная, двусторонняя, иноrда наблюдается отек соска зрительноrо нерва. Возни- кают изменения зубочелюстной системы: у детей нарушения формирования зубов; у больных всех возрастных rрупп кариес, дефекты эмали. Характерны нарушения роста волос, раннее поседение и поредение волос, ломкость ноrтей, изменения кожи: сухость, шелушение, экзема, эксфолиативный дерматит. Очень часто развивается кандидамикоз. Острая форма заболевания протекает с частыми и тяжелыми приступами тетании и трудно компенсируется. Хроническая форма течет мяrче, при адекватной терапии можно добиться длительных (мноrолетних) бесприступных периодов. Латентный rипопаратиреоз протекает без видимых внешних симптомов и выявляется только на фоне провоцирующих факторов или
rИПОПАР А ТИРЕОЗ 203 при специальном обследовании. Провоцирующими факторами при латентном rи- поПТ MorYT быть волнения, уменьшение поступления с пищей кальция и увеличе ние поступления фосфатов, физическая наrрузка, предменструальный период, инфекции, интоксикации, переохлаждение или переrревание, беременность, лак тация. Как правило, судорожные явления и развернутая картина rипопаратирео идноrо криза возникают при снижении содержания кальция в крови до 1, 9 2,0 ммоль/ л. Рентrеносемиотика rипоПТ складывается из явлений остеосклероза, периосто за длинных трубчатых костей, лентовидных уплотнений метафизов, преждевре MeHHoro обызвествления реберных хрящей [2]. Склероз скелета обычно сочетается с Патолоrическими обызвествлениями в мяrких тканях: в rоловном мозrе (ствол, базальные rанrлии, сосуды и оболочки rоловноrо мозrа), в стенках перифериче ских артерий, в подкожной клетчатке, в связках и сухожилиях. При развитии заболевания в детском возрасте наблюдаются нарушения роста и развития скелета: низкорослость, брахидактилия, изменения зубочелюстной системы. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Диаrностика явных форм rипопа ратиреоза нетрудна. Она основана на данных анамнеза (операция на щитовидной или околощитовидной железах, лечение IЗII); наличии повышенной нервно мышеч ной возбудимости с приступами тонических судороr или rотовностью к судороrам; наличии rипокальциемии и rипокальциурии; rиперфосфатемии и rипофасфатурии; на снижении уровня птr сыворотки; на снижении экскреции цАМФ с мочой, Достиrающей нормальноrо значения после введения препаратов птr; на наличии удлинения интервалов QT и ST на экr; в более поздних стадиях болезни на наличии катаракты и друrих про явлений кальцификации тканей; на изменениях эктодермальных производных кожи, волос, ноrтей, эмали зубов. При rипопаратиреозе содержание общеrо кальция крови снижается ниже 2,25 ммоль/ л, при уровне менее 4,75 ммоль/ л кальций перестает определяться в моче (в пробе Сулковича). rиперпаратиреоидные кризы возникают при уровне кальция в сыворотке крови менее 1,9 2 ммоль/ л, а ионизированноrо менее J l,l ммоль/ л. Для выявления скрытой недостаточности оrцж: используют пробы, характери зующие повышение механической и электрической возбудимости нервномышеч Horo аппарата. С их помощью выявляются следующие симптомы. Симптом Хвостека сокращение мышц лица при постукивании в месте BЫ хода лицевоrо нерва впереди наружноrо слуховоrо прохода. Различают симптом Хвосте ка 1 степени, коrда сокращаются все мышцы лица на стороне постукивания; II степени сокращаются мышцы в области крыльев носа и yr ла рта; III степе ни только в области уrла рта. Следует помнить о неспецифичности этоrо симп- ТОМа. он может быть положительным при неврозах и истерии. Симпmoм Труссо судороrи в области кисти «<рука акушера», «пишущая рука») через 2 3 мин после перетяrивания плеча жrутом или манжеткой аппарата для измерения АД Симптом Вейса сокращение круrлой мышцы век и лобной мышцы при по колачивании у наружноrо края r лазницы. Симптом Fофмана появление парестезий при надавливании в участках разветвления нервов.
204 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ Симптом ШлезиН2ера судороrи в разrибательных мышцах бедра и стопы при быстром пассивном сrибании ноrи в тазобедренном суставе при выпрямлен ном коленном суставе. Симптом Эрба повышенная электровозбудимость нервов конечностей при раздражении слабым rальваническим током (менее 0,5 мА). Проба с 2иnервентиляцией является причиной усиления судорожной rOToB ности или развития приступа тетании при rлубоком форсированном дыхании. Следует помнить, что все эти пробы неспецифичны и выявляют не rипопарати реоз как таковой, а повышенную судорожную rOToBHoCTb. При наличии судорож Horo симптомокомплекса требуется дифференциальная диаrностика с заболева ниями, сопровождающимися судороrами и rипокальциемией [24]. По модифицированной классификации Юоtz (1958), по клинико этиопатоrене тическим признакам тетании можно разделить следующим образом. 1. Симптоматические (около 20 % всех случаев): а rипокальциемические, при недостаточной мобилизации кальция (rипопа ратиреоз, псевдоrипопаратиреоз); при неполном всасывании (синдром мальаб сорбции, поносы) или потерях кальция (рахит, rиповитаминоз О, остеомаляция, лактация); при повышенной потребности в кальции (беременность); хронической почечной недостаточности (недостаточный синтез 1 ,25( ОН)2Dз; rиперфосфате- мия); б при алкалозе (rипервентиляционная, rастроrенная при рвоте, rипока лиемическая при rиперальдостеронизме); в при орrанических поражен иях ЦНС (сосудистые поражения, энцефалопа тии, менинrиты). 2. Спазмофилия (около 80 % всех случаев) наследственное заболевание, усуrубляющееся при наличии «TeTaHoreHHbIx» факторов (rипокальциемия, алка лоз). Помимо метаболических тетаний, о которых идет речь в приводимой классифи- кации, rипопаратиреоз необходимо дифференцировать от rипомаrнезиемии и от судорожных проявлений при rипоrликемиях. От судорожных припадков неметабо лическоrо происхождения надо отличать rенуинную эпилепсию как таковую, столбняк, бешенство, отравления и интоксикации. В отличие от rипопаратиреоза и псевдоrипопаратиреоза при большинстве ви дов тетании (за исключением почечной и кишечной форм) нет нарушений фосфор но-кальциевоrо обмена. rипопт может быть компонентом синдрома множественной эндокринной He достаточности аутоиммунноrо rенеза в сочетании с кандидозом, так называемоrо синдрома МЕDАС (Multiple Епdосriпе Deficiency Autoimmune Candidias) reHe тическоrо аутосомно рецессивноrо синдрома с картиной недостаточности ОIЦЖ, коры надпочечников и rрибковоrо поражения кожи и слизистых оболочек, с час тым (50 % случаев) развитием кератоконъюнктивита. ПсевдО2иnоnаратиреоз и nсевдоnсевдО2иnоnаратиреоз rруппа редких Ha следственных синдромов с клинико лабораторными признаками недостаточности OIl1)К (тетания, rипокальциемия, rиперфосфатемия) с повышенным или нормаль ным содержанием в крови птr, с низкорослостью, особенностями развития скеле та (остеодистрофия, укорочение трубчатых костей конечностей, дефекты зубоче- люстной системы), с метастатической кальцинацией мяrких тканей, нарушениями психики [4]. Псевдоrипопаратиреоз впервые описан в 1942 r. F. Albright и соавт. [2] (синонимы: наследственная остеодистрофия F. Albright, синдром Albright
rИПОПАРА ТИРЕОЗ 205 Bantam). Развитие заболевания связано с рефрактерностью тканей (почек и KOC тей) к зндоrенному и экзоrенному птr при повышенной или нормальной ero сек- реции и rиперплазии ОIДЖ [26]. В 1980 r. Р. Papapoulos и соавт. установлено, что тканевая нечувствительность к птr зависит от снижения активности особоrо бел ка, так называемоrо rуанин нуклеОТИkсвязывающеrо реrуляторноrо белка (GN, G, N), обеспечивающеrо взаимодействие между рецептором и мембраной аденилат циклазой и участвующеrо в активации и реализации функций 3Toro фермента. При этом нарушается синтез цАМФ. Выделен псевдоrипопаратиреоз 1 типа, при KOTO ром активность GN белка снижена на 40 50 %. У таких больных нарушение rop мональной чувствительности не оrраничивается только птr, но распространяется и на друrие ropMoHbI, зависимые от аденилатuиклазной системы, в частности MO жет наблюдаться нечувствительность щитовидной железы к пr с повышением реакции пr на TPr; резистентность половых желез к лr и Фсr с повышением реакции этих ropMoHoB на лr Рr при отсутствии клинических признаков первич Horo rипотиреоза и rипоrонадизма [26]. При псевдоrипопаратиреозе, по видимому, часть иммунореактивноrо птr не обладает биолоrической активностью. Данных об образовании антител к птr нет. В патоrенезе псевдоrипопаратиреоза 1 типа определенную роль иrрает дефицит эндоrенноrо 1 ,25( ОН)2Dз в связи С нарушением чувствите.1ЬНОСТИ к птr и дефи цитом цАМФ. При введении дибутирил-3',5' цАМФ повышается содержание в крови 1,25(ОН)2Dз, а в результате лечения препаратами витамина D3 увеличива ется чувствительность тканей к птr [41], поддерживается нормокальциемия, YCT раняется тетания и усиливается коррекция костных нарушений [3, 4]. При псевдоrипопаратиреозе П типа рецепторная чувствительность к птr не нарушена. Активность GN белка нормальна, птr может стимулировать мембран ную аденилатциклазу, но предполаrается нарушение способности транспортных систем кальция и фосфора реаrировать на нормально образующийся цАМФ. Bы сказано мнение [40] о существовании при псевдоrипопаратиреозе II типа aYToaH тител к плазматическим мембранам клеток почечных канальцев, блокирующих индуцируемую птr фосфатурию, т. е. предполаrается аутоиммунный rенез псев доrипопаратиреоза П типа. При этой форме заболевания нарушение rормональной чувствительности оrраничено тканями, реаrирующими на паратrормон. Друrих нарушений в этом плане не наблюдается. При псевдоrипопаратиреозе возможно возникновение различных сочетаний изменений с разной степенью их выраженности, что определяется rенетически. у родственников больных псевдоrипопаратиреозом нередко имеются отклонения от нормы общеrо развития и дефекты скелета без нарушения секреции птr, без патолоrии фосфорно кальциевоrо обмена и судороr. ЭТО так называемый псевдо псевдоrипопаратиреоз метаболически нормальный вариант псевдоrипопарати реоза. Из за редкости патолоrии тип наследования этоrо заболевания точно не установлен. Соотношение ero частоты у женщин и мужчин 1: 1. Предполаrают связанное с Х хромосомой доминантное наследование двух взаимосвязанных Ha рушений псевдо и псевдопсевдоrипопаратиреоза, однако есть случаи прямой передачи псевдоrипопаратиреоза от отца к сыну [39], что свидетельствует о воз можности aYTocoMHoro наследования. Лечение. Следует выделить ero особенности в период oCTporo приступа тета- нии и подчеркнуть необходимость поддерживающей систематической терапии в межприступном периоде [29]. Для лечения rипопаратиреозноrо криза внутривен- но вводят 10 % раствор кальция хлорида или кальция rлюконата. Доза определя
206 rЛАВА IV. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОКОЛОЩИТQВИДНЫХ ЖЕЛВ ется тяжестью приступа и составляет от 1 О до 50 мл (чаще 1 0 20 мл). Эффект должен наступить в конце вливания. В связи с возможностью интоксикации (опас ность коллапса, фибрилляции желудочков сердца) вводить препарат следует Meд ленно. Поскольку кальций выделяется из орrанизма в течение 6 8 ч, инъекции целесообразно повторять 2 3 раза в сутки. В межприступный период ero препара ты (rлюконат, лактат, хлорид) применяют перорально в дозе 1 2 r / сут после еды. При кризе применяют также паратиреоидин экстракт OlЦ)К крупноrо pora Toro скота в дозе 40 100 ЕД (2 5 мл) внутримышечно. Эффект наступает через 2 3 ч и длится сутки с максимумом действия через 18 ч. Паратиреоидин для под держивающей терапии применяют оrраниченно из за возможности развития pe зистентности и возникновения аллерrии. При необходимости про водят курсы ле чения по 1 ,5 2 мес с перерывами по 3 6 мес. Важное значение в лечении имеют препараты витамина О, которые усиливают кишечную абсорбцию и реабсорбцию кальция в почечных канальцах, стимулируют ero мобилизацию из костей. Наиболее эффективны препараты витамина 0з: 1 ОНО з 1 ОН холекальциферол, оксидевит, альфакальцидиол, которые выпуска ют в масляном растворе в дозах 1, 0,5 и 0,25 MKr в капсулах для пероральноrо применения, и 1 ,25( ОН)20з 1 ,25( ОН)2 холекальциферол, рокалтрол, выпускае мый в тех же дозах и форме и в виде масляноrо раствора, содержащеrо 2 MKr / мл (0,1 MrK в 1 капле). В остром периоде суточная доза может составлять 2 4 MKr на 2 приема, поддерживающая 0,5 1 MKr / сут. Сохраняет определенное значение лечение витамином 02 (эрrокальциферол), в спиртовом (200 тыс ЕД/ мл) и масляном (200, 50, 25 тыс ЕД/ мл) растворах. В остром периоде назначают по 200 400 тыс ЕД/ мл, поддерживающая доза 25 50 тыс ЕД/ мл. Широко используется лечение 0,1 % масляным раствором диrидротахистерола (тахистин, AT 10 в капсулах), 1 мл KOToporo содержит 1 Mr диrидротахистерола. В остром периоде назначают по 1 2 Mr Каждые б ч, поддерживающая доза O,5 2 мл в день (подбирается индивидуально). Лечение проводят под контролем исследования уровня кальция в крови во избежание передозировки и развития rиперкальциемии, которая сопровождается полиурией, сухостью во рту, жаждой, слабостью, rоловной болью, тошнотой, бо лями В животе, запорами. При обнаружении rиперкальциемии необходимо отме- нить прием препаратов кальция и уменьшить дозу или отменить препараты, повы шающие ero содержание в крови, а также провести лечение как при rиперкальци емическом кризе. Для лечения rипопаратиреоза применяется диета, боrатая солями кальция и маrния (молоко, молочные продукты, овощи, фрукты), с оrраничением фосфора (мясо). Отказ от мясных продуктов необходим особенно в период тетании. Жела тельно введение с пищей эрrокальциферола, который содержится в рыбьем жире, сельди, печени, яичном желтке. Для куп I1 рования rипомаrнезиемии при rипопара- тиреозе назначают маrния сульфат в 25 % растворе по 10 20 мл внутримышечно, при алкалозе аммония хлорид до 3 7 r / сут. Используют С целью симптомати ческой терапии седативные и противосудорожные препараты (ХJJоралrидрат в клизме, люминал, бромиды). При наличии ларинrоспазма прибеrают к интубации или трахеотомии. Для создания {<депо» кальция в орrанизме делают подсадку в мышцу консерви рованной кости. Предпринимались попытки подсадки OlЦ)К, хотя эффективность этих методов сомнительна.
rИПОПДРДТИРЕОЗ 207 При псевдоrипопаратиреозе лечение паратиреоидином неэффективно из за He чувствительности к нему тканей-«мишеней». [ипокальциемию приходится у таких больных компенсировать введением препаратов кальция и витамина D, Обнадежи вающие результаты дает применение активных препаратов витамина D3. При этом возможно возникновение rиперкальциемии при передозировке или индивидуаль ной повышенной чувствительности. В связи с редкостью псевдоrипопаратиреоза и малым опытом лечения витамином D3 вопрос о ero влиянии на метастатическую кальцификацию мяrких тканей пока неясен. Диспансеризация. Больные rипопараТиреозом должны находиться под pery лярным диспансерным наблюдением эндокринолоrа. При налаженной стабильной терапии контроль уровня кальция и фосфора в крови необходим 1 раз в 4 6 мес. При первичном назначении терапии, смене лекарственных препаратов или подбо ре доз контроль кальция и фосфора 1 раз в 7 10 дней. Необходимо реrулярное офтальмолоrическое наблюдение (катаракта); рентrенолоrическое исследование состояния черепа (кальцификация базальных rанrлиев) и друrих костей по клини ческим показаниям. Трудоспособность зависит от тяжести процесса и степени медикаментозной компенсации. При латентной форме rипопаратиреоза и отсутствии явных TeTaHO идных приступов она частично сохранена (с определенными оrраничениями). Pe комендуется работа, не связанная со значительным механическим, термическим и электрическим воздействием на нервно мышечный аппарат, противопоказан труд у движущихся механизмов, на транспорте. Необходимо исключение физическоrо и нервно психическоrо перенапряжения. Нетрудоспособны больные с частыми Te таноидными приступами, а также при стойкой патолоrии со стороны цнс и при нарушениях зрения из-за катаракты.
rлава v ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ АНАТОМИЯ И Физиолоrия OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Поджелудочная железа расположена на задней стенке брюшной полости, Позади желудка, на уровне LI LII и простирается от двенадцатиперстной кишки до ворот селезенки. Длина ее составляет около 15 см, масса около 100 r. В поджелудоч ной железе различают rоловку, располаrающуюся в дуrе двенадцатиперстной киш ки, тело и хвост, достиrающий ворот селезенки и лежащий ретроперитонеально. Кровоснабжение поджелудочной железы осуществляется селезеночной и верхней мезентериальной артерией. Венозная кровь поступает в селезеночную и верхнюю мезентериальную вены. Иннервируется поджелудочная железа симпатическими и парасимпатическими нервами, терминальные волокна которых контактируют с клеточной мембраной островковых клеток Поджелудочная железа обладает экзокринной и эндокринной функцией. Пос ледняя осуществляется островками Ланrерrанса, которые составляют около 1 3 % массы железы (от 1 до 1,5 млн). Диаметр каждоrо около 150 мкм. В одном островке содержится от 80 до 200 клеток. Различают несколько их видов по спо- собности секретировать полипептидные ropMoHbI. А-клетки продуцируют rлюка rOH, В клетки инсулин, О клетки соматостатин. Обнаружен еще ряд OCTpOB ковых клеток, которые предполоrкительно MorYT продуцировать вазоактивный интерстициальный полипептид (ВИП) , rастроинтестинальный пептид (rип) и панкреатический полипептид. В клетки локализуются в центре островка, а осталь ные по ero периферии. Основную массу 60 % клеток составляют В клет- ки, 25 % Аклетки, 1 О % О-клетки, остальные 5 % массы. Инсулин образуется в В клетках из ero предшественника проинсулина, который синтезируется на рибосомах rрубой эндоплазматической сети. Проинсу лин состоит из 3 пептидных цепей (А, В и С). A и В цепочки соединены дисуль фидными мостиками, С пептид связывает А и В цепи (рис. 42). Молекулярная масса проинсулина 9000 дальтон. Синтезированный проинсулин поступает в аппарат rольджи, rде под влиянием протеолитических ферментов расщепляется на молекулу Спептида с молекулярной массой 3000 дальтон и молекулу инсули на с молекулярной массой 6000 дальтон (рис. 43). А-цепь инсулина состоит из 21 аминокислотноrо остатка, В цепь из 30, а С-пептид из 27 33. Предшест венником проинсулина в процессе ero биосинтеза является препроинсулин, KOTO рый отличается от первоrо наличием еще одной пептидной цепочки, состоящей из 23 аминокислот и присоединяющейся к свободному концу В-цепи. Молекулярная масса препроинсулина 11 500 дальтон. Он быстро превращается в проинсулин на полисомах. Из аппарата rольджи (пластинчатый комплекс) инсулин, Спептид и частично про инсулин поступают в везикулы, rдe первый связывается с цинком и депонируется в кристаллическом состоянии. Под влиянием различных стимулов везикулы продвиrаются к цитоплазматической мембране и путем эмиоцитоза oc вобождают инсулин в растворенном виде в прекапиллярное пространство.
АНАТОМИЯ И физиолоrия OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 209 21 22 23 24 Рис. 42. Структура проинсулина. rлюкоза Инсулин + + С пептид K С_flеfl1"ИА ",,,,,(,'1 f\ Рис. 43. Механизм синтеза и секреции инсулина и Спептида.
210 r ЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Самый мощный стимулятор ero секреции rлюкоза, которая взаимодействует с рецепторами цитоплазматической мембраны. Ответ инсулина на ее воздействие является двухфазным: первая фаза быстрая соответствует выбросу запасов синтезированноrо инсулина (1 й пул), вторая медленная характеризует CKO рость ero синтеза (2 й пул). Сиrнал от цитоплазматическоrо фермента адени латциклазы передается на систему цАМФ, мобилизующую из митохондрий кальций, который принимает участие в освобождении инсулина. Кроме rлюкозы, стимулирующим влиянием на освобождение и секрецию инсулина обладают ами но кислоты (арrинин, лейцин), rлюкаrон, rастрин, секретин, панкреозимин, желу дочный инrибирующий полипептид, нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препараты, бета адреностимуляторы, rлюкокортикоиды, CTr, AКТr. Подавляют секрецию и освобождение инсулина rипоrликемия, соматостатин, никотиновая кислота, диазоксид, альфа адреностимуляция, фенитоин, фенотиазины. Инсулин в крови находится в свободном (иммунореактивный инсулин, ИРИ) и связанном с белками плазмы состоянии. Деrрадация инсулина происходит в пече ни (до 80 %), почках и жировой ткани под влиянием rлютатионтрансферазы и rлютатионредуктазы (в печени), инсулин азы (В почках), протеолитических фер- ментов (в жировой ткани). Проинсулин и С пептид также подверrаются деrрада ции в печени, но значительно медленнее. Инсулин дает множественный эффект на и сулинзависимые ткани (печень, мышцы, жировая ткань). На почечную и нервную ткани, хрусталик, эритроциты он не оказывает непосредственноrо действия. Инсулин является анаболическим ropMoHoM, усиливающим синтез уrлеводов, белков, нуклеиновых кислот и Жира. Ero влияние на уrлеводный обмен выражается в увеличении транспорта rлюкозы в клетки инсулинзависимых тканей, стимуляции синтеза rликоrена в печени и подавлении rлюконеоrенеза, и rликоrенолиза, что вызывает понижение уровня сахара в крови. Влияние инсулина на белковый обмен выражается в стимуляции транспорта аминокислот через цитоплазматическую мембрану клеток, синтеза белка и торможения ero распада. Ero участие в жировом обмене характеризуется включением жирных кислот в триrлицериды жировой ткани, стимуляцией синтеза липидов и подавлением липолиза. Биолоrический эффект инсулина обусловлен ero способностью связываться со специфическими рецепторами клеточной цитоплазматической мембраны. После соединения с ними сиrнал через встроенный в оболочку клетки фермент адени латциклазу передается на систему цАМФ, которая при участии кальция и Mar ния реrулирует синтез белка и утилизацию rлюкозы (рис. 44). Базальная концентрация инсулина, определяемая радиоиммунолоrически, co ставляет у здоровых 15 20 мкЕД/мл. После пероральной наrрузки rлюкозой (100 r) уровень ero через 1 ч повышается в 5 1 О раз по сравнению с исходным. Скорость секреции инсулина натощак составляет 0,5 1 ЕД/ч, а после приема пищи увеличивается до 2,5 5 ЕД/ч. Секрецию инсулина увеличивает парасимпа тическая и уменьшает симпатическая стимуляция. rлюкаrон является одноцепочечным полипептидом с молекулярной массой 3485 дальтон. Он состоит из 29 аминокислотных остатков. Расщепляется в opra низме при помощи протеолитических ферментов. Секрецию rлюкаrона реrулиру ют rлюкоза, аминокислоты, rастроинтестинальные ropMoHbI и симпатическая HepB ная система. Ее усиливают rипоrликемия, арrинин, rастроинтестинальные rOpMD- ны, особенно панкреозимин, факторы, стимулирующие симпатическую нервную систему (физическая наrрузкэ и др.), уменьшение содержания В крови СЖК.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 211 Уrнетают ПРОДУКЦИЮ rлюкаrона соматостатин, rиперrликемия, повышенный ypo вень С)КК в крови. Содержание rлюкаrона в крови повышается при декомпенси рованном сахарном диабете, rлюкаrономе. Период полураспада rлюкаrона COCTaB ляет 10 мин. Инактивируется он преимущественно в печени и почках путем pac щепления на неактивные фраrменты под влиянием ферментов карбоксипептидазы, трипсина, хемотрипсина и др. Основной механизм действия rлюкаrона характеризуется увеличением продук- ции rлюкозы печенью путем стимуляции ero распада и активации rлюконеоrенеза. [люкаroн связывается с рецепторами мембраны rепатоuитов и активирует фер мент аденилатциклазу, которая стимулирует образование цАМФ. При этом про исходит накопление активной формы фосфорилазы, участвующей в процессе rлю конеоrенеза. Кроме Toro, подавляется образование ключевых rликолитических ферментов и стимулируется выделение энзимов, участвующих в процессе rлюко неоrенеза. Друrая rлюкаrонзависимая ткань жировая. Связываясь с рецептора ми адипоцитов, rлюкаrон способствует rидролизу триrлицеридов с образованием rлицерина и С)КК. Этот эффект осуществляется путем стимуляции цАМФ и aK тивации rормоночувствительно,Й липазы. Усиление липолиза сопровождается по вышением в крови С)КК, включением их в печень и образованием кетокислот. [люкаrон стимулирует rликоrенолиз в сердечной мышце, что способствует YBe личению сердечноrо выброса, расширению артериол и уменьшению общеrо пери ферическоrо сопротивления, уменьшает аrреrацию тромбоцитов, секрецию rастри на, панкреозимина и панкреатических ферментов. Образование инсулина, СТ[, кальцитонина, катехоламинов, выделение жидкости и электролитов с мочой под влиянием rлюкаrона увеличиваются. Ero базальный уровень в плазме крови co ставляет 50 70 пr / мл. После приема белковой пищи, во время rолодания, при хронических заболеваниях печени, ХПН, rлюкаrономе содержание rлюкаrона YBe личивается. Соматостатин представляет собой тетрадекапептид с молекулярной массой 1600 далырн, состоящий из 13 аминокислотных остатков с одним дисульфидным мостиком. Впервые соматостатин был обнаружен в переднем rипоталамусе, а за тем в нервных окончаниях, синаптических пузырьках, поджелудочной железе, желудочно кишечном тракте, щитовидной железе, сетчатке. Наибольшее количе ство ropMoHa образуется в переднем rипоталамусе и D клетках поджелудочной железы. Биолоrическая роль соматостатина заключается в подавлении секреции СТ[, АК1Т, П[, rастрина, rлюкаrона, инсулина, ренина, секретина, вазоактивноrо желудочноrо пептида (В)Ю1) , желудочноrо сока, панкреатических ферментов и электролитов. Он понижает абсорбцию ксилозы, сократимость желчноrо пузыря, кровоток внутренних opraHoB (на 30 40 %), перистальтику кишечника, а также уменьшает освобождение ацетилхолина из нервных окончаний и электровозбуди мость нервов. Период полураспада парентерально введенноrо соматостатина co ставляет 1 2 мин, что позволяет рассматривать ero как ropMoH и нейротрансмит тер. Мноrие эффекты соматостатина опосредуются через ero влияние на выше перечисленные орrаны и ткани. Механизм же ero действия на клеточном уровне пока неясен. Содержание соматостатина в плазме крови здоровых лиц составляет 1O 25 пr / л и повышается у больных сахарным диабетом 1 типа, ащ;юмеrалией и при D клеточной опухоли поджелудочной железы (соматостатиноме). Роль инсулина, rлюкаrона и соматостатина в rомсостазс. В энерreтиче ском балансе орrанизма основную роль иrрают инсулин и rлюкаrон, которые под держивают ero на определенном уровне при различных состояниях орrанизма. Во
212 r ЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ время rолодания уровень инсулина в крови понижается, а rлюкаrона повыша ется, особенно на 3 5 й день roлодания (примерно в 3 5 раз). Увеличение ceKpe ции rлюкаrона вызывает повышенный распад белка в мышцах и увеличивает про цесс rлюконеоrенеза, что способствует пополнению запасов rликоrена в печени, Таким образом, постоянный уровень rлюкозы в крови, необходимый для Функцио нирования мозrа, эритроцитов, мозrовоrо слоя почек, поддерживается за счет уси лени я rлюконеоrенеза, rликоrенолиза, подавления утилизации rлюкозы друrими тканями под влиянием увеличения секреции rлюкаrона и уменьшения потребле- ния rлюкозы инсулинзависимыми тканями в результате снижения продукции tш- сулина. В течение суток мозrовая ткань поrлощает от 100 до 150 r rлюкозы. fипер-- продукция rлюкаroна стимулирует липолиз, что повышает в крови уровень СЖК, которые используются сердечной и друrими мышцами, печенью, почками в каче стве энерrетическоrо материала. При длительном roлодании источником энерrии становятся и кета кислоты, образующиеся в печени. При естественном rолодании (в течение ночи) или при длительных перерьшах в приеме пищи (6 12 ч) энерrе тические потребности инсулинзависимых тканей орrанизма поддерживаются за счет жирных кислот, образующихся во время липолиза. ' После приема пищи (уrлеводистой) наблюдаются быстрое повышение уровня инсулина и уменьшение содержания rлюкаrона в крови. Первый вызывает ускоре- ние синтезаrликоrена и утилизацию rлюкозы инсулинзависимыми тканями. Бел- ковая пища (например, 200 r мяса) стимулирует резкий подъем концентрации в крови rлюкаroна (на 50 100 %) и не значительный инсулина, что способствует усилению rлюконеоrенеза и увеличению продукции rлюкозы печенью. Стимуляция \ Ферменты / Синтез f бел," \ ......Второи r передатчик / I \ Подавление .... Рис. 44. Схема клеточноrо действия инсулина Плазматическая мембрана Рецептор Эффектор Мембранный эффект
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 213 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ . харный диабет это синдром хронической rиперrликем и азвивающийся в результате воздействия rенетических и экзоrенных факторов. Эпидемиолоrия. Распространенность заболевания сос вляет среди населе- ния различных стран и этнических rрупп 1 3 %. Заболеваемость сахарным диа- бетом у детей и подростков колеблется 0'Р 0,1 до 0,3 %. С учетом недиаrностиро- ванных форм распространенность ero в отдельных странах достиrает более 6 %. к ЩI.СТDяще.м:у времени fЩ земном шаре сахаРНЫ41 диабетом страдают более 120 млн человек 7, 52]. Ежеroдно количество вновь диаrностированных случаев составляет 6 1 О % по отношению к общему числу больных, что ведет к ero YДBoe нию каЖдые lO 15 .001'. В экономически развитых странах сахарный диабет в связи с этим стал не только "Мё'щщинской, но И социальной проблемой. Факторы риска. Частота возникновения заболевания в значительной мере зависит от возраста. Количество больных до 15 лет составляет 5 % от всей попу ляции больных диабетом. Qол!>ные старше 40 лет составляют около 80 % а стар!ШL........ 65 лет 40 % от Bcero континrента больных. / ВЛиянйё пола мало сl<.а:зывается на частоте ювенильноrо диабета, а С увеJ1иче liием возраста наблюдается преобладание больных женщин в странах Европы, ...... США, Африке. В Японии, Индии, Малайзии диабет встречается несколько чаще у мужч ин, а в Мексике, у американских индейцев одинаково у лиц обоеrо пола. Значительное влияние на распространенность диабета у взрослых оказывают ожи рение, rиперлипидемия, rиперинсулинемия, артериальная rипертензия. Сочета ние нескольких факторов риска значительно (в 28,9 раз) увеличивает вероятность развития клиническоrо диабета [19]. Национальный и rеоrрафический факторы также влияют на распространен- ность заболевания. Так, в некоторых странах юrо восточной Азии, Океании, Ce верной Африки, среди эскимосов он распространен значительно меньше, чем у населения Европы и ClllA. Инсулинзависимый тип caxapHoro диабета коррелирует с различными вирус ными заболеваниями, сезонными факторами и частично возрастом, поскольку пик заболеваемости детей приходится на 10 12 лет. t.Dбщим фактором риска, особенно при наследовании caxapHoro диабета Н типа, является rенетический фактор Имеются сведения о том, что избыточное поступление в орrанизм цианидов с пищей (в виде маниоки), а также недостаточность в ней белка MOryT способство вать развитию особоrо типа caxapHoro диабета в тропических странах. Этиолоrия caxapHoro диабета. Первые указания на наследственный xapaK тер диабета относятся к ХУН в. Первую rипотезу о наследственном характере болезни сформулировал Wegeli (1896). Однако интенсивное изучение наследст BeHHoro характера caxapHoro диабета началось только в 20 30 x roдах нашеro столетия, а к 60 M rодам было доказано, что основным этиолоrическим фактором этоrо заболевания является rенетический. )Jоказательства ero наследственной обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над pac пространенностью caxapHoro диабета в популяции и преобладании частоты KOH кордантнасти среди монозиrотных близнецов по сравнению с дизиrотными. В 1974 r. J. Nerup и соавт. [75], А. G. Gudworth и J. С. Woodrow [47] обнаружи ли ассоциацию В локуса лейкоцитарных антиrенов rистосовместимости с caxap ным диабетом 1 типа инсулинзависимым (ИЗ)J) и отсутствие ее у больных с
214 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBorO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа. Данные авторов свидетельство вали о том, что распространенность НLA антиrена В8 составляла у больных диа- бетом 1 типа 49 %, а у здоро ых 31 %, а ни В15 21 % и 10 % COOTBeTCT венно. Дальнейшие исследования подтвердили эти данные [4] и позволили YCTaHO вить преобладание у больных диабетом 1 типа и друrих НLA антиrенов, имеющих отношение к o , DR и DQ-локусам [4, 10,69,88]. ThK, у больных ИЗД с большей частотой по сравнению с контрольной rруппой здоровых выявлялись НLA антиrе ны Dw3, DRw3, Dw4, DRw4. Наличие у обследуемых rаплотипов В8 или В15 увеличивало риск заболеваемости диабетом в 2 3 раза, В8 и В15 одновременно приблизительно в 10 раз. Присутствие rаплотипов Dw3/DRw3 увеличивало отно- сительный риск в 3,7 раза, Dw4/DRw4 в 4,9, а Dw3/DRw4 в 9,4 раза. Исследования монозиrотных близнецов в зависимости от типа caxapHoro диа- бета [41] показали, что частота конкордантности при II типе диабета значительно выше (48 из 55), чем среди близнецов с 1 типом (80 из 147). Результаты последу- ющих наблюдений свидетельствуют о том, что конкордантность монозиroтных близнецов со II типом диабета достиrает 100 % (с увеличением возраста), а с 1 типом 1O 50 %. Процент конкордантности среди близнецов, больных изд, значительно выше, чем среди дизиrотных или сибсов, что подтверждает rенетиче- ский rенез болезни. Однако довольно высокий процент дискордантности является веским aprYMeHToM в пользу друrих факторов. Результаты исследования позволили выявить rенетическую reTeporeHHocTb са- xapHoro диабета и маркер диабета 1 типа. Однако вопрос о rенетическом MapK€pe (НLA антиrенах) нельзя пока считать полностью решенным, поскольку он должен выявляться у 90 100 % пациентов, предрасположенных к диабету, и отсутство- вать у здоровых. Трудности интерпретации «диабетоreнных» НLA фенотипов за- ключаются в том, что наряду с НLA антиrенами лакусов В и о, часто встречающи мися при диабете 1 типа, обнаружены НLА антиrены, оказывающие протекторное действие, препятствующее возникновению диабета. Так, ни В7 среди больных ИЗД выявлялся только У 13 %, а среди здоровых у 27 %. Относительный риск заболеть сахарным диабетом у носителей ни В7 оказался в 14,5 раза ниже по сравнению с лицами, у которых ни В7 отсутствует. Протекторным действием обладают и друrие НLA-антиrены А3, DW2 и DRw2. Продолжающиеся иссле- дования связи НLA антиrенов с сахарным диабетом показали, что более часто, чем в популяции, у больных диабетом 1 типа обнаруживаются ни А2, В18 и Cw3. Все вышеуказанное создает большие трудности в проrнозировании относитель Horo риска возникновения caxapHoro диабета при различных вариантах НLA фе нотипа, включающеrо как диабетоrенные, так и протекторные варианты лакусов НLA антиrенов. Лейкоцитарные антиrены rистосовместимости определяют инди видуальный иммунолоrический ответ орrанизма на различные антиrены и не име ют непосредственноrо отношения к уrлеводному обмену. Набор НLA-антиrенов у каждоro человека контролируется комплексом reHoB, локализованных в коротком плече хромосомы 6, так же как и редкиЙ тип пропер- дина (BfF 1), обнаруженный у 23 % больных ИЗД по сравнению с 2 % в популя ции. Предполаrают, что НLA фенотип при сахарном диабете является rенетиче- ской детерминантой, определяющей чувствительность бета клеток поджелудочной железы к вирусным или друrим антиrенам, и отражает характер иммунолоrическо ro ответа орrанизма.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 215 в процессе изучения особенностей НLАфенотипов у больных диабетом 1 типа была обнаружена ero rенетическая неоднородность. Так, у носителей HLA В8 час то выявлялась связь с Dw3, которая коррелировала с конкордантностью у монози rOTHbIx близнецов. Она характеризовалась ()тсутствием антител к экзоrенному инсулину, увеличением частоты микроанrиопатий, сочетанием с друrими аутоим мунными заболеваниями, наличием антител к островковым клеткам поджелудоч ной железы и пониженной частотой встречаемости антиrена В7. HLA В15 нередко сочетается с Cw3. При этом отмечается присутствие антител к экзоrенному инсу лину, обычная частота микроанrиопатии, отсутствие сопутствующих аутоиммун ных заболеваний, нормальная частота встречаемости HLA В7 и выявление анти reHoB как у конкордантных, так и дискордантных по диабету монозиrотных близ нецов. rлавными факторами, провоцирующими возникновение диабета 1 типа при re нетической к нему предрасположенности, являются вирусные инфекции. В основе caxapHoro диабета II типа также лежит rенетическая предрасположен ность, что подтверждается 100 % конкордантностью монозиrотных близнецов. Однако rенетический маркер ero до настоящеrо времени не обнаружен, хотя име ются данные о локализации reHoB диабета П типа в хромосоме 11. Основным про воцирующим фактором в этом случае является ожирение. Характер наследования caxapHoro диабета J и П типов не совсем ясен. Обсуж- дается вопрос о полиrенном наследовании, rде rенетические факторы (полиrения) и экзоrенные (экзоrения) взаимосвязаны и принимают участие в проявлеНl::IИ за болевания. К rенетическим должны присоединяться определенные факторы OKPy жающей среды (реализаторы заболевания), чтобы полиrенно детерминированные признаки или предрасположенность к болезни осуществились. Более определенные выводы о путях наследования caxapHoro диабета J типа можно будет сделать после изучения характера НLА фенотипов у родственников пробандов (в большом числе родословных). с учетом имеющихся данных, получен ных на основании выявления клинических форм диабета, можно сделать вывод о рецессивном пути наследования через поколение при наличии двух или более мутантных reHoB с неполной их пенетрантностью. Результаты систематических семейных обследований наилучшим образом со- rласуются с мноrофакторной обусловленностью caxapHoro диабета II типа. Вели чины, характеризующие частоту заболевания среди родителей пробандов и сиб сов, значительно ниже, чем ожидаемые для рецессивноrо или доминантноrо путей наследования. Диабет II типа характеризуется выявляемостью болезни из поколе ния в поколение, что характерно для доминантноro пути наследования. Однако частота клинических и латентных форм болезни значительно ниже (даже у детей двух больных диабетом родителей), чем при MOHoreHHoM аутосомно-доминантном пути наследования. Это еще раз подтверждает rипотезу о мноrофакторной системе наследования. rенетическая reTeporeHHocTb диабета обнаружена у животных со спонтанным диабетом. Так, у домашних мышей описаны несколько типов наруше ния толерантности к rлюкозе с различными способами наследования. Goldstein и Motulsky (1975) предлаrают для использования таблицу фактическоrо риска Воз никновения болезни, рассчитанную на основании статистической обработки на ЭВМ различных литературных источников, содержащих сведения о частоте воз никновения диабета у родственников диабетических пробандов (табл. 7).
216 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ т а б л и ц а 7. Абсолютный риск для возникновения клиническоrо диабета Больные диабетом родственники Абсолютный Обследуемые родители сибсы риск, % один оба один более одноro Ребенок + 5 >} + 1O 15 >} + + 10 Сибс + 5 >} >} >} » >} 20 » + 10 Патоrенез. К настоящему времени полностью доказана не только rенетиче- екая, но и патофизиолоrическая reTeporeHHocTb caxapHoro диабета. В соответствии с классификацией заболевания, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ (I 981), выделяют две основные патоrенетические формы болезни: диабет 1 типа (инсулин зависимый) и диабет II типа (инсулиннезависимый). Патофизиолоr-11ческие, кли нические и rенетические различия указанных типов диабета представлены в табл. 8. т а б л и ц а 8. Характеристика 1 и II типов caXapHoro диабета Показатели Тип 1 Тип Il Возраст, в котором возникает болезнь Семейные формы болезни Влияние сезонных факторов на выявление болезни Фенотип rаплотипы (HLA) Возникновение болезни Симптомы болезни Моча Кетоацидоз Сывороточный инсулин (ИРИ) Антитела к островковым клеткам Лечение (основное) Конкордантность монозиrотных близнецов, % Детский, юношеский Нечасто Осенне зимний период Старший, средний Часто Нет Худые В8, В15, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4 Быстрое Тяжелые Сахар и ацетон Склонны Низкий или отсутствует Присутствуют Инсулин 50 Ожирение Связь не обнаружена Медленное Слабые или отсутствуют Сахар Резистентны Нормальный или повышенный Отсутствуют Диета 100 Помимо друrих признакав, значительные различия наблюдаются и в степени конкордантности (обоюдной заболеваемости) однояйцевых близнецов. Конечно, 50 % степень конкордантности у монозиrотных близнецов в rруппах больных ИЗД значительно выше, чем среди дизиrотных близнецов или сибсов, что свидетельст вуеТ о том, что rенетический фактор иrрает значительную роль в патоrенезе бо- лезни. Дискордантность у этой rруппы близнецов, составляющая 50 %, указывает и на большую роль друrих факторов (помимо rенетических), например, вирусных заболеваний [47, 69]. Предполаrают, что система HLA является rенетической де- терминантой, определяющей чувствительность f3 клеток поджелудочной железы к вирусным антиrенам, или отражает степень выраженности противовирусноro им мунитета.
САХАРНЫЙ ДНАБЕТ 217 Таким образом, диабет 1 типа обусловлен наличием мутантных диабетических reHoB в хромосоме 6, имеющих отношение к системе HLA, которая определяет индивидуальный, rенетически обусловленный ответ орrанизма на различные анти reHbI. Мутантные reHbI, по видимому, связаны с HLAO cerMeHToM. Кроме диабето reHHbIX rаплотипов HLA, обнаружены и протекторные лейкоцитарные антиrены, например, HLA В7 и А3, от, которые MoryT препятствовать развитию диабета, несмотря на присутствие мутантных reHoB. Риск развития диабета значительно больше у пациентов с наличием двух HLA В8 и В 15, чем при наличии одноrо из них. Несмотря на то, что диабет 1 типа характеризуется ассоциацией с НLА антиrе нами и определенными клиническими и патофизиолоrическими параметрами, он неоднороден. В зависимости от патоrенетических особенностей диабет 1 типа под разделяется на два подтипа: Ia и Ib. Подтип Ia связывают с дефектом противовирус HOro иммунитета, поэтому патоrенетическим ф"актором является вирусная инфек ЦИЯ, вызывающая деструкцию бета клеток островков поджелудочной железы. Счи тают, что вирусы оспы, Коксаки В, аденовирус обладают тропностью костровковой ткани поджелудочной железы. Деструкция островков после вирусной инфекции подтверждается своеобразными изменениями в поджелудочной железе в ВИде «ин сулитав», выражающихся в инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клет КамИ. При возникновении «вирусноrО1> диабета в крови обнаруживаются циркули рующие аутоантитела к островковой ткани [12]. Как правило, через 1 3 rода анти тела исчезают. Диабет Ib составляет 1 2 % по отношению ко всем больным, страдающим диабетом. Этот подтип диабета рассматривают как проявление аутоиммунноrо заболевания, что подтверждается частым сочетанием диабета Ib типа с друrими аутоиммунными эндокринными и не эндокринными заболеваниями: первичным хроническим rипокортицизмом, rипоrонадизмом, аута иммунным тиреоидитом, токсическим зобом, rипопаратиреозом, витилиro, пернициозной анемией, rнезд ной плешивостью, ревматоидным артритом. Кроме Toro, циркулирующие в OCTpOB ковой ткани аута антитела обнаруживаются до выявления клиническоrо диабета и присутствуют в крови больных в течение почти Bcero периода болезни. Патоrенез Ib подтипа диабета связывают с частичным rенетически обусловленным дефектом системы иммунолоrическоrо надзора, т. е. с неполноценностью Т лимфоцитов суп рессоров, которые в норме препятствуют развитию форбидных клонов Т лимфоци тов, направленных против тканевых белков собственноro орrанизма. Различия между Ia и Iь подтипами диабета подтверждаются преобладанием НLЛ 815, OR4 при Iа подтипе и НLA 88, OR3 при Iь подтипе. Таким образом, подтип Ia диабета обусловлен нарушением иммунноrо ответа орrанизма на HeKOTO рые экзоrенные антиrены (вирусные), а подтип Ib орrаноспецифическое аутоим мунное заболевание [53] (табл. 9). Диабет 11 типа (инсулиннезависимый) характеризуется большой концентра- цией семейных форм болезни, значительным влиянием на ero манифестирование факторов окружающей среды, rлавным из которых является ожирение. Поскольку этот тип диабета сочетается с rиперинсулинемией, то у больных преобладают процессы липоrенеза, способствующие ожирению. Таким образом, с одной CTOpO ны, оно является фактором риска, а с друrой одним из ранних проявлений диабета. Инсулиннезависимый тип диабета патоrенетически также неоднороден. Так. например, клинический синдром хронической rиперrликемии. rиперинсули немии и ожирения может наблюдаться при избыточной секреции кортизола (бо
218 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOвorO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ лезнь Иценко Кушинrа), ropMoHa роста (акромеrалия), rлюкаrона (rлюкоroно- ма), излишке продукции антител к эндоrенному инсулину. при некоторых видах rиперлипидемии и т. д. Клинические проявления диабета II типа выражаются в хронической rиперrликемии, которая хорошо поддается лечению диетой, способ- ствующей уменьшению Ma тела. Обычно кетоацидоза и диабетической комы у больных не наблюдается. 'U.оскольку II тип диабета возникает у людей старше 40 лет, то общее состояние больных и их трудоспособность часто зависят от сопут- ствующих заболеваний: rипертонической болезни и осложнений атеросклероза, которые встречаются у больных диабетом в несколько раз чаще, чем в общей популяции соответствующей возрастной.r,pуппы. Удельный вес больных диабетом II типа составляет, примерно, 80 90 % т а б л и Ц а 9. Классификация 1 типа caxapHoro диабета [53] Критерии Клинические проявления Этиолоrические факторы Характеристика Ювенильный тип, возникает преимущественно у детей и подростков; инсулинзависимый Ассоциация с НLA системой, нарушение иммунноrо ответа на вирусы, обладающие тропностью к l3-клеткам Деструкция l3 клеток, недостаток реrенерации Тип Ia Патоrенез Этиолоrия Вирусы т и п Ib Нарушение орrаноспецифическоrо иммунитета 1 Общая распространенность 10 диабета, % Инсулинзависимость Имеется Пол Соотношение равное Возраст До 30 лет Сочетание с аутоиммунными Не имеется болезнями Частота выявления антител к При возникновении 85 %, че При возникновении неизвестна, островковой ткани рез 1 rод 20 %, по мере увели через 1 rод 38 %, титр антител чения длительности болезни постоянен тенденция к исчезновению Титр антител 1/250 Время первоrо выявления Вирусная инфекция антител к островковой ткани Имеется Преобладают женщины Любой Частое 1/250 За несколько лет до возникновения диабета Описана клиническая форма диабета II типа, обусловленная образованием в орrанизме аутоантител к рецепторам инсулина (диабет, сочетающийся с акантcr зам или красной волчанкой). Однако патоrенез эссенциальноrо диабета II типа до настоящеrо времени неясен. Предполаrалась патолоrия рецепторов инсулинзави- симых тканей, которая моrла бы объяснить снижение биолоrическоrо эффекта инсулина при нормальном или повышенном содержании ero в крови. Но в резуль-- тате детальноrо исследования этой проблемы в 70-х rодах выявилось, что сущест венных количественных изменений тканевых рецепторов или превращений в про- цессах связывания их с инсулином у больных диабетом нет. В настоящее время считают, что недостаточный сахароснижающий эффект биолоrически активноrо эндоrенноrо инсулина при диабете II типа, по видимому, обусловлен rенетическим дефектом пострецепторноrо аппарата инсулинзависимых тканей.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 219 в 1985 r., по рекомендации ВОЗ, кроме ранее выделенных типов диабета, в классификацию была включена еще одна ero клиническая форма. Она обусловлена недостаточностью питания, rлавным образом в тропических странах у больных 1O 50 лет. КЛАССИФИКАЦИЯ CAXAPHOrO ДИАБЕТА И дРУrих КАТЕroРий НАРУШЕНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ К rЛЮКОЗЕ А.Клинические классы 1. Сахарный диабет: инсулинзависимый тип 1; инсулиннезависимый тип 11: 1 а) у лиц с нормальной массой тела; б) с ожирением. 2. Друеие типы, включая сахарный диабет, сопутствующий определен ным состояниям или синдромам: а) заболевания поджелудочной железы; б) болезни rормональной этиолоrии; в) состояния, вызванные лекарственными или химическими веществами; r) изменение рецепторов инсулина; д) определенные rенетические синдромы; е) смешанные состояния. 3. Диабет, обусловлеННblЙ недостаточностью питания (тропическии): а) панкреатический; б) панкреатоrенный. 4. Нарушения толерантности к елюкозе (НТп: а) у лиц с нормальной массой тела; б) с ожирением; в) HTr, обусловленное дрyrими определенными состояниями и синдромами. 5. Диабет беременных. Б. Д о с т о в е р н ы е к л а с сыр и с к а (лица с нормальной толерантностью к rлюкозе, но со значительно увеличенным риском развития диабета) а) предшествовавшие нарушения толерантности к rлюкозе; б) потенциальные нарушения толерантности к rлюкозе. В свою очередь этот тип диабета разделен на два подтипа: панкреатический и панкреатоrенный. Патоrенез тропических вариантов заболевания значительно OT личается от всех друrих видов. Вро основе лежит недостаточность питания в детском возрасте. Панкреатический диабет в свою очередь подразделяется на фиброкалькулез ный и протеин дефицитный. Первый распространен в Индии и Индонезии преиму щественно среди мужчин (3: 1) и характеризуется отсутствием кетоза при наличии 1 типа диабета. В протоках поджелудочной железы больных обнаруживаются каль цинаты и диффузный фиброз железы без воспалительных процессов. При этом виде заболевания отмечаются низкая секреция инсулина и rлюкаrона и синдром нарушения всасывания. Течение диабета часто осложняется тяжелой перифери
220 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOВOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ческой соматической полинейропатией. Компенсация заболевания достиrается введением инсулина. Патоrенез этой формы связывают с избыточным потреблени ем продуктов, содержащих цианиды (маниока, copro, просо, бобы) на фоне дефи цита белковой пищи. Второй вариант панкреатическоrо диабета называют Проте ин дефицитным (ямайским). Он обусловлен низким содержанием в диете белка и насыщенных жиров, возникает в возрасте 20 35 лет и характеризуется абсолют- ным дефицитом инсулина, инсулинрезистентностью (потребность в инсулине co ставляет 2 ЕД/ кr) и отсутствием кетоза. Панкреатоrенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа в op rанизм и ero отложением в поджелудочной железе, например, при лечении талас семии (частые переливания крови), употреблением алкоroля, хранящеrося в же лезных емкостях (распространено среди народа банту в Южной Африке), а также друrими факторами, вызывающими вторичный rемахроматоз. Резюмируя вышеизложенное, следует еще раз подчеркнуть, что сахарный диа бет (по аналоrии с rипертонией) является синдромом, rенетически, патофизио лоrически и клинически неоднародным. Этот факт требует дифференциальноrо подхода не только в изучении патоrенеза, но также и при анализе клинических проявлений, выборе методов лечения, оценке трудоспособности больных и профи лактике различных типов диабета. Одними из самых тяжелых проявлений caxapHoro диабета независимо от ero типа являются диабетическая микроанrиопатия и нейропатия. В их патоrенезе значительную роль иrрают метаболические нарушения, rлавным образом rипер rликемия, свойственные сахарному диабету. Определяющими процессами, раз вивающимися у больных и лежащими в основе патоrенеза микроанrиопатии, яв ляются rликозилирование белков орrанизма, нарушение клеточной функции в инсулиннезависимых тканях, изменения реолоrических свойств крови и rемоди намики. В 70--х rодах нашеrо столетия обнаружено, что у больных с декомпенси рованным диабетом увеличивается содержание rлюкозилированноrо rемоrлобина по сравнению со здоровыми. [люказа путем неферментноro процесса реаrирует с N концевой аминоrруппой В цепи молекулы rемоrлобина А с образованием кетоа- мина. Этот комплекс обнаруживается в эритроцитах в течение 2 3 мес (период жизни эритроцита) в виде малых фракций rемоrлобина Лс или A 1abc . В настоящее время доказана возможность присоединения rлюкозы с образованием кетоамина и к А цепи молекулы rемоrлобина [45]. Аналоrичный процесс повышенноro вклю- чения rлюкозы в белки сыворотки крови (с образованием фруктозамина), клеточ- ных мембран, липопротеинов низкой плотности [95], белки периферических нер- вов, коллаrена, эластина и хрусталика обнаружен у большинства больных caxap ным диабетом и экспериментальных диабетических животных. Изменение белков базальной мембраны, повышенное содержание их в эндотелиальных клетках, кол лаrене аорты и базальной мембране почечных клубочков не только MorYT нарушать функцию клеток, но и способствуют образованию антител к измененным белкам сосудистой стенки (иммунные комплексы), которые MorYT принимать участие в патоrенезе диабетической микроанrиопатии [42, 46]. В патоrенезе нарушения клеточной функции инсулиннезависимых тканей иr рает роль усиленная стимуляция (на фоне rиперrликемии) ферментноrо полиоло Boro пути метаболизма rлюкозы. [люказа пропорционально ее концентрации в крови поступает в клетки инсулиннезависимых тканей, rде она, не подверrаясь фосфорилированию, превращается под влиянием фермента альдозредуктазы в циклический спирт сорбит. Последний при помощи друrоrо фермента, сорбит
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 221 деrидроrеназы, преобразуется во фруктозу, которая утилизируется без участия инсулина. Образование внутриклеточноrо сорбита происходит в клетках нервной системы, перицитах сетчатки, поджелудочной железы, почек, хрусталика, стенках сосудов, содержащих альдозредуктазу. Накопление избыточноrо количества co рбита в клетках увеличивает осмотическое давление, вызывая клеточный отек, и создает условия для нарушения функции клеток различных opraHoB, тканей, спо собствуя нарушению микроциркуляции. rиперrликемия может нарушать метаболизм в нервной ткани различными спо собами: понижением натрий зависимоrо поrлощения миоинозита и(или) увеличе нием полиоловоrо пути окисления rлюкозы (уменьшается содержание миоинозита в нервной ткани) или нарушением метаболизма фосфоинозитида и активности натрий калий АТФазы. В связи с расширением rликозилирования тубулина MorYT нарушаться микротубулярная функция аксонов и транспорт миоинозита, ero внут- риклеточное связывание. Указанные явления способствуют уменьшению нервной проводимости, аксональноrо транспорта, водноrо клеточноrо баланса и вызывают структурные изменения нервных тканей. Клиническая вариабельность диабетиче ской нейропатии, не зависящая от степени тяжести и длительности диабета, по зволяет думать о возможности влияния и таких патоrенетических факторов, как rенетические и внешние (сдавливание нервов, алкоrоль и т. п.). В патоrенезе диабетической микроанrиопатии, кроме ранее указанных факто- ров, может также иrрать роль нарушение rемостаза. У больных сахарным диабетом наблюдается рост аrреrации тромбоцитов при увеличении продукции тромбоксана А 2 , повышение метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах и уменьшение их периода полураспада, нарушение синтеза простациклина в клетках эндотелия, понижение фибринолитической активности и увеличение фактора Виллебранда, что может способствовать образованию микротромбов в сосудах. Кроме этоrо, в патоrенезе заболевания MorYT принимать участие повышение вязкости крови, за медление кровотока в капиллярах сетчатки, а также тканевая rипоксия и сниже- ние освобождения кислорода из rемоrлобина А" о чем свидетельствует уменьше ние 2,3 дифосфоrлицерата в эритроцитах [83]. В дополнение к вышерассмотренным ыатоrенетическим факторам в патоrенезе диабетической микроанrиопатии и нефропатии MorYT иrрать роль и rемодинамиче- ские сдвиrи в ВИде нарушения микроциркуляции. Отмечено, что в начальной ста- дии диабета растет капиллярный кровоток во мноrих opraHax и тканях (почка, сетчатка, кожа, мышечная и жировая ткань). Это, например, сопровождается YBe личением клубочковой фильтрации в почках при росте трансrломерулярноrо rpa диента давления. Было сделано предположение, что указанный процесс может вызывать поступление белка через капиллярную мембрану, накопление ero в мезанrиуме с последующей пролиферацией мезанrиума и приводить к интеркапил лярному rломерулосклерозу. Клинически при этом у больных возникает TpaH зиторная, а затем постоянная протеинурия t74]. Подтверждением указанной rи потезы авторы считают развитие rломерулосклероза у экспериментальных диабе- тических животных после частичной нефрэктомии. Т. Н. Hostetter и соавт. [61] предложили следующую схему последовательности развития поражения почек: rиперrликемия увеличение почечноrо кровотока повышение трансrломеру лярноrо rидростатическоrо давления (с последующим отложением белка в стенке сосудов и базальной мембране) фильтрация белка (альбуминурия) утолще ние мезанrиума rломерулосклероз компенсаторное увеличение фильтрации в оставшихся клубочках почечная недостаточность.
222 r ЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Диабетическая м-икроан.2иопатия и ан.тИ2ен.bl 2истосовм-естим-осmu (HLA). у 20 40 % больных с 40 летней длитедьностью диабета 1 типа отсутствует диабетическая ретинопатия, что ПОзволяет предположить значительную роль в развитии микроанrиопатии не только метаболических нарушений, но и rенетиче cKoro фактора. В результате изучения ассоциации НLA антиrенов и наличия или отсутствия диабетической пролиферирующей ретинопатии или нефропатии были получены разноречивые данные. В большинстве исследований не отмечено связи нейропатии с характером обнаруженных НLA антиrенов [40,89]. С учетом обна руженной rетероrенности диабета 1 типа считают, что НLA фенотип DR3 B8 xa рактеризуется преобладанием постоянно циркулируюuцих антител к островкам поджелудочной железы, увеличением образования циркулирующих иммунных комплексов, слабым иммунным ответом на rетеролоrичный инсулин инерезко выраженными проявлениями ретинопатии [81]. Друrая форма диабета 1 типа с НLА фенотипом BI5 Cw3 DR4 не сочеТается с аутоиммунными заболеваниями или персистируюuцими циркулируюuцими антителами к островковым клеткам и возникает в более раннем возрасте, часто сопровождаясь пролиферирующей рети нопатией. Анализ опубликованных работ, в которых изучали возможную ассоциа цию НLA антиrенов с диабетической ретинопатией более чем у 1000 больных диа бетом 1 типа [81], показал, что увеличение риска развития пролиферирующей ретинопатии наблюдается у больных с HLA ВI5 DR4 фенотипом, в то время как HLA Вl8 фенотип иrрает протекторную роль в отношении риска тяжелой рети нопатии. Это объясняют более длительной секрецией эндоrенноrо инсулина (по Спептиду) у больных с HLA B18 и В7 фенотипами, а также частой ассоциацией с Вf аллелью пропердина, которая локализуется в коротком плече хромосомы б и может иметь отношение к ретинопатии [41]. Патанатомия. Изменения OcmpOBKOBOZO аппарата поджелудочной железы претерпевают своеобразную эволюцию в зависимости от длительности caxapHOro диабета. По мере увеличения сроков заболевания у больных диабетом ] типа Происходит уменьшение количества и деrенерации В клеток при неизменяющемся или даже увеличивающемся содержании A и D клеток. Этот процесс является следствием инфильтрации островков лимфоцитами, т. е. процесса, называемоrо инсулитом и имеющеro отношение к первичному или вториЧному (на фоне вирусных инфекций) аутоиммунному поражению поджелудочной железы. Инсулинодефицитный тип диабета характеризуется также диф фузным фиброзом OCTpOBKoBoro аппарата (примерно в 25 % случаев), особенно часто при сочетании диабета с друrими аутоиммунными заболеваниями. В большинстве случаев при сахарном диабете ] типа развивается rиалиноз островков и накоПление rиалиновых масс между клетками и BOKpyr кровеносных сосудов. На ранних стадиях заболевания наблюдаются очаrи реrенерации В клеток, полностью исчезающих с увеличением длительности болезни. В значительном количестве случаев замечена остаточная секреция инсулина, обусловленная частичной сохранностью В клеток. Диабет ]] типа характеризуется некоторым уменьшением количества В клеток. В сосудах микроциркуля ции обнаруживают утолщение базальной мембраны за счет накопления ШИК положительноrо Ma териала, представленноrо rликопротеинами. Сосуды сетчатки претерпевают различные изменения в зависимости от стадии ретинопатии: от появления микроаневризм, микротромбозов, кровоизлияний и возникновения желтых экссудатов до образования новых сосудов (неоваскуляризация), фиброза и отслойки сетчатки после кровоизлия ния в стекловидное тело с последующим формированием фиброзной ткани, При диабетической перuферической нейроnцтии наблюдается сеrментарная демиелинизация, деzенерация аксонов и соединительных нервов. В симпатических rанrлиях обнаруживают большие вакуоли, rиrантские нейроны с явлениями деrенерации, набухание дендритов. В симпатических и парасимпатических нейронах утолщение, фраrментация, rиперарrентофилия. Наиболее характерна для caxapHoro диабета диабетическая нефропатuя узелковый rломе рулосклероз и канальцевый нефроз. Друrие заболевания, такие как диффузный и экссудативный rломерулосклероз, артериосклероз, пиелонефрит И некротический папиллит, не являются специфич ными для caxapHoro диабета, но сочетаются с ним значительно чаще, чем с друrими болезнями.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 223 Узелковый rломерулосклероз (интеркапиллярный rломерулосклероз, синдром Киммельстиля Вильсона) отличается накоплением ПАСпозитивноrо материала в мезанrиуме в виде узелков по периферии ветвей клубочковых капиллярных петель и утолщением базальной мембраны капилля ров. Этот вид r ломерулосклероза является специфичным для caxapHoro диабета и коррелирует с ero Дl1ительностью. Диффузный rломерулосклероз характеризуется утолщением базальной мембраны капилляров всех отделов клубочков, уменьшением просвета капилляров и их окклюзией. Считают, ЧТо диффузный rломерулосклероз может предшествовать узелковому. Исследование биоптатов по-- чек у больных сахарным диабетом, как правило, позволяет обнаружить сочетание изменений, свой ственных как узелковому, так и диффузному их поражению. ' Экссудативный rломерулосклероз выражается в накоплении rOMoreHHoro эозинофильноrо Ma териала, напоминающеrо фибриноид, между эндотелием и базальной мембраной боуменовой капсу лы в виде липоrиалиновых чашечек. Указанный материал содержит триrлицериды, холестерин и ПАСпозитивные полисахариды. Типичным для канальцевоrо нефроза является накопление вакуолей, содержащих rликоrен, в эпителиальных клетках преимушественно проксимальных канальuев и отложение в их цитоплазма тических мембранах ПАС позитивноrо материала. Степень выраженности указанных изменений коррелирует с rиперr ликемией и не соответствует характе.ру нарушений функции канальuев. Нефросклероз результат атеросклеротическоrо и артериолосклеротическоrо поражения Mek !\их артерий и артериол почек и обнаруживается, по секционным данным, в 55 80 % случаев на фоне caxapHoro диабета. [иалиноз наблюдается в эфферентных и афферентных артериолах юкстаr ломерулярноrо аппарата. Характер патолоrическоrо процесса не отличается от соответствующих изменений в друrих opraHax. Некротический папиллит является относительно редкой острой формой пиелонефрита, xapaKTe ризующеrося ишемическим некрозом почечных сосочков и тромбозом вен на фоне бурно протекаю щей инфекции. У больных возникают лихорадка, rематурия, почечная колика и преходящая азоте мия. В моче часто обнаруживают обрывки почечных сосочков вследствие их деструкции. Некроти ческий папиллит значительно чаще развивается у больных сахарным диабетом. Клиническая картина caxapHoro диабета про является двояко. Это обуслов лено острым или хроническим дефицитом инсулина, который в свою очередь MO жет быть абсолютным или относительным. Острый дефицит инсулина вызывает состояние декомпенсации уrлеводноrо и друrих видов обмена, сопровождающееся клинически знаЧИТелЬНОЙ rиперrликемией, rлюкозурией, полиурией, полидип сией, похуданием на фоне rиперфаrии, кетоацидозом, вплоть до диабетической комы. Хронический дефицит инсулина на фоне субкомпенсированноrо и периоди чески компенсированноrо течения caxapHoro диабета сопровождается клиниче скими проявлениями, характеризующимися как. «поздний диабетический син дром» (диабетическая ретино , нейро и нефропатия), в основе KOToporo лежат диабетическая микроанrиопатия и метаболические нарушения, типичные для хро- ническоrо течения заболевания. Механизм развития клинических проявлений острой недостаточности инсули- на включает нарушения yr леводноrо, белковоrо и жировоrо обменов, которые вы- зывают rиперrликемию, rипераминоцидемию, rиперлипидемию и кетоацидоз. Дe фицит инсулина стимулирует rлюконеоrенез и rликоrенолиз, а также подавляет rликоrенез в печени. Поступающие с пищей уrлеводы (rлюкоза) в меньшей степе- ни, чем у здоровых, метаболизируются в печени и инсулинзависимых тканях. Сти- муляция rлюкоrенеза rлюкаrоном (при дефиците инсулина) приводит к использо ванию аминокислот (аланина) для синтеза rлюкозы в печени. Источник аминокис лот подверrающийся усиленному распаду тканевой белок. Поскольку в процессе rлюконеоrенеза используется аминокислота аланин, то в крови повыша ется содержание аминокислот с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин), утилизация которых мышечной тканью для синтеза белка также снижается. Таким образом, у больных возникают rиперrликемия и аминоцидемия. Повышенный pac ход TKaHeBoro белка и аминокислот сопровождается отрицательным азотистым балансом и является одной из причин похудания больных, а значительная rипер
224 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ rликемия rлюкозурией и полиурией (как следствие осмотическоrо диуреза). Потеря жидкости с мочой, которая может достиrать 3 6 л/ сут, вызывает внутри клеточную деrидрацию и полидипсию. При уменьшении внутрисосудистоrо объе- ма крови снижается АД и увеличивается rематокритное число. В условиях дефи- цита инсулина основными энерrетическими субстратами мышечной ткани являют- ся свободные жирные кислоты, которые образуются в жировой ткани в результате усиления липолиза rидролиза триrлицеридов (ТО. Ero стимуляция в результате активации rормоночувствительной липазы вызывает повышенное поступление в кровоток и печень С:ЖК и rлицерина. Первые, окисляясь в печени, служат источ- ником кетоновых тел (бета-оксимасляной и ацетоуксусной кислот, ацетона), KOTO рые накапливаются в крови (частично утилизируются мышцами и клетками ЦНС), способствуя кетоацидозу, уменьшению рН и тканевой rипоксии. Частично С)КК в печени используются для синтеза те которые вызывают жировую инфильтрацию печени, а также поступают в кровь, чем объясняется часто наблюдаемые у больных rиперrлицеридемия и повышение С:ЖК (rиперлипидемия). Метаболические нарушения, обусловленные дефицитом инсулина, представ лены на рис. 45. Их проrрессирование и нарастание кетоацидоза усиливают TKa невую деrидратацию, rиповолемию, rемоконцентрацию с тенденцией к развитию синдрома диссеминированноrо внутрисосудистоrо свертывания, ухудшения KpOBO снабжения, rипоксии и отеку коры rоловноrо мозrа, к развитию диабетической комы. Резкое уменьшение почечноrо кровотока может вызвать некроз почечных канальцев и необратимую анурию. Механизм развития кетоацидоза и диабетиче ской комы представлен на рис. 46. rиперrли- ... кемия rликолизация белка Нв А 1с , фPlfктозамин rипертоническая деrидратация Осмотический диурез Проrрессирование де rидратаци и Дефицит Na, С, РО4 Дефицит инсулина :о. Повышение в плазме СЖК и rлицерина с.. Кетоrенез оацидоз Увеличение rлюко Уменьшение утилизации неоrенеза разветвленных "- аминокислот мышцами. Проrрессирование Увеличение утилизации осмотическоrо аланина в печени диуреза Рис. 45. Метаболические нарушения, обусловленные дефицитом инсулина.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 225 Подавление Усиление подав н л и е и НИ rл е ю п к р о е З В Ь Р I аще синтеза распада белков 1 липидов , l rликоrенолиз BI /"" печени и мышцах , Увеличение содержания./ Повышение аминокислот в крови r липолиза иперrликемия I yPJ,. OCMorn Тошн"", rиперслиlми, чески и диурез и рвота I Повышение rлюконеоrенеза J i Потеря жидкости Повышенное и электролитов Повышенны и выведение азота кетоноrенез 8н утр Jклеточная еrи J ата ияJипервен етаболичес деrидратация Д др Ц тиляция кий ацидоз Кетонемия f rиповtлемия кетоtурия Потеря калия 1 1 клетками \' , t rипоксия Периферические Потеря ткани нарушения rипоксия ткани натрия кровообращения ........... Абсолютная i .......... недостаточность Снижение KpOBO Стимуляция калия тока в почках надпочечников Снижение i мозrовоrо Анурия кровообращения I Кома или смерть Снижение чувствительности к инсулину Рис. 46. Механизм развития диабетической комы. Особенности течения сахаРНО20 диабета, как и клинические ero проявле ния, в значительной степени зависят от ero Типа. Диабет 1 типа, как правило, проявляется выраженной клинической симптома тикой, отражающей характерный для Hero дефицит инсулина в орrанизме. Началу заболевания свойственны значительные метаболические нарушения, вызывающие клинические проявления декомпенсации caxapHoro диабета (полидипсию, поли урию, похудание, кетоацидоз), развивающиеся в течение нескольких месяцев или дней. Нередко болезнь впервые про является диабетической комой или тяжелым ацидозом. После проведения лечебных мероприятий, включающих в подавляющем большинстве случаев инсулинотерапию, и компенсации диабета наблюдается улучшение течения заболевания. Так, у больных даже после перенесенной диабе тической комы постепенно уменьшается суточная потребность в инсулине, иноrда вплоть до ero полной отмены. Увеличение толерантности к rлюкозе, приводящей к возможности отмены инсулинотерапии после устранения выраженных метабо- лических нарушений, свойственных начальному периоду болезни, наблюдается у мноrих больных. В литературе описаны довольно частые случаи BpeMeHHoro выздо ровления таких больных. Однако через несколько месяцев, а иноrда спустя 2 3 rода болезнь возобновлялась (особенно на фоне пере несенной вирусной инфек
226 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ции), и инсулинотерапия становилась необходимой в течение всей жизни. Эта уже давно отмеченная закономерность в зарубежной литературе получила название «медовый месяц диабетика», коrда наблюдаются ремиссия заболевания и отсутст- вие необходимости в инсулинотерапии. Ее длительность зависит от двух факторов: степени повреждения l3 клеток поджелудочной железы и ее способности к pereHe- рации. В зависимости от преобладания одноrо из этих факторов заболевание мо- жет сразу принять характер клиническоrо диабета или произойдет ремиссия. На длительность ремиссии дополнительно влияют такие внешние факторы, как час- тота и тяжесть сопутствующих вирусных инфекций. Мы наблюдали больных, у которых длительность ремиссии достиrала 2 3 лет на фоне отсутствия вирусных и интеркуррентных инфекций. При этом не только rликемический профиль, но и показатели rлюкозо толерантноrо теста (rп) у пациентов не представляли откло нений от нормы. Следует отметить, что в ряде работ случаи спонтанной ремиссии диабета расценивались как результат терапевтическоrо эффекта сульфаниламид ных сахароснижающих препаратов или биrуанидов, в то время как друrие авторы приписывали этот эффект диетотерапии. После возникновения стойкоrо клиническоrо диабета заболевание характе- ризуется небольшой потребностью в инсулине, которая в течение 1 2 лет увели- чивается и остается стабильной. Клиническое течение в дальнейшем зависит от остаточной секреции инсулина, которая в пределах субнормальных значений Спептида может значительно варьировать. При очень низкой остаточной ceKpe ции эндоrенноrо инсулина наблюдается лабильное течение диабета со склоннос- тью к rипоrликемии и кетоацидозу, ввиду большой зависимости обменных процес- сов от вводимоrо инсулина, характера питания, стрессовых и друrих ситуаций. Более высокая остаточная секреция инсулина обеспечивает более стабильное Те- чение диабета и меньшую потребность в экзоrенном инсулине (при отсутствии инсу линрезистентности). Иноrда сахарный диабет 1 типа сочетается с аутоиммунными эндокринными и неэндокринными заболеваниями, что служит одним из проявлений аутоиммунноrо полиэндокринноrо синдрома [13]. Поскольку аутоиммунный ПОЛИ эндокринный синдром может включать и поражение коры надпочечников, при снижении АД необходимо уточнить их функциональное состояние для принятия адекватных мер. По мере увеличения длительности заболевания (через 1 O 20 лет) появляются клинические проявления ПОЗДНеrо диабетическоrо синдрома в виде ретино и неф- ропатии, которые проrрессируют медленнее при хорошей компенсации caxapHoro диабета. Основной причиной летальноrо исхода являются почечная недостаточ- ность и значительно реже осложнения атеросклероза. По степени тяжести диабет 1 типа подразделяется на среднюю и тяжелую фор мы. Средняя степень тяжести характеризуется необходимостью в заместительной инсулинотерапии (независимо от дозы) при неосложненном течении caxapHoro диабета или наличии ретинопатии 1, 11 стадий, нефропатии 1 стадии, перифериче- ской нейропатии без выраженноrо болевоrо синдрома и трофических язв. К тяже- лой степени относится инсулинодефицитный диабет в сочетании с ретинопатией 11 и III стадий или нефропатией 11 и III стадий, периферической нейропатией с выраженным болевым синдромом или трофическими язвами, нейродистрофиче- ской слепотой, трудно поддающимися лечению, энцефалопатией, тяжелыми про явлениями веrетативной нейропатии, склонностью к кетоацидозу, повторным ко- матозным состоянием, лабильным течением болезни. При наличии перечисленных
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 227 проявлений микроанrиопатии потребность в инсулине и уровень rликемии не учи тываются. Клиническое течение caxapHoro диабета 11 типа (инсулиннезависимоrо) XapaK теризуется постепенным ero началом, без про явлений признаков декомпенсации. Больные чаще обращаются к дерматолоrу, rинеколоrу, невропатолоrу по поводу rрибковых заболеваний, фурункулеза, эпидермофитии, зуда во влаrалище, болей в HoraX, пародонтоза, нарушения зрения. При обследовании таких больных выяв ляют сахарный диабет. Нередко впервые диаf'НОЗ диабета устанавливают во время инфаркта миокарда или инсульта. Иноrда заболевание дебютирует rиперосмоляр ной комой. В связи с незаметным у большинства пациентов началом заболевания весьма затруднительным является определение ero длительности. Этим, возмож но, объясняется сравнительно быстрое (через 5 8 лет) появление клинических признаков ретинопатии или выявление ее даже во время первичной диаrностики caxapHoro диабета. Течение диабета 11 типа стабильное, без склонности к кетоаци дозу и rипоrликемическим состояниям на фоне применения только диеты или в сочетании с сахаропонижающими пероральными препаратами. Поскольку диабет этоrо типа развивается обычно у пациентов старше 40 лет, наблюдается ero частое сочетание с атеросклерозом, который обладает склонностью к быстрому проrрес сированию в связи с наличием факторов риска в Виде rиперинсулинемии и rипер тонической болезни. Осложнения атеросклероза чаще Bcero являются причиной летальноrо исхода у этой катеrории больных сахарным диабетом. Диабетическая нефропатия развивается значительно реже, чем у больных диабетом 1 типа. Сахарный диабет 11 типа по степени тяжести разделяют на 3 формы: леrкую, среднюю и тяжелую. Леrкая форма характеризуется возможностью компенсации диабета только диетой. Вероятно ее сочетание с ретинопатией 1 стадии, нефропа тией 1 стадии, преходящей нейропатией. Для диабета средней тяжести типична компенсация заболевания при помощи сахаропонижающих пероральных препара тов. Возможно сочетание с ретинопатией 1 и 11 стадий, нефропатией 1 стадии, преходящей невропатией. При тяжелой форме компенсация заболевания достиrа ется сахаропонижающими препаратами или периодическим введением инсулина. На этой стадии отмечаются ретинопатии III стадии, нефропатия 11 и ПI стадий, тяжелые проявления периферической или веrетативной нейропатии, энцефалопа тии. Иноrда тяжелую форму диабета диаrностируют у больных, компенсирующих ся диетой, при наличии вышеперечисленных проявлений микроанrиопатии и ней ропатии. Диабетическая н-ейропатия характерное клиническое проявление caXap Horo диабета; наблюдается у 1 2 70 % больных. Ее частота среди больных значи тельно увеличивается через 5")It':T rf-б о л ее существования caxapHoro диабета неза БИСIiМО ОТ ero типа. Однако корреляция нейропатии с длительностью диабета не яВЛяется абсолютной, поэтому существует мнение, что в большей степени на час ТОТУ нейропатии влияет характер компенсации caxapHoro диабета, независимо от степени ero тяжести и длительности. Отсутствие в литературе четких данных о распространенности диабетической нейропатии в значительной мере объясняется недостаточными сведениями о субклинических ее проявлениях. Диабетическая нейропатия включает несколько клинических синдромов: радикулопатию, MOHO нейропатию, полинейропатию, амиотрофию, веrетативную (автономную) нейропа тию и энцефалопатию. Радикулопатия является довольно редкой формой соматической перифериче ской нейропатии, которая характеризуется острыми стреляющими болями в пре
228 r ЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCТPOBKOBOrO АППАРАТ А ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ делах одноrо дерматома. В основе указанной патолоrии лежит демиелинизация осевых цилиндров в задних корешках и столбах спинноrо мозrа, что сопровожда ется нарушением rлубокой мышечной чувствительности, исчезновением cyxo жильных рефлексов, атаксией и неустойчивостью в позе Ромберrа. В отдельных случаях клиническая картина радикулопатии может сочетаться с неравномернос- тью зрачков, расценивающейся как диабетический псевдотабес. Диабетическую радикулопатию необходимо дифференцировать от остеохондроза и деформирую- щеrо спондилеза позвоночника. Мононейропатия результат поражения отдельных периферических нервов, в том числе и черепномозrовых. Характерны спонтанные боли, парезы, нарушения чувствительности, снижение и выпадение сухожильных рефлексов в зоне пора- женноrо нерва. Патолоrический процесс может повреждать нервные стволы 111, У, VI VIII пар черепно мозrовых нервов. Значительно чаще друrих страдают III и VI пары: приблизительно у 1 % больных сахарным диабетом наблюдается паралич экстраокулярных мышц, который сочетается с болями в верхней части rоловы, диплопией и птозом. Поражение тройничноrо нерва (V пара) проявляется при- ступами интенсивных болей в одной половине лица. Патолоrия лицевоrо нерва (VII пара) характеризуется односторонним Парезом мышц лица, а .VIII пары понижением слуха. Мононейропатия выявляется как на фоне длительно сущест- вующеrо caxapHoro диабета, так и нарушенной толерантности к rлюкозе. Полинейропатия является наиболее частой формой соматической перифери- ческой диабетической нейропатии, которая характеризуется дистальными, сим метричными и преимущественно чувствительными нарушениями. Последние Ha блюдаются в виде «синдрома носков И перчаток», причем значительно раньше и тяжелее указанная патолоrия проявляется на Horax. Характерно уменьшение виб- рационной, тактильной, болевой и температурной чувствительности, снижение и выпадение ахилловых и коленных рефлексов. Поражение верхних конечностей встречается реже и коррелирует с длительностью caxapHoro диабета. Субъектив- ные ощущения в виде парестезий и интенсивных ночных болей MorYT предшест вовать появлению объективных признаков невролоrических нарушений. Bыpa женный болевой синдром и rипералrезия, усиливающиеся по ночам, вызывают бессонницу, депрессию, снижение аппетита, а в тяжелых случаях значительное уменьшение массы тела. В 1974 [. М. ЕllепЬеrg [55] описал «диабетическую поли нейропатическую кахексию». Этот синдром развивается преимущественно у муж- чин пожилоrо возраста и сочетается на фоне интенсивных болей с анорексией и похуданием, достиrающим 60 % общей массы тела. Корреляции со степенью тя жести и типом диабета при этом не отмечено. Аналоrичный случай заболевания у пожилой женщины с диабетом 11 типа опубликован в отечественной литературе [14]. Дистальная полинейропатия часто вызывает трофические нарушения в виде rиперrидроза или анrидроза, истончение кожи, выпадение волос и значительно реже трофические язвы, преимущественно на стопах (нейротрофические язвы). Характерным их признаком является сохранность артериальноrо кровотока в со- судах нижних конечностей. Клинические проявления диабетической соматиче ской дистальной нейропатии обычно подверrаются обратному развитию под влия- нием лечения в сроки от нескольких месяцев до 1 [ода. Нейроартропатия является довольно редким осложнением достальной поли- нейропатии и характеризуется проrрессирующей деструкцией одноrо или более суставов стопы «<диабетическая стопа»). Впервые этот синдром в 1868 [. описал французский невропатолоr Шарко у больноrо с третичным сифилисом. Это ослож-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 229 нение наблюдается при мноrих состояниях, но чаще Bcero у больных сахарным диабетом. Распространенность нейропатии составляет примерно 1 случай на б80 1000 больных. Значительно чаще синдром «диабетической стопы') развивается на фоне длительно (более 15 лет) существующеrо caxapHoro диабета и преимущест венно у пожилых людей. У ба % больных наблюдается поражение предплюсневых и предплюсне плюсневых суставов, у 30 % плюснефаланrовых и у 10 % rоленостопных. В большинстве случаев процесс является односторонним и только у 20 % больных двусторонним. Появляются отечность, rиперемия области co ответствующих суставов, деформация стопы, roленостопноrо сустава, трофиче ские язвы подошвы при отсутствии практически болевоrо синдрома. Выявлению клинической картины заболевания часто за 4 б нед предшествуют травма, растя жение сухожилий, образование мозоли с последующим ее изъязвлением, а при поражении rоленостопноrо сустава перелом нижней трети rолени. Рентrеноло- rически выявляются массивная костная деструкция с секвестрацией и резорбцией костной ткани, rрубое нарушение суставных поверхностей и периартикулярными rипертрофическими изменениями мяrких тканей, субхондральным склерозом, об разованием остеофитов, внутрисуставными переломами. Нередко выраженный рентrенолоrический деструктивный процесс не сопровоzкцается клинической симптоматикой. В патоrенезе нейроартропатии у пожилых людей, кроме полиней ропатии, принимает участие фактор ишемии, обусловленный поражением сосудов микроциркуляции и маrистральных (табл. 10). Присоединение инфекции может сопровоzкцаться флеrмоной и остеомиелитом [85]. т а б л и цаЮ. Клинические проявления нейроартропатической и ишемической стопы Нейроартропатическая Ишемическая стопа Хорошая пульсация сосудов Отсутствие пульсации Нормальные ткани стопы Атрофия мяrких тканей Мозоли в местах сдавления Тонкая сухая кожа Снижение или отсутствие ахиллова рефлекса Нормапьный ахиллов рефлекс Тенденция к «молоткообразной,) стопе Покраснение стоп «Падающая стопа,) (степпаж) Побледнение стоп при их подъеме лежа Деформация Шарко Безболевые язвы Болезненные язвы Хейроартропатия (rреч. cheir рука) L{руrим про явлением нейроартропатии является диабетическая хейропатия (хейроартропатия), распространенность которой составляет 15 20 % у больных с длительностью ИЗСL{ 1O 20 лет. Первым признаком синдрома является измене ние кожи кистей. Она становится сухой, восковидной, уплотненной и утолщенной. Затем затрудняется и становится невозможным разrибание мизинца, а в дальней шем и дрyrих пальцев из за поражения суставов. Хейроартропатия обычно пред шествует появлению хронических осложнений CL{ (ретинопатии, нефропатии). Риск этих осложнений при наличии хейроартропатии возрастает в 4 8 раз. Амиотрофия редкая форма диабетической нейропатии. Синдром характери зуется слабостью и атрофией мышц тазовоrо пояса, болями в мышцах, снижением и выпадением коленных рефлексов, нарушением чувствительности в зоне бедрен ных нервов, единичными фасцикуляциями. Процесс начинается асимметрично, а затем становится двусторонним и возникает чаще у мужчин пожилоrо возраста с
230 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ леrким течением диабета. Электромиоrрафически выявляются первичная патоло, rия мышц и повреждение нервов. Мышечная биопсия позволяет обнаружить атро, фию отдельных мышечных волокон, сохранность поперечной исчерченности, от- сутствие воспалительных и некротических изменений, скопление ядер под сарко, леммой. Аналоrичная картина мышечной биопсии наблюдает я при алкоrольной миопатии. Диабетическую амиотрофию следует дифференцировать от полимиози- та, амиотрофическоrо боковоrо склероза, тиреотоксической миопатии и дрyrих миопатий. Проrноз диабетической амиотрофии блаrоприятный: обычно через 1 2 rода или раньше наступает выздоровление. Веrетативная нервная система реryлирует активность rладких мышц, желез внутренней секреции, сердца и сосудов. Нарушение парасимпатической и симпа. тической иннервации лежит в основе изменения функции внутренних opraHoB и сердечно сосудистой системы. Клинические проявления веrетативной нейропатии наблюдаются в зо 70 % случаев в зависимости от обследуемоrо континrента больных сахарным диабетом 124, 60]. rастроинтестинальная патолоrия включает нарушение функции пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечни- ка. Нарушение функции пишевода выражается в уменьшении ero перистальтики, расширении и снижении тонуса нижнеrо сфинктера. Клинически у больных появ- ляются дисфаrия, изжоrа и изредка изъязвление пищевода. Диабетическая [а. стропатия наблюдается у больных с большой длительностью заболевания и прояв, ляется рвотой пищей, съеденной накануне. Рентrенолоrически обнаруживают снижение и парез перистальтики, расширение жеЛУДКа, замедление ero опорож. нения. У 25 % больных выявляются расширение и снижение тонуса двенадцати. перстной кишки и ее луковицы. Секреция и кислотность желудочноrо сока по. нижены. В биоптатах желудка обнаруживают признаки диабетической микроан' rиопатии, которые сочетаются с наличием диабетической ретино и нейропатии. Диабетическая энтеропатия проявляется усиленной перистальтикой тонкой киш- ки и периодически возникающей диареей, чаще в ночное время (частота дефека. ции достиrает 20 30 раз в сутки). Диабетическая диарея обычно не сопровожда- ется похуданием. Корреляции с типом диабета и степенью ero тяжести не наблю- дается. В биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки воспалительных и друrих изменений не выявлено. Диаrноз затруднен в связи с необходимостью дифферен- цирования от энтеритов различной этиолоrии, синдромов нарушения всасывания и др. Нейропатия (атония) мочевоrо пузыря характеризуется снижением ero сокра- тительной способности в виде замедления мочеиспускания, урежением ero до 1 2 раз в сутки, наличием остаточной мочи в мочевом пузыре, что способствует ero инфицированию. Дифференциальный диаrноз включает rипертрофию предста- тельной железы, наличие опухолей в брюшной полости, асцит, множественный склероз. Импотенция частый признак веrетативной нейропатии и может быть един- ственным ее проявлением, наблюдавшимся у 40 50 % больных сахарным диабе- том. Она может носить временный характер, например при декомпенсации сахар- Horo диабета, однако в дальнейшем становится перманентной. Наблюдается сни- жение либидо, неадекватная реакция, ослабление орrазма. Бесплодие у мужчин с сахарным диабетом может быть связано с ретроrрадной эякуляцией, коrда сла- бость сфинктеров мочевоrо пузыря приводит К забросу в Hero спермы. У больных сахарным диабетом при импотенции не отмечается нарушений rонадотропной функции rипофиза, содержание тестостерона в плазме нормальное.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 231 Патолоrия потоотделения в начальных стадиях caxapHoro диабета выражается в ero усилении. С увеличением длительности заболевания наблюдается ero сниже ние, вплоть до анrидроза нижних конечностей. При этом у мноrих потливость усиливается в верхних отделах туловища (rолова, шея, rpyДb), особенно в ночное время, что симулирует rипоrликемию. При изучении кожной температуры выяв ляется нарушение оральнокаудальной и проксимальнодиетальной закономерности и реакции на тепло и холод. Своеобразным видом веrетативной нейропатии явля ется вкусовая потливость, которая характеризуется профузным потоотделением в области лица, шеи, верхней части rрудной клетки через несколько секунд после приема некоторых пищевых продуктов (сыра, маринада, уксуса, алкоrоля). Она встречается нечасто. Локальное усиление потоотделения обусловлено нарушени ем кции BepxHero шейноrо симпатическоrо rаНrлия. Cl!iюбетuческая веzетатuвная кардuальная нейропатuя (ДВКН) характе- ризуется ортостатической rипотонией, постоянной тахикардией, слабым терапев тическим влиянием на нее, фиксированным сердечным ритмом, rиперчувствитель- ностью к катехо инам, безболевым инфарктом миокарда и иноrда внезапной смертью больно Постуральная (ортостатическая) rипотония самый яркий признак автономной нейропатии. Она выражается в появлении у больных в поло- жении стоя rоловокружения, общей слабости, потемнения в rлазах или ухудшения зрения. Этот симптомокомплекс часто расценивают как rипоrликемическое COCTO яние, но в сочетании с постуральным падением артериальноrо давления происхож- дение ero не вызывает сомнения. В 1945 r. А. Rundles впервые связал постураль- ную rипотонию с нейропатией при диабете. Проявления постуральной rипотонии MorYT усиливаться после приема rипотензивных средств, диуретиков, трицикличе ских антидепрессантов, препаратов фенотиазиновоrо ряда, сосудорасширяющих средств, а также нитроrлицерина. Введение инсулина также может усуrублять постуральную rипотонию, снижая венозный возврат или повреждая проницае мость эндотелия капилляров со снижением объема плазмы, в то время как разви тие сердечной недостаточности или нефротическоrо синдрома уменьшает rипото нию. Предполаrают, что ее возникновение объясняется притуплением реакции плазменноrо ренина на вставание вследствие ухудшения симпатической иннерва- ции юкстаrломерулярноrо аппарата, а также снижения базальноrо и стимулиро BaHHoro (в положении стоя) уровней плазменноrо норадреналина или дефекта барорецепторов [21]. у больных сахарным диабетом, осложненным ДВКН, в состоянии покоя наблю- дается учащение сердечноrо ритма до 90 1 00, а иноrда до 130 уд. / мин. Персис- тирующая тахикардия, не поддающаяся терапевтическим воздействиям у больных сахарным диабетом, обусловлена пара симпатической недостаточностью и может служить проявлением ранней стадии автономных сердечных нарушений. Ваrусная денервация сердца является причиной потери способности нормальной вариации сердечноrо ритма при диабетической кардиопатии и, как правило, предшествует симпатической денервации. Уменьшение вариации кардиоинтервалов в покое мо- жет служить индикатором степени функциональных нарушений автономной нерв- ной системы [5, 6, 60]. Тотальная денервация сердца встречается редко и характеризуется фиксиро- ванным частым сердечным ритмом. Типичные боли при развитии инфаркта мио- карда нехарактерны для больных, страдающих ДВКН. В большинстве случаев во время ero больные не чувствуют боли или они атипичны. Предполаrается, что
232 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOВKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ причиной без болевых инфарктов у этих больных является повреждение висце- ральных нервов, определяющих болевую чувствительность миокарда [24, 27, 561. М. McPage и Р. J. Wаtkiпs [78] сообщили о 12 случаях внезапной «сердечно- леrочной остановки» у 8 молодых лиц, страдающих сахарным диабетом с тяжелой автономной нейропатией. Клинико анатомических данных об инфаркте миокарда, аритмии сердца или rипоrликемическом состоянии не было. В большинстве слу- чаев причиной приступа явилось вдыхание наркотическоrо средства при общем обезболивании, применение друrих лекарств или бронхопневмония (5 приступов произошли сразу после дачи наркоза). Таким образом, кардиореспираторная оста- новка является специфическим признаком автономной нейропатии и может сопро- вождаться летальным исходом. Диабетическая энцефалопатия. Стойкие изменения со стороны центральной нервной системы у молодых связаны обычно с перенесенными острыми метабо- лическими нарушениями, а в пожилом возрасте определяются также выражен- ностью атеросклеротическоrо процесса в сосудах rоловноrо мозrа. Основными клиническими проявлениями диабетической энцефалопатии являются нарушения психической деятельности и орrаническая церебральная симптоматика. Наиболее часто у больных сахарным диабетом нарушается память. Особенно выраженное влияние на развитие мнестических расстройств оказывают перенесенные rи- поrликемические состояния. Нарушения психической деятельности MorYT прояв- ляться также повышенной утомляемостью, раздражительностью, апатией, плак- сивостью, нарушением сна. Тяжелые нарушения психической деятельности при сахарном диабете наблюдаются редко. Орrаническая невролоrическая симптома- тика может проявляться рассеянной микросимптоматикой, свидетельствующей о диффузном поражении rоловноrо мозrа, или rрубой орrанической симптоматикой, указывающей на наличие очаrа поражения rоловноrо мозrа. Развитие диабетиче- ской энцефалопатии определяется развитием деrенеративных изменений нейро- нов rоловноrо мозrа, особенно во время rипоrликемических состояний [24], и ише- мических очаrов в нем, связанных с наличием микроанrиопатии и атеросклерозом. Патолоzия орюна зрения. Различные нарушения функции opraHa зрения, вплоть до слепоты, встречаются у больных сахарным диабетом в 25 раз чаще, чем в общей популяции. Среди больных, страдающих слепотой, 7 % составляют боль- ные сахарным диабетом. Нарушения функции opraHa зрения MorYT быть обуслов- лены поражением сетчатки, радужки, роrовицы: хрусталика, зрительноrо нерва, экстраокулярных мышц, орбитальной ткани и др. Д иабетическая р _nШО-П :ЗТИ\1 ющ яется одной из rлавных причин ухудшения зре- ни яИ слепоты у больных. Различные проявления ( на фоне 20 летней плитр Тlh!Юrт и caxapHoro диабета) о бнаруживаются у 60 80 % бол ьных. С реди больных диабе- том 1 типа с длительностью болезни более 15 лет это'оелож-нение наблюдается у 63 65 %, из них пролиферирующая ретинопатия у 18 20 % и полная слепо- та у 2 %.Q больных диабетом 11 типа ее признаки развиваются при меньшей длительности диабета. Значительными нарушениями рения страдают 7,5 % боль- ных, а полная слепота наступает у половины из НИ911, 19]. Фактором риска в отношении развития и проrрессирования диабетической ретинопатии является длительность caxapHoro диабета, поскольку имеется прямая корреляционная зави- симость между частотой этоrо синдрома и длительностью диабета 1 типа. По дан- ным В. Юеiп и соавт. [64], при обследовании 995 больных было обнаружено, что частота нарушения зрения возрастает с 17 % у больных с длительностью диабета, не превышающей 5 лет, до 97,5 % при ero продолжительности до 1O 15 лет. По данным друrих авторов, случаи ретинопатии колеблются до 5 % в течение первых
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2ЗЗ 5лет болезни, до 80 % при длительности диабета более 25 лет [11, 19]. У детей независимо от продолжительности болезни и степени ее компенсации ретинопа тия выявляется значительно реже и только в постпубертатном периоде. Этот факт позволяет предположить протекторную роль rормональных факторов (СТС COMa томедин «с,». Вероятность отека диска зрительноrо нерва также увеличивается с длительностью диабета: до 5 лет ero отсутствие и после 20 лет 21 % случаев; в среднем она составляет 9,5 %. llиабетическая ретинопатия характеризуется расширением венул, появлением микроаневризм, экссудатов, кровоизлияний и пролиферирующеrо ретинита [64]. Микроаневризмы капилляров и, особенно, венул являются специфическими изменениями сетчатки при сахарном диабете. Механизм их образования связывают с тканевой rипоксией, обусловленной MeTa болическими нарушениями. Характерной является тенденция к увеличению коли чества микроаневризм в премакулярной области. Длительно существующие мик- роаневризмы MorYT исчезать, что обусловлено их разрывом (кровоизлияния) или тромбозом и орrанизацией за счет отложения в них протеинов rиалиноподобноrо материала и липидов. Экссудаты в виде бело-желтых, восковидных очаrов помут нения локализуются обычно в области кровоизлияний в различных отделах ceT чатки. Приблизительно у 25 % больных с диабетической ретинопатией наблюда ются изменения в виде пролиферирующеrо ретинита. Обычно у них на фоне мик роаневризм. кровоизлияний в сетчатку и экссудатов появляются кровоизлияния в стекловидное тело, что сопровождается формированием соединительнотканно со судистых пролиферативных тяжей, проникающих из сетчатки в стекловидное Te ло. Последующее сморщивание соединительной ткани вызывает отслоение сетчат ки и слепоту. Процесс образования новых сосудов идет и в сетчатке, обладая тенденцией к повреждению зрительноrо диска, что вызывает понижение или пол- ную потерю зрения. Пролиферирующий ретинит имеет прямую корреляцию с дли тельностью caxapHoro диабета. Ero признаки обычно обнаруживают через 15 лет после выявления caxapHoro диабета у молодых больных и через 6 1 О лет у взрослых. Значительная частота этоrо осложнения наблюдается при большой дли тельности заболевания у больных, заболевших в молодом возрасте. У мноrих боль ных пролиферирующий ретинит сочетается с клиническими проявлениями диабе тической нефропатии. В соответствии с современной классификацией (по Е. Коhпеr и М. Porta) раз личают три стадии диабетической ретинопатии. 1 стадия непролиферативная ретинопатия. Характеризуется наличием в сетчатке микроаневризм, кровоизлияний, отека сетчатки, экссудативных очаrов. II стадия препролиферативная ретинопатия. Характеризуется наличием венозных аномалий (четкообразность, извитость, удвоение и / или выраженные колебания калибра сосудов), большим количест- вом твердых и «ватных» экссудатов, интраретинальными микрососудистыми аномалиями, множеством крупных ретинальных rеморраrий. III стадия пролиферативная ретинопатия. Характеризуется неоваскуляризацией диска зрительноrо нерва и/или друrих отделов сетчатки, кровоизлияниями в стекловидное тело с образованием фиб розной ткани в области преретимальных кровоизлияний. Причиной слепоты у больных СД являются кровоизлияние в стекловидное Te ло, макулопатия. отслойка сетчатки, rлаукома и катаракта. На рис. 47 представле- ны стадии диабетической ретинопатии.
234 r ЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВlювоrо АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 16 1в . r ....... . 1" , \ \. 2 3 \...... 4 '*" ......... , , , , \ .. ...... I "'\.. \ .........., . \ t " .. .... 5 ....... 7 Рис. 47. Нормальная сетчатка rлаза и стадии диабетической ретинопатии: lа у свеТЛОВOJlосоrо; lб У брюнета; lв в старческом возрасте; 2 непролиферативная ретинопатия сетчатки; 3 5 препролиферативная ретинопатия (начальная и развитая стадии, с преретинальным кровоизлиянием, соответственно); б пролиферативная диабетическая ретинопа. тия; 7 она же, но с отслоением сетчатки; 8 диабетосклеротическая ретинопатия.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 235 Для диабетической ретинопатии (в том числе и пролиферативной) характерно волнообразное течение со склонностью к спонтанным ремиссиям и периодическо му обострению процесса. Проrрессированию ретинопатии способствуют дeKOM пенсация caxapHoro диабета, артериальная rипертензия, почечная недостаточ ность и в значительной мере беременность, а также rипоrликемия. Заболевания век (блефарит, холазион, ячмени) не являются специфичными для caxapHoro диабета, но часто с ним сочетаются и характеризуются упорным рецидивирующим течением, обусловленным нарушением TKaHeBoro метаболизма rлюкозы и снижением иммунобиолоrических свойств орrанизма. Изменение сосудов конъюнктивы у больных диабетом выражается в наличии флебопатии (удлинение и расширение венулярных концов капилляров, микро- аневризм) и иноrда экссудатов. Изменения роrовицы выражаются в эпителиальной точечной кератодистро фии, волокнистом и увеальном кератите, рецидивирующих роrовичных язвах, KO торые обычно не вызывают значительноrо снижения зрения. При недостаточной компенсации caxapHoro диабета иноrда наблюдается отло жение rликоrеноподобноrо материала в пиrментном эпителии задней поверхности радужки, что вызывает деrенеративные изменения и депиrментацию COOTBeTCTBY ющих ее участков. На фоне пролиферативной ретинопатии у 4 б % больных Ha блюдается рубеоз радужки, выражающийся в разрастании новообразованных со- судов на передней ее поверхности и передней камере rлаза, что может явиться причиной rеморраrической rлаукомы. Катаракта. Различают метаболическую (диабетическую) и сенильную разно видности. Первая развивается у плохо компенсированных инсулинзависимых больных и локализуется в субкапсулярных слоях хрусталика. Вторая у пожи лых людей, как у больных диабетом, так и здоровых, но созревает значительно быстрее у первых, что объясняет необходимость у них более частоrо оперативноrо вмешательства. Патоrенез диабетической катаракты связывают с повышенным на фоне rn:перrликемии превращением rлюкозы в сорбит в тканях хрусталика. Избы точное их накопление вызывает клеточный отек, который прямо или косвенно изменяет метаболизм мионозита, что приводит к развитию катаракты. rлаукома встречается у 5 % больных сахарным диабетом по сравнению с 2 % здоровых. Повышение внутриrлазноrо давления более чем на 20 мм рт. СТ. может повреждать функцию зрительноrо нерва и вызвать нарушение зрения. Сахарный диабет часто сочетается с различными видами rлаукомы (открытоуrольной, сужен ноуrольной и обусловленной пролиферирующей ретинопатией). Типичной для больных является открытоуrольная форма, характеризующаяся затрудненным OT током камерной влаrи из за облитерации дренажноrо аппарата rлаза. Изменения в нем (шлеммов канал) аналоrичны про явлениям диабетической микроанrиопа ТИИ. Нарушение функции rлазодвиrательных мышц (офтальмоплеrия) обусловлено повреждением Ш, IV и VI пар черепномозrовых rлазодвиrательных нервов. Наибо лее характерными признаками являются диплопия и птоз, которые больше BCTpe чаются у больных диабетом 1 типа. В отдельных случаях птоз и диплопия MorYT быть первыми проявлениями клиническоrо диабета. Причиной офтальмоплеrии является диабетическая мононейропатия. Транзиторное нарушение остроты зрения наблюдается у больных сахарным диабетом на фоне начальноrо лечения инсулином в связи со значительными коле баниями rликемии, а также как один из признаков, предшествующих развитию
236 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ катаракты. Не компенсированное течение диабета со значительно выраженной rи перrликемией сопровождается усилением рефракции, обусловленной увеличени- ем преломляющей способности хрусталика. Как правило, перед возникновением катаракты развивается близорукость. Вышеуказанные изменения остроты зрения в значительной мере MorYT быть обусловлены накоплением сорбита и жидкости в хрусталике. Известно, что rиперrликемия усиливает в хрусталике превращения rлюкозы в сорбит, который обладает выраженной осмолярностью, способствую- щей задержке жидкости. Это в свою очередь может вызвать изменения формы хрусталика и ero преломляющих свойств. Снижение rликемии, особенно на фоне лечения инсулином, нередко способствует ослаблению рефракции. В патоrенезе указанных ее нарушений возможно и уменьшение секреции влаrи передней KaMe ры, что способствует изменению положения хрусталика. Поражение орбитальных тканей встречается редко и обусловлено бактериаль- ной или rрибковой инфекцией. При этом в процессе участвуют как орбитальные, так и периорбитальные ткани. У больных появляются проптоз rлазноrо яблока, офтальмоплеrия (вплоть до центральной фиксации взора), ухудшение зрения, бо- левой синдром. Большую опасность для жизни представляет вовлечение в процесс кавернозноrо синуса. Лечение консервативное антибактериальными и проти- воrрибковыми препаратами. Артрофия зрительных нервов не является прямым следствием диабета, однако наблюдается у больных с большой длительностью заболевания при наличии диа бетической пролиферативной ретинопатии и rлаукомы. Для диаrностики патолоrии opraHa зрения необходимо определять ero остроту и поля, с помощью биомикроскопии переднеrо отдела rлаза выявить сосудистые изменения конъюнктивы, лимба, радужной оболочки и степень помутнения хрус- талика. Прямая офтальмоскопия, флюоресцентная анrиоrрафия позволяют оце- нить состояние сосудов сетчатки. Больные сахарным диабетом нуждаются в по- вторных осмотрах офтальмолоrом 1 2 раза в rод. Диабетическая нефропатия (синдром Киммельстила Уилсона, интерка пиллярный rломерулосклероз) представляет собой проявление позднеrо диабети- ческоrо синдрома. В основе ее лежат различные процессы, включающие узелко- вый и диффузный rломерулосклероз, утолщение базальной мембраны капилляров почечных клубочков, артерио и артериолосклероз, а также канальцево интерсти- циальный фиброз. Это осложнение одна из rлавных причин смертности среди больных сахарным диабетом, в 17 раз ПОВЫшая ее по сравнению с общей популя цией. Примерно в половине всех случаев диабетическая нефропатия развивается у больных, заболевших сахарным диабетом до 20-летнеrо возраста. Ее клиниче- ские проявления обнаруживаются после 12 20 лет болезни. Однако некоторые изменения функции почек и анатомические нарушения развиваются значительно раньше. Так, уже при возникновении caxapHoro диабета наблюдается увеличение размеров почек, просвета канальцев и скорости клубочковой фильтрации. После компенсации диабета размеры почек нормализуются, но скорость клубочковой фильтрации остается повышенной даже через 2 5 лет, коrда при пункционной биопсии обнаруживают утолщение базальной мембраны капилляров клубочков, что свидетельствует о начальной (rистолоrической) стадии диабетической нефро- патии. Клинически никаких друrих изменений в течение 12 18 летнеrо периода у больных не наблюдается, несмотря на проrрессирование анатомических наруше- ний. Первым клиническим проявлением диабетической нефропатии служит тран- зиторная протеинурия, возникающая, как правило, при физической наrрузке или
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 237 ортостазе. Затем она становится постоянной при нормальной или слеrка понижен ной скорости клубочковой фильтрации. Значительное увеличение протеинурии, превышающей 3 r / сут и достиrающей иноrда 3 r / л, сопровождается диспротеи немией, характеризующейся rипоальбуминемией, уменьшением IgG, rиперrамма rлобулинемией и увеличением <хz-макроrлобулинов. Одновременно у 40 50 % больных развивается нефротический синдром, появляется rиперлипидемия COOT ветственно IV типу по Фридриксену. Через 2 3 rода существования постоянной протеинурии появляется азотемия, увеличивается содержание в крови мочевины, креатинина, снижается клубочковая фильтрация. Дальнейшее проrрессирование заболевания приводит еще через 2 3 rода к развитию у половины больных кли ническоrо синдрома почечной недостаточности, особенно быстрое нарастание ко- торой наблюдается у больных с выраженной протеинурией в сочетании с нефро тическим синдромом. С развитием почечной недостаточности резко снижается скорость клубочковой фильтрации, возрастают уровни остаточноrо азота (более 100 Mr%) и креатинина (более 10 Mr%), выявляется rипо или нормохромная aHe мия. У 80 90 % больных На этой стадии заболевания значительно повышается артериальное давление. rенез артериальной rипертензии обусловлен rлавным об разом задержкой натрия и rиперволемией. Тяжелая артериальная rипертензия может сочетаться с сердечной недостаточностью по правожелудочковому типу или осложняться отеком леrких. Почечная недостаточность обычно сопровождается rиперкалиемией, которая может достиrать 6 ммоль/ л и более, что ПРОЯБляется характерными изменениями . экr. Ее патоrенез может быть обусловлен внепочечными и почечными механиз мами. К первым относятся [49] уменьшение содержания инсулина, альдостерона, норадреналина и rиперосмолярность, метаболический ацидоз, бета адреноблока торы. Ко вторым уменьшение клубочковой фильтрации, интерстициальный He фрит, rипоренинемический rипоальдостеронизм, инrибиторы простаrландинов (индометацин) и альдактон. Клиническое течение диабетической нефропатии осложняется инфекцией MO чевыводящих путей, хроническим пиелонефритом, способствующим развитию ин терстициальноrо нефрита. Хронический пиелонефрит часто бывает бессимптом ным и проявляется ухудшением клиническоrо течения диабетической нефропатии или декомпенсацией caxapHoro диабета. Последний (по секционным данным 10 %) сочетается с некротическим папиллитом, который может проявляться в тяжелой форме (1 %) с повышением температуры тела, макроrематурией, почеч ной коликой, а также в латентном виде, часто недиаrностируемом, так как един ственным ero проявлением является микроrематурия. У части больных с явления- ми почечной недостаточности изменяется течение caxapHoro диабета, что выража ется в уменьшении суточной потребности в инсулине, обусловленном снижением аппетита больных из за возникающих тошноты и рвоты, а также в связи с YMeHЬ шением деrрадации инсулина в почках и увеличением периода ero полужизни. Клиническое течение и проявление диабетической нефропатии у больных 1 и П типами диабета имеют существенные различия. При П типе диабета нефропатия проrрессирует значительно медленнее и не является основной причиной леталь ных исходов. Основные различия диабетической нефропатии в зависимости от типа диабета представлены в табл. 11.
238 r ЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOВKOBOrO АППАРАТ А ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ т а б л и ц а 11. Поражение почек при 1 и 11 типах диабета [52] Показатели Тип 1 Тип II Наличие протеинурии при выяв лении caxapHoro диабета, % в течение первых 10 лет, % Проrрессирование протеинурии через 10 лет Ее степень Нефротический синдром, % Конечная стадия почечной Heдo статочности, % rипертензия, % rистолоrия почек 5 48 10 15 Значительное 64 Незначительное Большая 30 40 40 Малая 5 5 46 5 Диффузный/узелковый rломерулосклероз с rиалинозом артериол Особенности клиническоrо проявления диабетической нефропатии при раз- личных типах диабета обусловлены, по видимому, различной степенью участия в ее патоrенезе обратимых или необратимых изменений в почечной ткани. Патоrенез диабетической нефропатии по D'Elia [51]. Обратимые изменения 1. Увеличение клубочковой фильтрации без увеличения почечноro плазмотока. 2. Протеинурия с rиперrликемией, дефицит инсулина, усиливающиеся при физической наrpузке и ортостазе. 3. Аккумуляция в мезанrии иммуноrлобулинов, продуктов белковоro распада, rиперплазия мезанrия, 4. Понижение способности дистальных канальuев секретировать водородные ионы. Необратимые изменения 1. Увеличение синтеза коллаrена в базальной мембране. 2. rиалиновый склероз артериол с поражением юкстаrломерулярноrо аппарата. 3. Атеросклероз артерий с поражением почек. 4. Некроз сосочков. По характеру клиническоrо течения диабетическую нефропатию разделяют на латентную, проявляющуюся клинически, и терминальную формы. Последняя ха- рактеризуется уремией. При подразделении нефропатии на стадии используется классификация Моgепsеп (1983), которая базируется на лабораторно клиниче- ских данных. 1. Стадия rиперфункции возникает при дебюте СД и характеризуется rипер- фильтрацией, rиперперфузией, rипертрофией почек и нормоальбуминурией «30 Mr/cYT). 11. Стадия начальных изменений почек. Характеризуется утолщеjшем базаль- ной мембраны клубочков, экспансией мезанrиума, rиперфильтрацией и нормоаль- буминурией « 30 Mr / сут ). Эти изменения возникают при длительности СД более 5 лет. Ш. Стадия начинающейся ДН развивается через 5 лет и более. Она характери- зуется появлением микроальбуминурии (от 30 до 300 Mr / сут), нормальной или повышенной СКФ. IV. Стадия выраженной ДН возникает через 10 15 лет существования сд. Характерны протеинурия (более 0,5 r белка в сутки), артериальная rипертензия, снижение СКФ. Эти признаки обусловлены склерозом 50 70 % клубочков. У. Стадия хронической почечной недостаточности (уремии). При этом СКФ снижается «10 мл/мин). Изменения в почках соответствуют тотальному rломе- рулосклерозу, который развивается при длительности СД 15 20 лет.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 239 I III стадии диабетической нефропатии представляют собой доклинические формы заболевания. IV стадия характеризуется появлением протеинурии, сниже нием концентрационной способности почек, наличием rипоизостенурии, отеков, стойкой rипопротеинемией, rиперлипидемией, повышением артериальноrо давле ния. При этом азотовыделительная функция снижена. V нефросклеротическая стадия, выражающаяся в хронической почечной недостаточности III степени (отеки, rипертония, rипоизостенурия, цилиндрурия, зритроцитурия, креатинемия, азотемия, повышение уровня мочевины в крови, ype мия). Характерно «улучшение,) течения caxapHoro диабета: уменьшаются rлюкоз урия. rиперrликемия. суточная потребность в инсулине, что обусловлено сниже нием активности фермента инсулиназы в почках, расщепляющей в норме инсулин. Нефропатия oy y стадия), как правило, сочетается с диабетической ретинопа тией 11, III стадий. Паmолоzия кожи. Для больных сахарным диабетом более характерны диабе тическая дермопатия, липоидный некробиоз и диабетическая ксантома, но ни одно из них не является абсолютно специфичным для диабета. Дермопатия «<атрофические пятна,» выражается в появлении на передней по верхности rоленей симметричных красновато коричневых папул диаметром 5 12 мм, которые превращаются затем в пиrментированные атрофические пятна KO жи. Дермопатия чаще выявляется у мужчин с большой длительностью caxapHoro пиабета. Патоrенез дермопатии связывают с диабетической микроанrиопатией. Липоидный некробиоз встречается значительно чаще у женщин и в 90 % слу чаев локализуется на одной или обеих rоленях. В остальных случаях Местом пора жения служит туловище, руки, лицо и rолова. Частота липоидноrо некробиоза составляет О, 1 0,3 % по отношению ко всем больным диабетом. Заболевание xa рактеризуется появлением участков кожи красно-коричневоrо или желтоrо цвета размером от 0,5 до 25 см, чаще овальной формы. Участки поражения кожи OKPy жены эритематозной каймой из расширенных сосудов. Отложение липидов и Ka ротина обусловливает желтый цвет пораженных участков кожи. Клинические при знаки липоидноrо некробиоза MoryT на несколько лет опережать развитие caxap Hora диабета 1 типа или ВЫЯВJIяться на ero фоне. В результате обследования 171 больноro с липоидным некробиозом у 90 % из них была выявлена связь этоrо заболевания с сахарным диабетом: у части больных некробиоз развился до забо левания сахарным диабетом или на ero фоне, друrая часть больных имели наслеJ;- ственную предрасположенность к нему [66]. rистолоrически в коже обнаружива- ют признаки облитерирующеrо эндартериита, диабетической микроанrиопатии и вторичные некробиотические изменения. Электронно микроскопически наблюда- ли разрушение эластичных волокон, элементы воспалительной реакции в участках некроза и появление rиrантских клеток. Одной из причин липоидноrо некробиоза считают повышенную аrреrацию тромбоцитов под влиянием различных стимулов, что наряду с пролиферацией эндотелия вызывает тромбоз малых сосудов [79]. Диабетическая ксантома развивается в результате rиперлипидемии, причем основную роль иrрает увеличение содержания в крови хиломикронов И триrлице ридов. Желтоватые бляшки локализуются преимущественно на сrибальных по верхностях конечностей, rруди, шее и лице и состоят из скопления rистиоцитов и триrлицеридов. В отличие от ксантом, наблюдавшихся при семейной rиперхолес- теринемии, они окружены обычно эритематозной каймой. Устранение rиперли- пидемии приводит к исчезновению диабетической ксантомы.
240 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBl<OBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Диабетический пузырь относится к редким поражениям кожи при сахарном диабете. Впервые эту патолоrию описали в 1963 r. R. Р. Rocca и Е. Pereyra. Пузы ри возникают внезапно, без покраснения, на пальцах рук и Hor, а также на стопе. Размеры их варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Пузырь может увеличиваться в течение нескольких дней. Пузырная жидкость прозрачна, иноrда rеморраrична и всеrда стерильна. Диабетический пузырь исче зает самостоятельно (без вскрытия) в течение 4 6 нед. Отмечено более частое появление диабетическоrо пузыря у больных с признаками диабетической нейро- патии и большой длительностью диабета, а также на фоне диабетическоrо кето- ацидоза. При rистолоrическом исследовании обнаружена интрадермальная, суб. эпидермальная и суброrовая локализация пузыря. Патоrенез диабетическоrо пу. зыря неизвестен. Дифференцировать ero необходимо от пузырчатки и нарушения обмена порфирина. Кольцевидная rранулема Дарье может возникать у больных сахарным диабетом пожилоrо возраста, чаще у мужчин. На туловище и конечностях появляются вы- сыпания в виде монетовидных отечных пятен розовоrо или красновато желтовато- ro цвета, склонных к быстрому периферическому росту, слиянию и формированию колец и причудливых полициклических фиrур, окаймленных плотноватым и при. поднятым краем. Окраска центральной несколько западающей зоны не изменена. Больные жалуются на небольшой зуд или жжение. Течение заболевания длитель. ное, рецидивирующее. Обычно высыпания через 2 3 нед исчезают, а на смену им появляются новые. [истолоrически обнаруживают отек, расширение сосудов, пе- риваскулярные инфильтраты из нейтрофилов, rистиоцитов, лимфоцитов. Патоrе- нез заболевания не установлен. Провоцирующими факторами MorYT служить ал- лерrические реакции на сульфаниламидные и друrие препараты. ВlJJ'илиrо (депиrментированные симметричные участки кожи) выявляются у больных сахарным диабетом в 4,8 % случаев по сравнению с 0,7 % среДИ общеrо населения, причем у женщин в 2 раза чаще. Витилиrо сочетается, как правило, с сахарным диабетом 1 типа, что подтверждает аутоиммунный rенез обоих заболе. ваний [50]. Значительно чаще, чем при друrих болезнях, сахарный диабет сопровождается фурункулами и карбункулами, которые обычно возникают на фоне декомпенсации заболевания, но MorYT быть также проявлением латентноrо диабета или предше- ствовать нарушению толерантности к rлюкозе. Большая склонность больных диа- бетом к rрибковым заболеваниям выражается в проявлениях эпидермофитии, об- наруживаемой r лавным образом в межпальцевых промежутках стоп. Чаще, чем у лиц с ненарушенной толерантностью к rлюкозе, выявляются зудящие дерматозы, экзема, зуд в области половых opraHoB. Патоrенез указанной кожной патолоrии связывают с нарушением внутриклеточноrо метаболизма rлюкозы и снижением устойчивости к инфекции. /:': Поражение сердца при сахарном диабет рдиоваскулярная патолоrия яв- ляется основным фактором, вызывающим высокую летальность больных сахарным диабетом. Поражение сердца при заболевании может быть обусловлено диабети- ческой микроанrиопатией, миокардиодистрофией, веrетативной диабетической кардиальной нейропатией, а также коронарным атеросклеро Кроме тоro, у больных сахарным диабетом значительно чаще, чем у больных без диабета, возни. кают бактериальные эндокардиты, абсцессы миокарда на фоне сепсиса, перикар- диты при хронической почечной недостаточности и rипокалиемические миокарди- ты при кетоацидозе.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 241 Специфическое для caxapHoro диабета поражение сосудов микроциркулятор Horo русла диабетическая микроанrиопатия обнаружена и в сердечной мыш де. Этот процесс rистолоrически характеризуется утолщением базальной MeM браны капилляров, венул и артериол, пролиферацией эндотелия, появлением аневризм. В патоrенезе утолщения базальной мембраны принимают участие избы точное отложение РАS-позитивных веществ, преждевременное старение перици тов, накопление коллаrена. Диабетическая микроанrиопатия, обнаруженная в ми окарде, способствует нарушению функциональной ero активности [35]. Среди пациентов с идиопатической микрокардиопатией значительно увеличе на относительная частота больных сахарным диабетом. При этом обнаруживают поражение малых сосудов (при неизмененных больших коронарных артериях), экстраваскулярное накопление коллаrена, триrлицеридов и холестерина между миофибриллами, что не сопровождается rиперлипидемией. Клинически миокар- диопатия характеризуется укорочением периода изrнания левоrо желудочка, yд линением периода напряжения, повышением диастолическоrо объема. Измене ния, свойственные миокардиопатии, MorYT способствовать частому возникнове нию сердечной недостаточности во время oCTporo периода инфаркта миокарда и высокой летальности [8]. Патоrенез диабетической миокардиодистрофии обуслов лен метаболическими нарушениями, которые отсутствуют у здоровых лиц и xopo шо компенсированных больных сахарным диабетом. Абсолютный или относитель ный дефицит инсулина нарушает транспорт rлюкозы через клеточную мембрану, поэтому большая часть энерrетических затрат миокарда восполняется за счет по вышенной утилизации свободных жирных кислот, которые образуются при повы шенном липолизе (в условиях дефицита инсулина). Недостаточное окисление СЖК сопровождается повышенным накоплением триrлицеридов. Увеличение TKa HeBoro уровня rлюкозо 6 фосфата и фруктозо 6 фосфата вызывает накопление rли KoreHa и полисахаридов в сердечной мышце. Компенсация диабета способствует нормализации метаболических процессов в миокарде и улучшению показателей ero функции [8, 16,83]. Диабетическая веrетативная кардиальная нейропатия является одним из кли нических проявлений диабетической веrетонейропатии, которое включает также синдром rастропатии, энтеропатии, атонию мочевоrо пузыря, импотенцию и Hapy шение потоотделения. ДВКН характеризуется рядом специфических признаков, включающих постоянную тахикардию, фиксированный сердечный ритм, opTOCTa тическую rипотонию, rиперчувствительность к катехоламинам, безболевой ин фаркт миокарда и синдром «сердечно леrочной остановки». Она обусловлена по ражением парасимпатическоrо и симпатическоrо отделов цне Вначале наруша ется парасимпатическая иннервация сердца, что проявляется в ранее упомянутой тахикардии до 90 lOO уд./мин, а в отдельных случаях до 130 уд./мин, которая плохо поддается терапевтическим воздействиям. Ослабление функции Baryca также причина нарушения реrуляции сердечноrо ритма, проявляющеrося в OTCYT ствии дыхательной вариации сердечных интервалов. Поражением чувствительных нервных волокон объясняют и сравнительно часто возникающие у этих больных инфаркты миокарда с атипичной клиникой, характеризующейся отсутствием или слабой выраженностью болевоrо синдрома. С увеличением длительности caxapHO ro диабета к парасимпатическим нарушениям присоединяются изменения симпа тической иннервации rладкомышечных волокон периферических сосудов, что BЫ ражается в появлении у больных ортостатической rипотонии. При этом больные ощущают rоловокружение, потемнение в rлазах и мелькание «мушек». Это COCTO
242 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ яние проходит самостоятельно, либо больной вынужден принять исходное поло жение. По мнению А. R. Olshan и соавт. [77], ортостатическая rипотония у боль ных возникает по причине снижения чувствительности барорецепторов. N. Oi- kawa и соавт. [76] считают, что в ответ на вставание происходит снижение уровня плазменноrо адреналина. Еще одним довольно редким проявлением нарушения парасимпатической He достаточности является сердечно леrочная недостаточность, описанная М. McPa ge и Р. J. Watkins [78] у больных, страдающих сахарным диабетом 1 типа, и xapaK теризующаяся внезапным прекращением сердечной деятельности и дыхания. Из 8 описанных больных 3 поrибли во время этоrо состояния. В большинстве случаев причиной летальноrо исхода служит вдыхание наркотическоrо анальrетика при обезболивании по поводу оперативноrо вмешательства. При аутопсии у поrибших ero причина не была установлена. Сердечно леrочная остановка, по мнению авто- ров, имеет первичное леrочное происхождение за счет снижения чувствитель ности дыхательноrо центра и rипоксии у больных с автономной нейропатией, так как каротидные тельца и хеморецепторы иннервируются rлоссофаринrеальными и блуждающими нервами. В результате rипоксии возникает rипотония, снижается церебральный кровоток и происходит остановка дыхания центральноrо rенеза, что подтверждается быстрым ответом пациентов на дыхательные стимуляторы. Про бы, выявляющие нарушения парасимпатической системы, базируются на YMeHЬ шении вариации кардиоинтервалов (уменьшении дыхательной аритмии), вызывае мой ранее описанными изменениями нервной ткани. Наиболее часто для этой цели применяются тесты с реrистрацией изменений сердечноrо ритма при обычном и r лубоком дыхании, модифицированная проба Вальсальвы, проба Эвинrа и HeKOТO рые друrие [5, 6, 60]. Нарушения симпатической иннервации сердца выявляются с помощью ортостатической пробы и друrих тестов. Все перечисленные методы диаrностики отличаются относительной простотой исполнения, неинвазивностью и довольно высокой информативностью. Они MorYT быть рекомендованы к исполь зованию как в стационарах, так и в поликлинических условиях. Атеросклероз коронарных артерий. Локализация KopoHapHoro атеросклеро за у больных сахарным диабетом такая же, как у больных без диабета, и прояв ляется преимущественным вовлечением проксимальных отделов коронарных артерий. Единственным различием является возникновение KopoHapHoro aTepo склероза у больных сахарным диабетом в молодом возрасте при более тяжелом проявлении. По видимому, при диабете значительно меньше коллатералей, так как данные анrиоrрафии основных коронарных артерий у больных с коронароскле розом при наличии и отсутствии диабета одинаковы. В соответствии с экспери ментальными исследованиями полаrают, что ведущую роль в быстром проrресси- ровании атеросклероза у больных диабетом иrрает эндоrенная или экзоrенная rиперинсулинемия: инсулин, подавляя липолиз, усиливает синтез холестерина, фосфолипидов и триrлицеридов в стенках сосудов. Проницаемость эндотелиаль ных клеток, резистентных к инсулину, меняется под влиянием катехоламинов (на фоне колебания rликемии), что способствует контакту инсулина с rладкомышеч ными клетками стенок артерий, который стимулирует пролиферацию этих клеток и синтез соединительной ткани в сосудистой стенке. Липопротеиды захватывают ся r ладкомышечными клетками и проникают во внеклеточное пространство, rде образуют атеросклеротические бляшки. Приведенная rипотеза объясняет пороrо вую взаимосвязь между уровнем rлюкозы в крови и атеросклерозом, а также то обстоятельство, что факторы риска одинаково влияют на развитие атеросклероза
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 243 у больных диабетом и у здоровых [31]. Известно, что 11 тип заболевания xapaKTe ризуется повышением базальноrо уровня инсулина и увеличением частоты aTepo склероза и ишемической болезни сердца (ИБС). При сравнении больных, CTpaдa ющих сахарным диабетом и ИБС, с больными диабетом без нее обнаружено по вышение ответа инсулина на пероральное введение rлюкозы и более выраженное повышение секреции инсулина после пероральной пробы с толбутамидом. При 11 типе диабета в сочетании с атеросклерозом отношение инсулин / r люкоза повыше- но. В результате исследования больных с атеросклерозом коронарных, мозrовых и периферических артерий без диабета также обнаружилось повышение инсулино BOro ответа на пероральную наrрузку rлюкозой. Ожирение сопровождается rипер инсулинемией как при отсутствии, так и при наличии caxapHoro диабета. Риск ИБС значительно больше при наличии ожирения андроидноrо типа. Инфаркт миокарда. П() ению С .рач rространенностью ero в популяции у больных сахарным диабе аналоrичноrо возраста он возникает в 2 раза чаще. Поражени коронарных артерий является основной причиной летальноrо исхода у б..ольных диабетом 11 типа. Смертность, обусловленная инфарктом миокарда, у tаких больных чрезвычайно высока и достиrает в первые дни после ero возникно- вения 38 %, а в течение последующих 5 лет 75 %. Клиническое течение ин фаркта у больных диабетом имеет следующие особенности: в никновение обшир ных инфарктов, часто наблюдаемые тромбоэмболические ослОЖн"gшш.и явления ердечнои НёД'Остаточности, преобладание ПОВТОРНЬJХ инфарктов и увеличенный процент летальности в остром периоде и часто нетипичная клиника инфаркта сослабовыраженным и отсутствующим болевым синдромом [24, 27]. .Q.тазтоrо QСJjожнения прямо коррелирует с длительностью диабета (особенно у больных с 1 типом), J30зрастом больных, наличием ожирения, rипертензии, rиперлипидемии и в меньшей степени со степенью тяжести диабета и характером ero лечения. Во мноrих случаях диабет 11 типа дебютирует инфарктом миокарда. Наибольшие трудности в ero диаrностике представляют нетипичные проявле- ния. Около 42 % больных во время инфаркта миокарда не ощущают болевоrо синдрома (по сравнению с 6 % больных без диабета) или он атипичен и слабовы- ражен. I]РИ'Lнаj{аМlLинфаркта У больных диабетом MorYT быть внезапное возник- новение общей недостаточности, отека леrких, немотивированной тошноты и рво- ты декомпенсации caxapHoro диабета с увеличением rликемии и кетоацидозом неясноrо rенеза, нарушения сердечноrо ритма. Исследования больных диабетом, поrибших от инфаркта миокарда, показали, что 30 % из них ранее перенесли недиаrностированный инфаркт, а у 6,5 % были обнаружены изменения, указываю щие на 2 и более пере несенных ранее безболевых инфарктов. Данные Фреминrем CKOro обследования свидетельствуют о том, что инфаркт, выявленный при случай нам экr исследовании, наблюдался у 39 % больных диабетом и 22 % больных без Hero [31]. никновение безболевых инфарктов миокарда при сахарном диабете в настоящее время часто связывают с веrетативной кардиальной нейропатией и поражением чувствительных волокон афферентных нервов. Эта rипотеза получи ла подтверждение при исследовании нервных волокон у больных, поrибших во время безболевоrо инфаркта. В контрольной rруппе умерших (больные с болевым инфарктом и без Hero, с наличием или отсутствием диабета) аналоrичных измене ний на аутопсии обнаружено не было [56]. в остром периоде инфаркта миокарда у 65 100 % больных выявляется базаль ная rиперrликемия, которая может быть результатом выброса катехоламинов и rлюкокортикоидов в ответ на стрессовую ситуацию. Наблюдаемое при этом значи
244 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тельное увеличение секреции эндоrенноrо инсулина не устраняет rиперrликемию, поскольку при этом возрастает содержание свободных жирных кислот в крови, подавляющих биолоrический эффект инсулина. Нарушение толерантности к уrле водам в остром периоде инфаркта миокарда часто имеет транзиторный характер, однако почти всеrда указывает на риск развития caxapHoro диабета. Последующее обследование (через 1 5 лет) больных с имеющей место транзиторной rиперrлик емией в остром периоде инфаркта свидетельствует о том, что у 32 80 % из них в дальнейшем выявлялись HTr или клинический диабет. Fиперкетонемическая (диабетическая) кома наблюдается у 1 6 % боль- ных, rоспитализированных по поводу caxapHoro диабета. Она может быть обуслов лена прекращением или уменьшением введения инсулина, несвоевременной диа rностикой заболевания, присоединением инфекционных болезней, хирурrически ми вмешательствами при неадекватном лечении диабета, а также стрессовыми состояниями. Клиническому проявлению комы обычно предшествует период декомпенсации caxapHoro диабета, выражающийся в полиурии, полидипсии, уменьшении массы тела, анорексии, тошноте и рвоте. Период предвестников может продолжаться несколько дней и даже недель. В некоторых случаях, особенно у детей и лиц молодоrо возраста, прекоматозное и коматозное состояния MorYT развиться в те- чение нескольких часов. При нарастании кетоацидоза усиливаются рвота (pBOT ные массы имеют вид кофейной rущи Из за примеси крови), полиурия и полидип сия, появляется запах ацетона в выдыхаемом воздухе, более выражены явления деrидратации. Нередко возникают rенерализованные боли в животе, обусловлен ные дилатацией желудка или парезом подвздошной кишки. При осмотре больноrо обращает на себя внимание редкое шумное дыхание типа Куссмауля, ощущается запах ацетона в вьщыхаемом воздухе, распространяющий ся по всему помещению, rде находится больной. Отсутствие ацетона в моче не исключает диаrноза диабетической комы, поскольку оно может быть обусловлено поражением почек Больной может находиться в состоянии сопора или без созна ния. Язык обычно сухой, обложен коричневым налетом, кожа сухая, дряблая, холодная на ощупь. Отмечается rипотония мышц. Тонус rлазных яблок понижен. Пульс частый, слабоrо наполнения. Артериальное давление пониженное или HOp мальное. Возникают нарушения сердечноrо ритма желудочковая экстрасисто- лия, мерцание предсердий (на экr изменения комплекса QRS и Т, характерные для rипокалиемии). Необходимо помнить о возможном сочетании диабетической комы и инфаркта миокарда [2, 17,23]. Характерна полиурия. Моча имеет высокую относительную плотность, содержит большое количество сахара, ацетон, белок, rиалиновые цилиндры, эритроциты. Уровень сахара в крови обычно повышен до 28 ммоль/ л и более, однако иноrда кома развивается при относительно невысоком ero содержании (l4 16 ммоль/ л). Содержание кетоновых тел в крови превышает норму, а натрия бикарбоната в плазме уменьшено, рН крови понижен, уровни натрия и хлора обычно не изменяются, а калия в плазме нормальный или He сколько повышенный (за счет миrрации клеточноrо калия и rиповолемии). XapaK терно повышение содержания в крови остаточноrо азота, мочевины, креатинина, общеrо белка, rемоrлобина и количества лейкоцитов. Уровень иммунореактивноrо инсулина в крови значительно понижен. Фибринолитическая активность крови при диабетическом кетоацидозе усилена, особенно в фазе выхода из этоrо состоя ния [2,10,17,23].
САХАрн,IЙ ДИАБЕТ 245 Диаrностика диабетической комы обычно не вызывает затруднений и OCHOBЫ вается на выявлении rиперrликемии, rлюкозурии и наличии признаков кетоацидо за и деrидратации. Лечение диабетической комы включает устранение дефицита инсулина, деrид ратации и возмещение потери электролитов. В течение мноrих лет считали, что диабетическая кома сопровождается остро возникающей резистентностью к инсу лину, требующей введения больших ero доз. В начале 70 x rодов появились сооб щения о том, что малые дозы инсулина (5 10 ЕД/ч), ввводимые внутримышечно или внутривенно, эффективны при диабетической коме [36,63, 71,90. Сравнение режимов использования больших и малых доз инсулина при лечении тяжелоrо кетоацидоза показало, что первые вызывают позднюю rипоrликемию, риск rипоос- молярности и отека мозrа, rиперлактацидемию и быстрое снижение содержания маrния и фосфора в сыворотке крови. Для подавления липолиза, rлюконеоrенеза и rликоrенолиза достаточна концентрация инсулина в крови 1O 20 мкЕД/ мл, а максимальный транспорт rлюкозы и калия и подавление кетоrенеза достиrаются при содержании инсулина в крови 120 200 мкЕД/мл. Введение экзоrенноrо ин сулина в дозе 1 ЕД/ ч создает концентрацию ero в крови, соответствующую 20 мкЕД/ мл. Следовательно, введение инсулина в дозе 6 1 О ЕД/ ч создает в KpO ви уровень, необходимый для подавления кетоrенеза. При введении больших доз препарата концентрация ero в крови достиrает 5()() 3000 мкЕД/ мл, значительно превышая физиолоrическую. Такой высокий уровень инсулина в крови стимули рует липолитический эффект адреналина, что ослабляет биолоrический эффект первоrо. Реrидратация в большинстве случаев достиrается введением физиолоrи ческоrо раствора натрия хлорида внутривенно. Однако у 30 50 % больных при диабетической коме значительно увеличивается осмолярность плазмы за счет BЫ сокой rиперrликемии и rипернатриемии. В этих случаях (осмолярность плазмы более 320 мосм/ л или уровня натрия в сыворотке крови более 155 ммоль/ л) дe rидратацию осуществляют введением 0,45 % раствора натрия хлорида внутривен но. После нормализации осмолярности крови рекомендуется вводить физиолоrи чес кий раствор натрия хлорида, который препятствует дальнейшему ее падению при уменьшении rиперrликемии и снижает риск отека мозrа. Осмолярность крови можно рассчитать по следующей формуле: 2 х (К+ + Na+ в ммоль/ л + сахар крови в ммоль/ л) = мосм/ л. В норме осмолярность не превышает 320 мосм/ л. Больным старше 60 лет, а также при наличии сердечной патолоrии вливание следует проводить медленно, и общий объем внутривенно вводимой жидкости не должен превышать 2 3 л. При олиrурии и анурии внутривенное введение жидкос ти обычно восстанавливает почечный кровоток. Если реrидратация не BOCCTaHaB ливает диуреза (при остром некрозе канальцев), рекомендуется проводить rемоди ализ. у больноrо с диабетической комой до начала лечения потеря калия с мочой не сопровождается понижением ero уровня в плазме; после введения инсулина ypo вень ero падает пропорционально вводимому количеству инсулина. Вывод калия с мочой при диабетической коме может достиrать 1000 ммоль/ л за сутки. Потреб ность в нем увеличивается при введении больших доз инсулина и составляет 225 343 мэкв/ сут, а при введении малых доз 100 200 мэкв/ сут. rипокалиемию можно предупредить, вводя внутривенно калия хлорид в дозе 8 14 мэкв / ч в Te чение 24 ч. Общее суточное количество введенноrо калия может достиrать 75
246 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 280 мэкв [71]. При rипокалиемическом кризе вводят внутривенно 2 r (27 мэкв) калия хлорида в течение 15 мин под контролем экr. Тяжелый кетоацидоз вызывает дилатацию сосудов микроциркулярноrо русла, rипотонию, коллапс, возбуждение функции дыхательноrо центра (при рН<7,0). Применение натрия бикарбоната, с одной стороны, способствует устранению Ke тоацидоза, с друrой усуrубляет rипокалиемию, вызывает уменьшение рН спин номозrовой жидкости, нарушает диссоциацию оксиrемоrлобина и увеличивает риск развития отека мозrа. Поэтому натрия бикарбонат рекомендуется применять в виде изотоническоrо 2,5 % раствора только при рН крови меньше 7 и прекращать ero введение при рН больше 7 [67]. Нормализация рН крови происходит и под влиянием вводимоrо инсулина, способствующеrо утилизации кетоновых тел. При водим схему терапевтических мероприятий, необходимых для выведения больноrо из диабетической комы. Основные принципы: реrидратаuия, устранение кетоаuи- доза, дефицита инсулина и причинных факторов (комы). Начальная терапия (в течение 6 ч): 1. Инсулинотерапия (используют инсулин KopoTKoro действия actrapid): 16 20 ЕД инсулина внутримышечно, а затем по 6 1 О ЕД/ ч внутримышечно или внутривенно капельно. * Если уровень сахара в крови через 2 ч не снижается, то дозу увеличивают до 12 16 ЕД/ ч. Детям вводят 0,1 ЕД на 1 Kr массы тела, OДHO кратно, затем 0,1 ЕД на 1 Kf / ч внутримышечно или внутривенно. 2. Реrидратация. Если осмолярность крови нормальная, вводят внутривенно физиолоrический раствор 0,5 1 л/ч до уменьшения признаков деrидратации, а затем по 0,3 л/ч. При повышенной осмолярности крови вводят 0,45 % раствор натрия хлорида в аналоrичных количествах (объемах) до ее нормализации, после чеrо rипотонический раствор натрия хлорида заменяют физиолоrическим. 3. Введение внутривенно капельно 2,5 % раствора натрия бикарбоната в дозе 100 ммоль/ч (=:: 340 мл/ч) при снижении рН<7 и прекращение ее введения при рН 7. На каждые 100 мэкв вводимоrо натрия бикарбоната необходимо вводить добавочно 13 20 мэкв (10 15 мл 10 % раствора) калия хлорида. 4. Для предупреждения rипокалиемии введение внутривенно капельно Ka лия хлорида. Начальная ero доза составляет 20 ммоль/ч (1,5 r /ч) в течение 4 5 ч, а затем по 0,5 r / ч. Если в процессе лечения содержание калия составляет менее 3 ммоль/ л, дозу увеличивают до 39 ммоль/ч (3 r КСl /ч). При уровнях калия в крови 3 4 ммоль/ л уменьшают до 26 ммоль/ч (2 r КСl /ч), при 5 6 ммоль/ л до 13 ммоль/ч (1 r КСl /ч).** При увеличении уровня калия более чем до 6 ммоль/ л или анурии введение калия хлорида прекращается. 5. Контроль за уровнем сахара крови каждые 2 3 ч. Последующая терапия: 1. Продолжение лечения инсулином KopoTKoro действия в соответствии с pe жимом малых доз до понижения уровня r ликемии до 14 ммоль / л. * Для устранения адсорбции инсулина элементами системы, используемой для внутривенноro вве- дения (стекло, полиэфирные трубки), следует добавить 7 мл 10 % раствора альбумина к 500 мл вводимоrо физиолоrическоrо или rипотоническоrо раствора. ** 1 r KCI = 13,4 ммоль, 1 r NaCl =:: 17 ммоль, 1 r NаНСОз = 11,9 ммоль; 180 Mr% rлюкозы крови = = 10 ммоль/ л.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 247 2. Продолжение внутривенноrо введения физиолоrическоrо или rипотониче CKoro раствора натрия хлорида (под контролем осмолярности плазмы крови) в дозе O,2 O,3 л/ч (4 6 л/ сут). 3. Продолжение внутривенноrо введения 2,5 % раствора натрия бикарбоната ПОД контролем рН крови (или до исчезновения дыхания типа Куссмауля). 4. При наличии rиповолемии и снижении систолическоrо АД до 80 мм рт. ст. И менее переливание плазмы, крови, реополиrлюкина или декстрана. ДЛЯ YCT ранения стойкой rипотонии введение внутривенно капельно 1 2 мл HopaдpeHa лина. 5. При явлениях отека мозrа до 400 Mr rидрокортизона внутривенно. б. Введение сердечных средств по показаниям. При возникновении анурии показаны мочеrонные препараты, при отсутствии эффекта rемодиализ. 7 . Устранение причины комы. 8. При снижении сахара в крови до 13,9 11,1 ммоль/ л (250 200 Mr%) необ ходимо уменьшить дозу вводимоrо инсулина наполовину и физиолоrический pac твор заменить r люкозой из расчета 5,O 8,0 r / ч. При дальнейшем снижении ypOB ня сахара в крови следует еще уменьшить дозу вводимоrо внутривенно инсулина или перейти на внутримышечное введение. После выведения больноrо из диабетической комы в течение 1 2 нед peKOMeH дуется дробное внутримышечное или подкожное введение инсулина в дозах, cooт ветствующих уровню rликемии. ruперосмолярная кома встречается у 0,23 % больных сахарным диабетом, и, несмотря на проводимую терапию, летальность при ней достиrает 50 %. Возник новению этой комы способствует недостаточная компенсация caxapHoro диабета, избыточное введение уrлеводов, интеркуррентные инфекции, rастроэнтериты, панкреатиты, хирурrические вмешательства, травмы, лечение иммунодепрессан тами, rлюкокортикоидами, диуретиками, состояния, сопровождающиеся деrидра тацией (ожоrи, рвота, диарея). Описаны случаи rиперосмолярной комы после re модиализа, перитонеальноrо диализа и реанимации при переrрузке растворами натрия хлорида и rлюкозы. Патоrенез rиперосмолярной комы изучен недостаточ- но. Общепризнано, что кома является результатом экстрацеллюлярной rиперос- молярности, вызванной rиперrликемией, rипернатриемией и клеточной деrидрата- цией на фоне дефицита инсулина. Она развивается чаще у лиц старше 60 лет, обычно страдающих леrкой формой caxapHoro диабета без склонности к кетоаци- дозу. Однако в последние rоды она наблюдается также в детском и юношеском возрасте. У % этих больных сахарный диабет ранее не был диаrностирован. rиперосмолярная кома обычно развивается постепенно. В течение нескольких дней у больных наблюдаются полиурия, полидипсия, иноrда полифаrия. Затем присоединяются астения, признаки деrидратации, сонливость, спутанность созна ния. При rоспитализации почти у всех больных отмечаются явления деrидратации, а у l/З лихорадка и шок. Коматозному состоянию часто сопутствуют различные невролоrические нарушения: патолоrические рефлексы, судороrи, нистаrм, пара личи, эпилептоидные припадки, что в большинстве случаев приводит к ошибочной диаrностике церебрально васкулярных заболеваний с нарушением мозrовоrо KpO вообращения. Частым осложнением rиперосмолярной комы являются тромбозы артерий и вен. Признаки деrидратации выражаются в сухости и понижении Typro ра кожи, rипотонии мышц, уменьшении тонуса rлазных яблок Постоянным СИМП томом является одышка (дыхание Куссмауля нехарактерно). Нарушение функции сердечно сосудистой системы проявляется тахикардией, изменениями сердечноrо
248 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ритма, rипотонией. Нередко наблюдаются отеки нижних конечностей и мошонки. Один из ведущих признаков rиперосмолярной комы rиперr ликемия (от 16 до 96 ммоль/ л, в среднем 56 ммоль/ л). В большинстве случаев отмечается rипер натриемия, однако описаны случаи с нормальным уровнем натрия. Осмолярность плазмы значительно повышена [67]. В крови увеличиваются уровень rемоrлобина, reматокритное число, количество лейкоцитов, содержание общеrо белка CЫBOpOT ки, остаточноrо азота (до 16 ммоль/ л) и мочевины. У подавляющеrо большинства больных кетоацидоз не обнаруживается, только у некоторых определяются следы ацетона в моче. Уровни бикарбоната и рН в крови нормальные, а концентрация калия у большинства больных понижена. В моче обычно определяются значи тельная rлюкозурия, rипонатрийурия. Диурез может быть уменьшен, вплоть до анурии. Основные принципы лечения rиперсмолярной комы: реrидратация, устранение rиперосмолярности и причинных факторов (заболеваний). Начальная терапия (В течение 2 ч): 1. Введение внутривенно 2 л 0,45 % раствора натрия хлорида в течение 2 ч. 2. Введение калия хлорида в дозе 10 20 ммоль (7,5 15 мл 10 % раствора) на 1 л вводимоrо раствора натрия хлорида в час внутривенно (если уровень калия в сыворотке крови менее 3,5 ммоль/ л и не нарушен диурез). 3. Инсулинотерапия: 20 ЕД инсулина внутримышечно, затем по 5 8 ЕД каж дый час внутримышечно или внутривенно. Последующая терапия: 1. Продолжение внутривенноrо введения 0,45 % раствора натрия хлорида в дозе 1 л/ч до нормализации венозноrо давления или осмолярности крови. 2. Реrулярное (каждые 2 3 ч) исследование уровня rлюкозы крови. При сни жении ero до 250 Mr% вместо 0,45 % раствора натрия хлорида введение 2 3 % раствора фруктозы или rлюкозы. 3. При выраженном дефиците калия продолжение введения ero хлорида в дозе 25 ммоль/ч (18 мл 10 % раствора) под контролем содержания калия в сыворотке крови. 4. Инсулинотерапия: продолжение внутримышечноrо или внутривенноrо вве- дения инсулина по 5 8 ЕД/ч до снижения rликемии. После выведения из комы: 1. Продолжение введения препаратов калия перорально. 2. Инъекции инсулина KopoTKoro (продленноrо) действия или сахаРОflонижаю щие препараты перорально (при показаниях), за исключением биrуанидов. 3. Устранение провоцирующих кому состояний. Летальный исход при диабетической (у молодых) и rиперосмолярной коме на фоне лечения может быть обусловлен отеком мозrа. Он развивается в результате быстроrо изменения осмотическоrо rрадиента между кровью и спинномозrовой жидкостью и обычно наблюдается при быстром снижении уровня сахара в крови под влиянием больших доз инсулина или избыточном введении rипотоническоrо раствора натрия хлорида (при rиперосмолярной коме). Fипосликемическая кома представляет собой ответную реакцию орrа.низма на быстрое понижение утилизации rлюкозы мозrовой тканью. Чаще Bcero она разви вается у больных сахарным диабетом при введении избыточной дозы инсулина или сульфаниламидных препаратов (особенно в сочетании с салицилатами, этионами ДОМ, алкоrолем) На фоне недостаточноrо потребления уrлеводов с пищей. Возник новению rипоrликемической комы у больных сахарным диабетом при лечении
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 249 указанными препаратами способствуют почечная. печеночная, сердечная HeДOCTa точность и интенсивная мышечная наrрузка. rипоrликемическая кома может развиваться внезапно, но чаще ей предшест вуют веrетативные расстройства (тахикардия, потливость, бледность, тремор KO нечностей), чувство rолода и невролоrические нарушения (ДБиrательное возбуж дение, дезориентация и др.). в начале комы возникают двиrательное возбуждение, клонические и тонические судороrи, оrлушенность, переходящая затем в сопор. Артериальное давление имеет тенденцию к повышению. Характерны проФузный пот, тахикардия, повышение тонуса rлазных яблок. Уровень rлюкозы в крови обыч но снижен до 3 2,5 ммоль/ л, кетоацидоз, как правило, отсутствует. rипоrликеми ческая кома может осложниться нарушением мозrовоrо кровообращения, инсуль том, rемиплеrией. В затянувшихся случаях возможен летальный исход. Лечение rипоrликемической комы заключается в быстром внутривенном введении 20 40 % раствора rлюкозы, показано введение 1 Mr rлюкаrона внутримышечно или 1 2 мл адреналина подкожно. Основные усилия должны быть направлены на про- филактику rипоrликемических состояний, которые в большинстве случаев явля ются результатом неадекватной терапии caxapHoro диабета. Диаrностика caxapHoro диабета. В соответствии с предложенным ВОЗ в 1981 [. определением caxapHoro диабета как синдрома хронической rиперrлик емии, основным диаrностическим тестом является определение уровня сЛЮКОЗЫ в крови. Уровень rликемии у здоровых людей отражает состояние инсулярноrо аппара та поджелудочной железы и зависит от метода исследования сахара крови, xapaK тера пробы крови, взятой для исследования (капиллярная, венозная), возраста, предшествующей диеты, времени приема пищи перед исследованием и влияния некоторых rормональных и лекарственных препаратов. С целью исследования сахара в крови метод Сомоджи Нельсона, ортотолуидиновый, rлюкозо оксидазный позволяют определять в крови истинное содержание rлюкозы без редуцирующих веществ. НормаЛЬНbIе показатели rликемии при этом составляют 3,33 5,55 ммоль/ л (60 100 Mr%). * На уровень базальной rликемии окаЗbIвает влияние прием пищи в НОЧНbIе чаСbI или непосредст венно перед исследованием; не которому ПОВbIшению уровня сахара в крови Moryт способствовать диета. боrатая жирами, прием rЛЮКОКОРТИКОИДНbIХ препаратов, контрацептивов. эстроrенов, моче rOHHbIX rpynn дихлотиазида, салицилатов, адреналина, морфия, никотиновой КИСЛОТbI, дилантина. rиперrликемия может выявляться на фоне rипокалиемии, акромеrалии, болезни Иценко Ку шинrа, rлюкостеРОМbI, альдостеРОМbI, феОХРОМОЦИТОМbI, rлюкаrономы, соматостатиномы, токсиче cKoro зоба, травм и опухолей rоловноrо мозrа, лихорадОЧНbIХ заболеваний, хронической недостаточ ности печени и почек Дпя MaccoBoro ВbIявления rиперrликемии используют индикаторную бумаrу, импреrнированную rлюкозооксидазой, пероксидазой и окрашивающимися в присутствии rлюкозы соединениями. При помощи портативноrо аппарата rлюкометра, работающеrо по принципу фотокалориметра, и опи санной тест бумаrи можно определять содержание rлюкозы в крови в пределах от 50 до 800 Mr%. Снижение уровня rЛЮКОЗbI в крови относительно НОрМь! наблюдается при заболеваниях, обуслов ленных абсолютным или относитеЛЬНbIМ rиперинсулинизмом, длительным rолоданием и тяжелой физической наrрузкой, алкоrолизмом. Пероральные тесты, используемые для определения толерантности К 2люкозе. Наибольшее распространение получили пероральный стандартный rлю · Дпя пересчета значения сахара в крови, выраженноrо в Mr% или в ммоль/ л, используют формулы: Mr% х 0,05551 =ммоль! л; ммоль! л х 18,02 = Mr%.
250 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ козотолерантный тест с наrрузкой 75 r rлюкозы и ero модификация, а также тест с пробным завтраком (постпрандиальная rиперrликемия). Стандратный rлюкозотолерантный тест (CIТr), в соответствии с рекомендацией ВОЗ 0980 r.), представляет собой исследование rликемии натощак и через каждый час в течение 2 ч после одно- кратной пероральной наrpузки 75 r rлюкозы. Дпя обследуемых детей рекомендуется наrрузка rлlO- козой, исходя из 1,75 r на 1 Kr массы тела (но не более 75 r). Необходимым условием теста является принятие больным с пищей в течение нескольких дней накануне ero проведения не менее 150 2()() r уrлеводов в сутки, поскольку значительное уменьше. ние количества уrлеводов (в том числе и леrкоусвояемых) способствует нормализации сахарной кривой, что затрудняет диаrноз. Изменение показателей крови у здоровых лиц, больных с нарушенной толе- рантностью к rлюкозе, а также сомнительные результаты при использовании ст представлены в табл. 12. т а б л и Ц а 12. Содержание rлюкозы в крови при проведении пероральноrо (75 r) rЛЮКОЗ0толерантноrо теста, ммоль/л Условия исследования Цельная кровь венозная капиллярная Здоровые Плазма венозной крови Натощак 5,55 I 5,55 I 6,38 Через 2 ч после наrрузки 6,70 7,80 7,80 Нарушенная толерантность к rлюкозе <6,7 I 6,7 I <7,8 6,7 <lO,О 7,8 <ll,1 7,8 <1l,1 Сахарный диабет I 6,7 I 11,1 Натощак Через 2 ч после наrрузки Натощак Через 2 ч после наrрузки 6,7 lO,О 7,8 11,1 Поскольку наибольшее значение при оценке показателей r ликемии при прове. дении пероральноrо rлюкозотолерантноrо теста имеет уровень сахара в крови Че- рез 2 ч после наrрузки rлюкозой, Комитет экспертов по сахарному диабету ВОЗ предложил для массовых исследований ero укороченный вариант. Он проводится аналоrично обычному, однако исследование сахара в крови производится только один раз через 2 ч после наrрузки rлюкозой. Для исследования толерантности к rлюкозе в условиях клиники и амбулаторно может быть использован тест с наrрузкой уrлеводами. При этом испытуемый дол- жен съесть пробный завтрак, содержащий не менее 120 r уrлеводов, 30 r из кото- рых должны составлять леrкоусвояемые (сахара, варенье, джем). Исследование сахара в крови производят через 2 ч после завтрака. Тест свидетельствует о на- рушении толерантности к r люкозе в том случае, если r ликемия превышает 8,33 ммоль/ л (по чистой rлюкозе). Друrие тесты с наrрузкой rлюкозой диаrностических преимуществ, по мнению экспертов ВОЗ, не имеют. При заболеваниях желудочно кишечноrо тракта, сопровождающихся наруше. нием всасывания rлюкозы (пострезекционный желудочный синдром, мальабсорб- ция), используется тест с внутривенным введением rлюкозы. Методы диасносmики слюкозурuu. Моча здоровых людей содержит очень не. большие количества rлюкозы 0,001 0,015 %, что составляет 0,01 0,l5 r / л.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 251 При использовании большинства л-абораторных методов вышеуказанное количе ство rлюкозы в моче не определяется. Некоторое увеличение rлюкозурии, дости rающее 0,025 0,070 % (0,25 0,7 r / л), наблюдается у новорожденных в течение первых 2 нед и пожилых людей старше 60 лет. Выделение rлюкозы с мочой у здоровых людей мало зависит от количества уrлеводов в диете, однако может увеличиваться в 2 3 раза по сравнению с нормой на фоне высокоуrлеводной диеты после продолжительноrо rолодания или проведения rлюкозотолерантноrо Теста. При массовом обследовании населения с целью выявления клиническоrо диабета используют методы. позволяющие быстро обнаружить rлюкозурию. Высокой спеuифичностью и чувствительнос тью обладает индикаторная бумаrа <,rлюкотест» (производство завода <,PeareHH. Риrа). Аналоrич ную индикаторную бумаrу выпускают зарубежные фирмы под названием <,тест тайп.., <'клинистикс... rлюкотест», <,биофан,) и др. Индикаторная бумаrа пропитана составом, состоящим из rлюкозоокси дазы, пероксидазы и ортолидина. Полоску бумаrи (желтоrо цвета) опускают в мочу; при наличии rJIЮКО3Ы бумаrа через 10 с меняет окраску от светло-rолубой до синей вследствие окисления opтo лидина в присутствии rлюкозы. Чувствительность вышеуказанных типов индикаторной бумаrи ко- леблется от 0.015 до 0,1 % (0,15 1 r / л), при этом в моче определяется только rлюкоза без редуuи- рующих веществ. Для выявления rлюкозурии необходимо использовать суточную мочу или собран ную в течение 2 3 ч после пробноrо завтрака. Обнаруженная одним из вышеуказанных методов rлюкозурия не всеrДа явля ется признаком клинической формы caxapHoro диабета. rлюкозурия может быть следствием почечноrо диабета, беременности, заболевания почек (пиелонефрит, острый и хронический нефрит, нефроз), синдрома Фанкони. fликозилированный семослобин. К методам, позволяющим выявить транзи торную rиперrликемию, относится определение rликозилированных белков, пери од присутствия которых в орrанизме колеблется от 2 до 12 нед. Связываясь с rлюкозой, они как бы кумулируют ее, представляя собой своеобразное запоминаю- щее устройство, хранящее информацию о содержании уровня rлюкозы в крови (<,Вlood glucose memory»). rемоrлобин А у здоровых людей содержит малую фрак цию rемоrлобина AIc, в состав которой входит rлюкоза. r:rроцентное содержание rликозилированноrо rемоrлобина (НЬА\с) составляет 4 6 % от общеrо количества rемоrлобина. У больных сахарным диабетом при постоянной rиперrликемии и с нарушенной толерантностью к rлюкозе (при транзиторной rиперrликемии) увели- чивается процесс включения rлюкозы в молекулу rемоrлобина, что сопровождает- ся увеличением фракции НЬА 1с . В последнее время обнаружены и друrие малые фракции rемоrлобина A 1a И А 1Ь . которые также обладают способностью связы ваться с rлюкозой. У больных сахарным диабетом суммарное содержание rемоrло- бина AI в крови превышает 9 1 О % величину, характерную для здоровых лиц. Транзиторная rиперrликемия сопровождается повышением уровней rемоrлобина А\ и Alc В течение 2 3 мес (в течение периода жизни эритроцита) и после HopMa лизации уровня сахара в крови. Для определения rликозилированноrо rемоrлоби на используют методы колоночной хроматоrрафии или калориметрии. Определение фруктозами нов в сыворотке крови. Фруктозамины относятся к rруппе rликозилированных белков крови и тканей. Они возникают в процессе неферментноrо rликозилирования протеинов при образовании альдимина, а затем кетоамина [58]. Увеличение содержания фруктозамина (кетоамина) в сыворотке крови отражает постоянное или транзиторное повышение уровня rлюкозы в крови в течение 1 3 нед. Конечным продуктом реакции является формазан, уровень KO Toporo определяют спектроrрафически. В сыворотке крови здоровых людей coдep жится 2 2,8 ммоль/ л фруктозаминов, а при нарушении толерантности к r.[IЮКО зе больше [60].
252 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Определение C пeптидa. Ero уровень в сыворотке крови позволяет оценить функциональное состояние l3 клеточноrо аппарата поджелудочной железы. Опре деляют С пептид при помощи радиоиммунолоrичесiшх тест наборов. Нормальное ero содержание у здоровых лиц составляет о, 1 1, 79 нмоль/ л, по данным TeCT Ha бора фирмы «Hoechst», или 0,17 0,99 нмоль/ л, по данным фирмы «Byk Mallin crodt» (1 нмоль/ л=1 Hr /млхО,33). У больных сахарным диабетом 1 типа уровень Спептида понижен, при сахарном диабете 11 типа нормален или повышен, а у больных с инсулиномой повышен. По уровню Спептида можно судить об эндо- rенной секреции инсулина, в том числе и на фоне инсулинотерапии. Определение ири. Исследование иммунореактивноrо инсулина (ИРИ) позво ляет судить о секреции эндоrенноrо инсулина только у больных, не получающих препаратов инсулина и не получавших их ранее, поскольку к экзоrенному инсули ну образуются антитела, искажающие результат определения ИРИ. Содержание ИРИ у здоровых людей в сыворотке составляет 0 0,29 мкЕД/ мл. 1 тип caxapHoro диабета характеризуется пониженным, а 11 тип нормальным или повышенным базальным уровнем инсулина. Проба с толбутамидом (по Unger и Madison). После исследования сахара в крови натощак пациенту внутривенно вводят 20 мл 5 % раствора толбутамида и через 30 мин повторно исследуют сахар в крови. У здоровых лиц наблюдается снижение сахара в крови более чем на 30 %, а у больных диабетом менее 30 % к исходному уровню. У больных с инсулиномой сахар в крови падает более чем на 50%. r люкасон. Содержание этоrо [ормона в крови определяют радИОИММУНОЛОrи ческим методом. Нормальные значения 0 60 Hr / л. Уровень rлюкаrона в крови повышается при декомпенсированном сахарном диабете, rлюкаrономе, rолодании, физической наrрузке, хронических заболеваниях печени и почек Если заболевание возникло в детском или юношеском возрасте и в течение длительноrо периода компенсировалось введением инсулина, то вопрос о наличии диабета 1 типа не вызывает сомнения. Аналоrичная ситуация возникает и при диаrностике 11 типа диабета, если компенсация заболевания достиrается диетой или сахаропонижающими пероральными препаратами. Затруднения обычно воз- никают в случае, коrда больноrо, который квалифицировался ранее как страдаю- щий диабетом 11 типа, необходимо перевести на инсулинотерапию. Примерно у 1 О % больных диабетом 11 типа наблюдается аутоиммунное поражение OCTpOBKO Boro аппарата поджелудочной железы, и вопрос о типе диабета решается только с помощью специальноrо обследования. Методом, позволяющим в данном случае установить тип диабета, является исследование С пептида. Нормальные или повы шенные ero значения в сыворотке крови подтверждают диаrноз 11 типа, а значи тельно пониженные 1 типа. Методы выявления потенциальносо нарушения толерантности к слюкозе (НТ[). к континrенту лиц с потенциальной HTr, как известно, относятся дети двух больных диабетом родителей, здоровый близнец из пары однояйцевых, если второй болен диабетом (особенно 11 типа) матери, родившие детей массой 4 Kr и более, а также пациенты с наличием rенетическоrо маркера caxapHoro диабета 1 типа. Ha личие у обследуемоrо диабетоrенных НLA антиrенов rистосовместимости в раз личных комбинациях увеличивает риск заболеваемости сахарным диабетом 1 типа. Предрасположенность к сахарному диабету 11 типа может выражаться в покрасне
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 253 нии лица после приема 40 50 мл вина или водки, если ему предшествует (за 12 ч утром) прием 0,25 r хлорпропамида. Считают, что у предрасположенных к сахарному диабету людей под влиянием хлорпропамида и алкоrоля происходит активация энкефалинов и расширение сосудов кожи. К потенциальному нарушению толерантности к rлюкозе следует, по видимому, отнести и «синдром неадекватной секреции инсулина», выражающийся в периоди чески В.Qзникающих клинических проявлениях спонтанной rипоrликемии, а также увеличение массы тела больных, которое на несколько лет может предшествовать развитию HTr или клиническоrо диабета. Показатели rтт у обследуемых на этой стадии характеризуются rиперинсулинемическим типом сахарной кривой. Для выявления диабетической мuкроаН2иопатии используют методы при жизненной биопсии кожи, мышц, десны, желудка, кишечника, почек Световая микроскопия позволяет обнаружить пролиферацию эндотелия и перителия, дис трофические изменения эластических и арrирофильных стенок артериол, венул и капилляров. При помощи электронной микроскопии можно обнаруживать и изме рять утолщение базальной мембраны капилляров. Для диаrностики патолоrии opraHa зрения, соrласно методическим peKOMeHдa циям М3 РСФСР (1973), необходимо определять остроту и поля зрения. С помо- ЩЬЮ биомикроскопии переднеrо отдела rлаза можно выявить сосудистые измене ния конъюнктивы, лимба, радужной оболочки. Прямая офтальмоскопия, флюоре сцентная анrиоrрафия позволяют оценить состояние сосудов сетчатки и выявить признаки и степень выраженности диабетической ретинопатии. Ранняя диаrностика диабетической нефропатии достиrается путем выявления микроальбуминурии и пункционной биопсии почек [93]. Проявления диабетиче скои нефропатии необходимо дифференцировать от хроническоrо пиелонефрита. Наиболее характерными признаками ero являются: лейкоцитурия в сочетании с бактериурией, асимметрия и изменение ceKpeTopHoro cerMeHTa реноrраммы, YBe личение экскреции 132 микроrлобулина с мочой. Для диабетической нефромикро анrиопатии без пиелонефрита повышение последней не отмечается. Диаrностика диабетической нейропатии основывается на данных обследова ния больноrо невропатолоrом с привлечением при необходимости инструменталь ных методов, включающих электромиоrрафию. Веrетативную нейропатию ДИа rностируют путем измерения вариации кардиоинтервалов (которая снижена у больных) и проведения ортостатической пробы [5], исследования веrетативноrо индекса и др. В табл. 13 даны критерии дифференциальной диаrностики коматозных состоя нии у больных сахарным диабетом. Лечение caxapHoro диабета имеет целью предупреждение или устранение кетоацидоза, rиперrликемии и rлюкозурии, достижение и поддержание идеальной массы тела, максимальное устранение нарушений липидноrо и белковоrо обменов и предупреждение возникновения или проrрессирования диабетической микроан- rиопатии, атеросклероза и свойственных сахарному диабету невролоrических Ha рушений. Современные методы лечения, базирующиеся на правильной оценке па тофизиолоrической сущности болезни, состоят из диетотерапии, применении пе роральных rипоrликемизирующих препаратов и инсулинотерапии.
254 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBorO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ т а б л и Ц а 13. Критерии дифференцальной диаrностики коматозных состояний, возникающих у больных сахарным диабетом Вид комы Возраст больных Тонус rлазных яблок Клинические признаки деrидратации Д1Iхание Куссмауля rлюкозурия rиперr ликемия r ипоr ликемия Ацетонурия Клинические признаки отека мозrа Осмолярность плазмы Резервная щелочность рН Содержание в плазме натрия N или понижено N или повышено N калия N или повышено N или понижено N лактата N или повышено N N лактата/пирувата N или повышено N N При м е ч а н и е. (+) слабая, (++) средняя, (+++) резкая выраженность признака, ( ) отсутствие признака, (:1:) наличие или отсутствие признака, N нормальное значение. Диабетическая rиперосмолярная rипоrликемическая Моложе 40 лет Старше 40 лет Любой Понижен N Повышен + +++ + + + + +++ + + :t :t N или повышена Повышена значи N умеренно тельно Понижена N N Понижен N N ("j'kчение диетой является основным и обязательным компонентом лечебноrо комплекса меро иятий при любых клинических и патоrенетических формах са- xapHoro диабета Независимо от используемых методов лечения, компенсация ед должна со- ответствовать общепринятым критериям компенсации, представленным ниже (табл. 14). При отсутствии достаточной компенсации уrлеводноrо обмена способ лечения должен быть изменен. z.e CJ JO т а б л и Ц а 14. Уровень компенсации е2 Показатель Хороший Удовлетворительиый Плохой rликемия (ммоль/ л): натощак 4,4 6, 7 <7,8 >7,8 через 1 ч после еды 4.4 8,9 < 10,0 >10,0 rлюкозурия (%) О <0,5 >0,5 HBAIc (%) <7 7 8 >8 Общий холестерин (ммоль/ л) <5,2 5,2 6,5 >6,5 Триrлицериды (ммоль/ л) <1,7 1,7 2,2 >2,2 ЛПВП (ммоль/ л) >1,1 O,9 I,1 <0,9 Индекс массы тела (Kr / м 2 ): М <25 <27 >27 Ж <24 <26 >26 АД (мм рт. ст.) <140/90 <160/95 > 160/95 l.ocHoBHbIe принципы диетотерапии заключаются в оrраничении или устране- нии из диеты леrкоусвояемых yr леводов, обеспечении орrанизма больноrо физио-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 255 лоrическими количествами белков, жиров, уrлеводов и витаминов для поддержа ния идеальной массы тела, максимальной компенсации уrлеводных и друrих видов обмена и сохранения трудоспособности больн етические мероприятия в co четании с инсулинотерапией характеризуются также принципом дробноrо BBeдe ния уrлеводов в соответствии с моментами начальноrо и максимальноrо Проявле ния сахаропонижающеrо действия f азличных препаратов инсулина или перораль ных антидиабетических средств 3]. Необходимый объем пищи для каждоrо человека, в том числе и больноrо сахарным диабетом, определяется количеством тепловой энерrии, которую он расходует в течение суток Расчет суточной кало рийности пищи производят индивидуально для каждоrо больноrо в зависимости от идеальной массы ero тела (рост в см 100). Взрослым с нормальной массой тела требуется для ее поддержания в условиях абсолютноrо покоя от 25 до 15 ккал/кr идеальной массы тела. Необходимое количество энерrии для поддержания OCHOB HOro обмена в орrанизме базальноrо энерrетическоrо баланса (БЭБ) зависит от фенотипа больноrо, т. е. дефицита или избытка массы тела. Поэтому расчет необходимой тепловой энерrии в ккал или джоулях (1 ккал = 4,2 кДж) производят С учетом фенотипических особенностей больноrо (табл. 15). т а б л и u а 15. Расчет энерrетических потребностей орrанизма в зависимости от фенотипа больноrо [48] Фенотип Количество жира Необходимое количество энерmи в массе тела, % Худой Нормальный Ожирение I II степени Ожирение I1I IV степени 5 1O 20 25 30 35 40 ккал / (Kr.cyr) 25 20 17 15 кДж/(кr.суr) 105 84 71 63 в зависимости от характера выполняемой больным работы (умственный, физи- ческий труд, степень ero интенсивности) к БЭБ необходимо добавить определен- ное количество килокалорий для возмещения дополнительных потерь энерrии. Один из вариантов расчета приводится в табл. 16. т а б л и u а 16. Расчет суточной калорийности пищи в зависимости от характера выполняемой больным работы [48] Характер работы Очень леrкая Леrкая Среднетяжелая Тяжелая Очень тяжелая Общее количество ккал за сутки БЭБ + 1/6 БЭБ БЭБ + Уз БЭБ БЭБ + '12 БЭБ БЭБ + %БЭБ БЭБ + БЭБ ) ( J Кроме приведенноrо в табл. 15, предложены и друrие варианты расчета суточ нои энерrетической потребности. При этом разница между полученными резуль татами может составлять 200 500 ккал/ сут. Поэтому их следует использовать лишь в качестве исходных данных для назначения диеты. Так как одной из rлавных целей диетотерапии является нормализация фактической массы тела, показанием для внесения коррективов в расчеты служат отсутствие похудания при избыточ ной массе тела или ее увеличение при недостаточной В детском и юношеском
256 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ возрасте при расчете суточной калорийности пищи исходят из потребности, co ставляющей 50 60 ккал/(кr,сут). Основные принципы физиолоrической диеты были разработаны в нашей стране советскими учеными С. [. [енесом и Е. А. Резницкой. Эта диета в настоящее Bpe мя широко применяется в лечебных учреждениях России. В указанной диете co отношение. уrлеводов, жиров и белков в рамках суточной калорийности пищи co ставляет....<,Уп: 60, 24 и 16, соответственно. Однако в отдельных случаях количество уrлеводов может быть уменьшено до 45 %, например, при индуцированной уrле водами rиперлипидемии, сопровождающейся инсулинорезистентностью. При Ha личии заболеваний, требующих диетическоrо режима, питание больноrо диабетом рассчитывается с учетом сопутствующих болезней. Составление меню произво дится по соответствующим таблицам [30] с учетом суточной калорийности и выше указанноrо физиолоrическоrо соотношения уrлеводов, белков и жиров. При состав- лении набора продуктов следует иметь в виду, чт о.! r бел ка в 9].rаниз ме ВЫIJgJJя ет 4 ккал (16, Jе.!JПОВОЙ энерrии, 1 r жира 9 KKa.тi137,8 кДж), 1 r уrлево ДOB -=-- 4 кКал (16,8 кДж). Приводим пример расчета. Допустим, что суточная энер tетическая потребность для больноrо составляет 2250 ккал; доля уrлеводов в обес- печении этой потребности должна составлять 60 %, т. е. 225 0 60 = 1350 ккал. Так как каждый усвоенный орrанизмом rpaMM уrлеводов выделяет 4 ккал, общая масса уrлеводов в суточной диете должна составлять 1350:4 = 337 r. Аналоrичным обра- зом рассчитывают количество (в rpaMMax) жиров и белка. В процессе метаболизма из 50 % введенноrо с пищей белка образуются уrле воды (rлюконеоrенез), поэтому сахарную ценность пищи составляют полное коли чество уrлеводов плюс 50 % белка, введеШIЫХ в составе суточноrо пищевоrо pa циона (в rpaMMax). Следует иметь в виду/что l/з l/; суточной потребности в уrле- водах должны покрываться овощами и фруктами носителями витаминов (особенно С и А), микроэлементов и пищевой клетчатк В последнее десяти лети е выявлена большая эффектив ть добавления ее (rpубоволокнистые уrле воды, плантикс) K {J;JIII1QHY nl"\ч..l!ы Она содержится в продуктах растительноrо происхождения. В состав клетчатки входят структурированные и неструктуриро- ванные полисахариды, а также лиrнин. К первым из них относятся rемицеллюлоза, пектин, а ко вторым rумми и слизи. Добавление к пище растительных продуктов (20 40 r клетчатки в сутки) способствует понижению базальной и стимулирован ной приемом пищи rиперrликемии и уменьшению содержания холестерина и три rлицеридов в сыворотке крови. Их ценность заключается еще и в том, что они обеспечивают адсорбир вание и вывод из орrанизма желчных кислот, нормализу- ют функцию кишеЧНИ9[33]. В настоящее время в лечебных целях стали приме нять..Q. а также отдельные .Qмд.о!.!. нты пищевой клетчатки в виде ryapeMa в rранулах и акарбозу в таблетках, подавляющую расщепление уrлеводов в кишеч нике. Содержание клетчатки в продуктах растительноrо происхождения значи тельно варьирует и представлено в табл. 17. Одним из необходимых условий диетотерапии больных сахарным диабетом является дробное введение уrлеводов на фоне лечения инсулином или сахаропо- нижающими препаратами. Количество приемов пищи 5 6 раз в день, а pac пределение уrлеводов в течение дня (при 6 разовом питании) следующее, %: за втрак 20, 2 й завтрак 10, обед 25, полдник 10, ужин 25, 2 й ужин 10. При 5 разовом питании порция уrлеводов может быть увеличена в завтрак или обед. Необходимо помнить о том, что приемы уrлеводистой пищи должны произ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 257 ВОДИТЬСЯ С учетом момента начала и максимальноrо сахароснижающеrо действия применяемых препаратов инсулина. При лечении пер оральными сахароснижаю- щими препаратами, действующими более равномерно, количество приемов пищи МОЖНО сократить до 4 раз в день. ....... . , . т а б л и ц а 17. Химический состав овощей, плодов, яrод и фруктов в 100 r продуктов (по А. А. Покровскому) [30] Наименование продукта rорошек зеJJеный Кабачки Капуста белокочанная Капуста цветная Картофель Лук зеленый (перо) $ порей $ репчатый Морковь красная Orypllbl rpYHToBble $ парниковые Переll зеленый, сладкий » красный, сладкий Петрушка (зелень) .) (корень) Салат Свекла Сельдерей (зелень) $ (корень) Фасоль (стручок) Арбуз ДЫНЯ Тыква Абрикосы Алыча Вишня r руша Лерсики Слива (садовая) Черешня Яблоки Апельсины rрейпфруты Лимоны МаIЩaрины Брусника Виноrрад Кпетчатка, r 1 0,3 0,7 0,9 1 0,9 1,5 0,7 1,2 0,7 0,5 1,5 1,4 1,5 1,3 0,5 0,9 0,9 1 1 0,5 0,6 1,2 0,8 0,5 0,5 0,6 0,9 0,5 0,3 0,6 1,4 0,7 1,3 0,6 1,6 0,6 Наименование продукта Земляника садовая Кпюква Малина Крыжовник Смородина красная Томаты трунтовые ') парниковые Укроп Смородина черная Рябина садовая .) черная Терн Ежевика Kypara Урюк Чернослив Шиповник 4 2 5 2 2,5 0,8 0,4 3,5 3 3,2 2,7 2,4 2 3,5 3,5 1,6 4 10 2,3 19,8 2,1 2,5 1,4 19,8 24,5 0,7 1,2 2,3 3 4 1,9 2,8 1,1 1 2,2 Кпетчатка, r свежий » сухой rрибы белые свежие » .) сушеные Подберезовики свежие Подосиновики свежие Сыроежки свежие rрибы сушеные Лисички » Маслята » Опята » Орехи Толокно Крупа овсяная .) rречневая .) перловая Хлеб пшеничный из бел ково отрубной муки Чай черный байховый Кофе жареный в зернах Кофе растворимый 4,5 12,8 О Из диеты больны ательно полностью исключить простые сахара или orpa ничить их количеств данным J. 1. Мапп [70], использование в дневном рацио не пищи до 50 r нерафинированноrо и рафинированноrо (тростниковоrо) сахара существенно не влияет на среднесуточную rликемию и содержание липидов в
258 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOВOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ крови. При полном исключении из диеты леrкоусвояемых уrлеводов к пище реко, мендуется добавлять сорбит, ксилит, фруктозу или сластилин*, которые не влияют на rликемию, но вызывают ощущение сладкоrо вкуса пищи. Количество ксилита, сорбита и фруктозы должно превышать 30 r / сут**, их избыток дает побочный эффект диарею. / Наиболее полноценным продуктом питания являются белки. В зависимости от содержания в них незаменимых аминокислот различают полноценные (содержат заменимые и все незаменимые аминокислоты) инеполноценные (содержат заме- нимые и часть незаменимых аминокислот) белки. Первые входят в состав продук- тов животноrо происхождения (мясо, рыба), содержатся в молочных продуктах и яйцах. Белки пластический материал, поэтому их дефицит снижает сопротив- ляемость орrанизма, приводит к изменениям синтеза ropMoHoB, ферментов и к друrим нарушениям. Чувствительны к нехватке белка костная ткань и система rемопоэза. Потребность в белке здоровоrо человека и больноrо сахарным диабетом состав. ляет 1 1,5 r на 1 Kr массы тела. При этом доля животных белков должна состав- лять % суточной нормы Жиры являются основным источником энерrии в орrанизме. Как и белки, они делятся на полноценные и неполноценные в зависимости от содержания незаме. нимых полиненасыщенных жирных кислот (линолевая, линоленовая, арахидоно- вая), которые почти не синтезируются в орrанизме. Потребность в них может быть удовлетворена за счет экзоrенных жиров [39]. Растительные масла полноцен- ные жиры, так как они боrаты полине насыщенными жирными кислотами, потреб- ность в которых составляет 4 7 r / сут. Основным источником ненасыщенных жирных кислот и фосфатидов (лецитин) являются нерафинированные раститель- ные масла: подсолнечное. кукурузное, оливковое. Фосфатиды оказывают липо- тропное действие, способствуют накоплению белка в орrанизме. Жиры относятся к высококалорийнь . родуктам, медленно утилизируются, создают длительное чувство насыщени и необходимы как носители жирорастворимых витаминов А, О, К, Е. Потребность в жире у взрослоrо человека 1 r на 1 r бе жилом возрасте норма жира снижается до о, 75 0,8 r на 1 r белка. При этом уменьшение рациона осуществляется за счет насыщенных жирных кислот. Ненасыщенные ЖИ1Ш.Ь,Ie.кислоты ДOJIжны составлять в этом возраСТeJlримерно 30 40 %, у детей йМолодых лиц 15 % от суточноrо рациона жирз... Чрезмерное ero употребление приводит к ожирению, декомпенсации caxapHoro диа-бета, жировой дистрофии пе- чени, кетоацидозу, развитию атеросклероза, желчнокаменной болезни и друrим нарушениям. Сокращение к rиповитаминозу, энерrетическим и друrим метабо- лическим нарушениям, ослаблению иммунобиолоrических процессо ,) При назначении диеты следует учитывать суточную потребность в витаминах. ФизиолоrичеСJ\аЯ ДJffi-та обычно содержит достаточное их количество. Однако, Учитывая повышенную потребность в витаминах при сахарном диабете и, как пра- вило, нарушение всасываемости их в кишечнике, необходимо обоrащать ими диету больных. Одновременно они нуждаются в получении витаминов в виде препара- тов, так как только за счет пищевых продуктов невозможно устранить их дефицит * Сластилин (аспартам) состоит ИЗ аспарrиновой аминокислоты и фенилаланина, в 200 раз слаще сахара, не оказывает побочноm эффекта и не обладает калорийностью. При кипячении разлаrается. Выпускается в таблетках по 20 Mr. ** 1 r указанных сахарозаменителей соответствует 4 ккал.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 259 в орrанизмi., Больным сахарным диабетом показаны напитки, отвары и настои из плодов шиповника, черники, черной смородины, черной и красной ины, ежеви КИ, лимона. MHoro витаминов содержат также фрукты и овощи. ../ It)ольным сахарным диабетом 11 типа, а также имеющим избыточную массу тела M03Iтo назначать на фоне rипокалорийной диеты 2 3 раза в неделю разrрузочные ДНИ, коrда калорийность продуктов должна составлять 300 800 ккал. 1. Творожно кефирный день: TBopor жирный 200 r, кефир 400 r (690 ккал). 2. Мясной: rовядина отварная 400 r, столько же сырой или отварной белоко чанной капусты. Вместо нее (при плохой ее переносимости) можно назначить в виде rарнира салат, морковь, оrурцы, помидоры, зеленый rорошек, цветную капусту и др. 3, Яблочный: 1,5 Kr яблок (690 ккал). 4. Оrуречный: 2 Kr оrуРЦОВ и 3 r соли (300 ккал). 5. Смешанный овощной разrрузочный день: капуста, реДИС, салат, морковь, лук, оryрцы, помидоры, петрушка, укроп и др., в виде салата, Bcero до 2 Kr; заправ- лять лимонным соком (450 500 ккал). 6. Овсяный: 200 r овсяной крупы варят на воде и добавляют 25 r сливочноrо масла (800 ккал). 7. Фруктово яичный: 5 раз в день назначают по 1 яйцу и по 100 r яблок с чашкой кофе или отвара шиповника без сахара (750 ккал). Проводится при нормаль ной функции печени. 8. Кефирный: 1,5 л кефира. Калорийность 840 ккал. Показателем возможности использования диеты в виде монотерапии является достижение суточных ко- лебаний rликемии от 100 до 200 Mr% при отсутствии rлюкозурии. Если ее колебания превышают указанные цифры, то необходимо сочетание Диет<цера пии с таблеточными сахаропонижающими препаратами или инсулином. "" Перорапьные сахаропонижающие препараты по химическому составу и механизму действия на орrанизм делятся на 2 rруппы: сульфаниламидные и биrуаниды. Пероральные сахаропонижающие сульфаниламидные препараmы (СП) явля ются производными сульфонилмочевины, отличающимися между собой видом дополнительных соединений, введенных в основную структуру. Характеристика производных сульфанилмочевины, используемых в лечебной практике, дана в табл. 18. Механизм сахаропонижающеrо действия СП связывают со стимуляцией ceKpe ции эндоrенноrо инсулина, подавлением продукции rлюкаrона и уменьшением поступления rлюкозы из печени в кровоток, а также с увеличением чувствитель насти инсулинзависимых тканей к эндоrенному инсулину вследствие стимуляции связывания с ним рецепторов или увеличения ero пострецепторноrо механизма действия. Существуют данные о том, что при одновременном применении несколь ких СП влияние на тот или иной из перечисленных патоrенетических факторов осуществляется более эффективно. Этим объясняется использование в КЛИНИЧе екой практике комбинации различных сульфаниламидных препаратов. Большин етво СП метаболизируются в печени (кроме хлорпропамида) и выводятся почками. Удлинение сахаропонижающеrо эффекта, при сущее некоторым СП, обусловлено либо дополнительным rипоrликемизирующим влиянием их метаболитов (aцeTO rексамид), либо связыванием с белками плазмы (хлорпропамид). Препараты, дей- ствующие в течение 6 8 ч, быстро метаболизируются в орrанизме. Принципиаль но новыми СП являются r ликлазид и r люренорм. r ликлазид, кроме сахаропонижа
260 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ющеrо действия, оказывает и анrиопротекторный эффект, определяемый сниже. нием накопления фибрина в аорте, уменьшением аrреrации тромбоцитов и ЭРИТ- роцитов, а также прессорноrо действия катехоламинов на периферические сосуды, способствуя улучшению микроциркуляции. Препарат метаболизируется в печени и выводится почками. [люренорм отличается от всех СП тем, что 95 % ero выю дится кишечником и лишь 5 % почками. т а б л и ц а 18. Характеристика сульфаниламидных препаратов Название Высшая ДЛитель- Страна- Содержание препарата суточ ность в 1 таблетке, r ная до- дейст- ПРОИЗВDДИ- международное коммерческое тель за, r вия, ч Препараты первой rенерации Толбутамид Бутамид, орабет 0,5 3,0 6 12 Латвия, rермания Карбутамид Букарбан,оранил 0,5 3,0 6 12 Венrpия, r ермания Хлорпропамид Хлорпропамид, апо- 0,1 0,25; 0,25 0,5 24 Польша, хлорпропамид Канада Препараты второЙ и третьей rенерации rлибенкламид Антибет,дианти, апо O,0025 O,005; 0,025 0,02 8 12 Индия, Ка. rлибурид, reн-rлиб, rи- 0,005; 0,005 нада, Вен- лемал, rлибамид, rли- rpия, Изра- бенкламид Т ева иль rлибенкламид 0,005 Россия, Эс- тония rлюкобене 0,005 Австрия Даонил, манинил O,OO175 O,0035; 0,005; rермания Эуrлюкон 0,00175 O,0035; 0,005 Хорватия rлипизид Антидиаб 0,005 0,02 6 8 Словения rлибенез O,005 0,0l Бельrия rлипизид 0,005 O,OI Италия Минидиаб 0,005 Чехия, США rлюкотрол хл O,005 O,Ol Франция rликлазид Диабетон 0,08 0,32 8 12 Франция Медоклазид Кипр Предиан, rлиорал Юroславия rликлазид, диабрезид Бельrия, США rликвидон rлюренорм 0,03 0,12 8 12 rермания rлимипирид Амарил от 0,001 до 0,006 0,008 16 24 rермания Репаrлинид Новонорм 0,0005; 0,001; 0,002 0,016 1 I,5 Дания Новый препарат репаrлинид (новонорм) отличается быстрым всасыванием и коротким периодом сахароснижающеrо действия (1 1,5 ч), что позволяет исполь- зовать ero перед каждым приемом пищи для устранения посталиментарной rипер- rликемии. Следует отметить, что малые дозы препарата оказывают выраженный терапевтический эффект при начальных леrких формах Сд. Больным с длительно существующим СД средней тяжести требуется значительное увеличение суточной дозы или комбинации с друrими СП.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 261 Сульфаниламидные препараты, как указывалось ранее, используют в лечении больных диабетом 11 типа, но только в тех случаях, коrда диетотерапия является недостаточно эффективной. Назначение СП больным этоrо континrента обычно вызывает снижение rликемии и увеличение толерантности к уrлеводам. Лечение следует начинать с минимальных доз, увеличивая их под контролем r ликемическо ro профиля. При недостаточной эффективности выбранноrо СП ero можно заме нить друrим или назначить комплекс сульфаниламидных преПаратов, включаю щий 2 или 3 лекарственных вещества. Учитывая анrиопротекторный эффект rлик лазида (диамикрона, предиана, диабетона), желательно включать ero в качестве одноrо из компонентов в набор СП. Длительно действующее СП, особенно хлор пропамид, следует назначать с осторожностью при нефропатии 1 степени, и боль ным В пожилом И старческом возрасте из за невозможности ero кумуляции и воз никновения в связи с этим rипоrликемических состояний. При наличии диабети ческой нефропатии используется rлюренорм в виде монотерапии или в сочетании с инсулином независимо от ее стадии. Длительное лечение СП (более 5 лет) у 25 40 % больных вызывает снижение к ним чувствительности (резистентность), которое обусловлено уменьшением связывания СП с рецепторами инсулиночувст вительных тканей, нарушением пострецепторноrо механизма или снижением aK тивности В клеток поджелудочной железы. Деструктивный процесс в В клетках, сопровождающийся уменьшением секреции эндоrенноrо инсулина, чаще Bcero имеет аутоиммунное происхождение и выявляется у 1 0 20 % больных. Наши исследования содержания в крови Спептида у 30 взрослых больных, переведен ных через несколько лет лечения СП на инсулин, обнаружили значительное по нижение уровня первоrо у 1 О % больных. В остальных случаях ero содержание соответствовало норме или превышало ее, что позволило снова назначать больным пероральные сахаропонижающие препараты. Во мноrих случаях резистентность к СП устраняется через 1 2 мес лечения инсулином, и чувствительность к СП ПОk ностью восстанавливается. Однако в ряде случаев, особенно после перенесенноrо rепатита, на фоне выраженной rиперлипидемии, несмотря на высокий уровень С пептида, кuмпенсировать течение caxapHoro диабета без применения Препара тов инсулина не удается [1]. Дозировка СП не должна превышать 3 4 таблеток в день в 2 приема (для хлорпропамида не более 2 таблеток), поскольку повыше ние их дозы, не приводя к улучшению сахароснижающеrо эффекта*, лишь увели чивает риск побочноrо действия препаратов. В первую очередь нежелательный эффект СП выражается в возникновении rипоrликемических состояний при Пере дозировке лекарства или на фоне HecBoeBpeMeHHoro приема пищи в сочетании с физической наrрузкой или употреблением алкоrоля; при комплексном использо вании СП с некоторыми лекарственными препаратами, усиливающими их caxapo понижающий эффект (салициловая кислота, фенилбутазол, ПАСК, этионамид, сульфафенооол). Следствием применения СП MorYT быть и аллерrические или токсические реакции (кожный зуд, крапивница, отек Квинке, лейкопения, rpaHY- лоцитопения, тромбоцитопения, rипохромная анемия), реже диспепсические явления (тошнота, боли в подложечной области, рвота). Иноrда наблюдается Ha рушение функции печени в виде желтухи, обусловленной холестазом. На фоне применения хлорпропамида вероятна задержка жидкости как следствие потенци * Большие ДОЗЫ СП и мноrократный их прием в течение дня способствуют вторичной к ним резис тентности [73].
262 r ЛДВД У. ЗДБОЛЕВДНИЯ OCTPOВKOBOrO дппдрд т д ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ рования эффекта антидиуретическоrо ropMoHa. Абсолютным противопоказанием для применения СП являются кетоацидоз, беременность, роды, лактация, диабе. тическая нефропатия (кроме rлюренорма), заболевания крови, сопровождающие- ся лейкопенией и тромбоцитопенией, полостные операции, острые заболевания печени. Устранение посталиментарной zиnерzликемии. Несмотря на наличие боль. шоrо набора СП, используемых в лечении Сд. у большинства больных возникает посталиментарная rиперrликемия, возникающая через 1 2 ч после еды, что пре. пятствует хорошей компенсации caxapHoro диабета. Для устранения посталиментарной rиперrликемии используют несколько спо- собов: 1) прием препарата новонорм; 2) прием друrих СП за 1 ч до еды для созда- ния достаточно высокой концентрации препарата, совпадающей по времени с по- вышением сахара в крови; 3) прием перед едой акарбозы (rлюкобай) или ryapeMa, блокирующих всасывание rлюкозы в кишечнике; 4) использование пищи, боrатой клетчаткой (в том числе отрубей). Биzуанидbl представляют собой производные rуанидина: 1) диметилбиrуаниды (rлюкофаr, метформин, rлиформин, диформин); 2) бутилбиrуаниды (адебит, силубин, буформин). Длительность действия этих веществ 6 8 ч, а ретардированных форм 10 12 ч. Характеристика различных препаратов биrуанидов представленав табл. 19. т а б л и U а 19. Характеристика биrуанидов Название Содержание Высшая Длитель- препарата в суточ ность дейст Страна производи- междуна коммерческое 1 таблетке, ная до- вия, ч тель родное Mr за, Mr Метформин rлиформин 250 Россия rликон.меnpормин 500 3000 б 8 Франция, rермания rлюкофаr, меnpормин БМС, 5OO 850 1O 12 Канада, Польша, сиофор 50О, сиофор-850 США Буформин Адебит 50 300 б 8 Венrрия Силубин ретард 100 1O 12 r ермания При м е ч а н и е. Список препаратов представлен в соответствии с Реrистром лекарственных средств России, 1999 r. Их сахаропонижающее действие обусловлено повышением утилизации rлюко- зы мышечной тканью путем усиления анаэробноrо rликолиза в присутствии эндо- reHHoro или экзоrенноrо инсулина. В отличие от СП биrуаниды не оказывают стимулирующеrо действия на секрецию инсулина. но обладают способностью по- тенцировать ero эффект на рецепторном и пострецепторном уровнях [37]. Кроме Toro, механизм их действия связывается с торможением rлюконеоrенеза и осво- бождения rлюкозы из печени и частично с уменьшением абсорбции rлюкозы Б кишечнике. Усиление анаэробноrо r ликолиза вызывает избыточное накопление Б крови и тканях молочной кислоты, которая является конечным продуктом rлико- лиза. Снижение активности пируватдеrидроrеназы уменьшает скорость превраще- ния молочной кислоты В пировиноrрадную и метаболизм последней в цикле Креб- са. Это приводит К накоплению молочной кислоты и сдвиrу рН в кислую сторону, что в свою очередь вызывает или усуrубляет тканевую rипоксию. Меньшей спо-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 263 собностью вызывать молочно кислый ацидоз обладают препараты rруппы бутил биrуанидов. Метформин и ero аналоrи практически не вызывают накопления MO лочной кислоты [37]. Биrуаниды, кроме сахароснижающеrо действия, обладают анорексиrенным (способствующим похуданиюдо 4 Kr в rод), rиполипидемическим и фибринолитическим эффектом. Лечение начинают с малых доз, увеличивая их при необходимости в зависимости от показателей rликемии и rлюкозурии. Чаще биrуаниды комбинируют с различными сульфаниламидными препаратами при He достаточной эффективности последних. Показанием к применению биrуанидов служит сахарный диабет П типа в сочетании с ожирением. Учитывая возможность молочно кислоrо ацидоза, следует с осторожностью применять их больным с со- путствующими изменениями печени, миокарда, леrких и друrих opraHoB, посколь- ку при этих заболеваниях наблюдается увеличение концентрации молочной кис лоты В крови и без применения биrуанидов. Желательно во всех случаях перед назначением биrуанидов больным сахарным диабетом при наличии патолоrии внутренних opraHoB использовать отношение лактат / пируват и начинать лечение только при отсутствии превышения норм этоrо показателя (12: 1). Проведенные на кафедре эндокринолоrии Российской медицинской академии последипломноrо об- разования (РМАПО) клинические испытания метформина и ero отечественноrо аналоrа rлиформина показали, что накопления молочной кислоты в крови и увеличения отношения лактат / пируват у больных сахарным диабетом не проис ходит. При использовании препаратов rруппы адебита, а также при лечении толь ко сульфаниламидными препаратами (у больных с сопутствующими заболева ниями внутренних opraHoB) у некоторых наблюдалась тенденция к повышению отношения лактат / пируват, которая устранялась добавлением в дозах 0,08 0,12 r / сут дипромония препарата метаболическоrо действия, способствующе ro активации пируватдеrидроrеназы. Абсолютным противопоказанием для приме нения биrуанидов служит состояние кетоацидоза, беременность, лактация, острые воспалительные заболевания, хирурrические вмешательства, нефропатия П III стадии, хронические заболевания, сопровождающиеся тканевой rипоксией. По бочный эффект биrуанидов выражается в молочно кислом ацидозе, аллерrических кожных реакциях, диспепсических явлениях (тошнота, чувство дискомфорта в области живота и профузный понос), обострении диабетической полинейропатии (из-за уменьшения абсорбции витамина B I2 в тонкой кишке). [ипоrликемические реакции возникают редко. Фиrоrерапия. В лечении caxapHoro диабета применяются и растительные препараты, представляющие собой отвары, например из листьев черники, и Ha стойки различны1x трав: заманихи, женьшеня, элеутерококка. Хороший эффект дают и офи нальные растительные наборы етин и мирфазин, вы пускае мые в нашеи стране и используемые в ВИДе отвара. В состав арфазетина входят: черника (побеrи) 0,2 r, фасоль (створки) 0,2 r, заманиха высокая (корни) 0,15 r, хвощ полевой (трава) 0,1 r, ромашка аптечная (цветки) 0,1 r. Фитотерапию можно применять только как дополнительный метод на фоне OCHoBHoro вида лечения caxapHoro диабета. Лечение caxapHoro диа6еrа инсулином. Инсулинотерапия имеет целью максимальную компенсацию caxapHoro диабета и предупреждение ПроrреССИрова ния ero осложнений. Лечение инсулином может иметь как постоянный пожизнен
264 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ный характер для больных СД 1 типа, так и временный, обусловленный различны- ми ситуациями для больных СД 11 типа. Показания для инсулинотерапии: 1. Диабет 1 типа. 2. Кетоацидоз, диабетическая, rиперосмолярная, rиперлакцидемическая комы. 3. Беременность и роды при сд. 4. Значительная декомпенсация сд 11 типа, обусловленная различными факто- рами (стрессовые ситуации, инфекции, травмы, оперативные вмешательства, обо- стрение соматических заболеваний). 5. Отсутствие эффекта от друrих способов лечения сд 11 типа. 6. Значительная потеря массы тела при сд. 7. Диабетическая нефропатия с нарушением азото!3ыделительной функции по- чек при сд 11 типа. В настоящее время имеется большой спектр препаратов инсулина, различаю- щихся по длительности действия (KopoTKoro, средней продолжительности и дли- тельноrо), степени очистки (монопиковые, монокомпонентные) и видовой спеuи- фичности (человеческий, свиной, крупноrо poraToro скота rовяжий). Фармкомитет МЗ РФ рекомендует использовать для лечения больных только монокомпонентные препараты человеческоrо и свиноrо инсулинов, поскольку [о- вяжий инсулин вызывает аллерrические реако.ии, инсулинорезистентность, липо- дистрофии. Инсулин выпускают во флаконах 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл для введения под- кожно одноразовыми шприцами, специально предусмотренными для использова- ния инсулинов соответствующей концентрации 40 100 ЕД/ мл. Кроме этоrо, инсулин выпускают в виде вкладышей пенфиллов с концентра- цией инсулина 100 ЕД/мл для шприц ручек. Пенфиллы MorYT содержать инсули- ны различной длительности действия и комбинированные (короткий + продленно- ro действия), так называемые микстарды. Для пользования больными выпускают различные шприц ручки, позволяющие вводить от 1 до 36 ЕД инсулина однократно. Шприц ручки «Новопен 1, 11, и т» выпускает фирма «Новонордиск» (вкладыши 1,5 и 3 мл), «Оптипен 1,2 и 4» фирма «Хёхст» (вкладыши 3 мл), «Берлинпен 1 и 2» фирма «Берлин Хеми» (вкладыши 1,5 мл), «Лилипен» И «Б Д пен» фирмы (Эли Лилли» И «Бектон Ди- кенсон» (вкладыши 1,5 мл). Отечественное производство представлено шприц ручками «Кристалл 3», «Ин- сулпен» и «Инсулпен 2». Кроме традиционных инсулинов, в лечении больных используется и аналоr инсулина «Хумалоr» (фирмы (Эли Лилли»), полученный перестановкой амино- кислот лизина и пролина в молекуле инсулина. Это привело к ускорению прояв- ления ero сахароснижающеrо действия и к значительному ero укорочению (1 1,5 ч). Поэтому препарат вводят непосредственно перед едой. Для каждоrо больноrо сахарным диабетом индивидуально подбирают тот или иной вид инсулина с целью улучшения общеrо самочувствия, достижения мини- мальной rлюкозурии (не более 5 % от сахарной ценности пищи) и допустимых для даННоrо больноrо колебаний уровня сахара в крови в течение суток (не выше 180 Mr%). J. S. Skyler и М. L. Reeves [86] считают, что для более надежноrо пред- упреждения или замедления проявлений диабетической микроанrиопатии и дру- rих поздних метаболических осложнений caxapHoro диабета критерии ero ком- пенсации должны быть более жесткими (табл. 20). Для больных, склонных к rи- поr ликемическим состояниям, уровень r люкозы перед едой может составлять 120 150 Mr/100 мл.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 265 т а б л и Ц а 20. Критерии компенсации caxapHoro диабета Уровень rлюкозы (Mr /100 мл) Время исследования идеальный Натощак перед завтраком Перед едой в течение дня Через 1 ч после еды Через 2 ч после еды 7O 90 70 105 l00 lБО 80 120 допустимый 70 110 7O 130 l00 180 80 150 При подборе инсулина CJIедует учитывать тяжесть заболеваний, ранее приме нявшуюся терапию и ее эффективность. В поликлинических условиях критерием выбора инсулина являются показатели rликемии натощак, данные rлюкозуриче CKoro профиля или суточной rлюкозурии. В стационаре имеются большие возмож ности для более правильноrо назначения инсулина, так как проводится детальное обследование уrлеводноrо обмена: rликемический профиль (определение сахара в крови через каждые 4 ч в течение суток: 8 12 16 20 24 4 ч), 5 разовый rлюко зурический профиль (1 я порция мочи собирается с завтрака до обеда; 2 я с обеда до ужина; 3 я с ужина до 22 ч; 4 я с 22 до 6 ч; 5 я с 6 до 9 ч). Инсулин назначается в зависимости от уровня rликемии и излишней rлюкозурии. Все инсулины в зависимости от метода их получения можно условно разделить на 2 основные rруппы: rетеролоrичные инсулины из поджелудочной железы круп Horo poraToro скота и свиньи и rомолоrичные человеческие инсулины из поджелу дочной железы свиньи (полусинтетические) или получаемые путем бактериально ro синтеза. По длительности действия инсулины делят на препараты KopoTKoro, средней продолжительности и длительноrо действия (табл. 21). т а б л и ц а 21. Характеристика препаратов инсулина Нача Дпи CTe Спо- Фирма произво ло дей тель соб Название Вид инсулина пень Форма выпуска ность вве- дитель ствия, дейст очист дe мнн ки вия, ч ния Инсулины KopoTKoro действия Хумалоr «Эли Лилли.), СШlТетический 10 15 3 4 40; 100 ЕД/мл; 10мл П/к, США аналоr челове 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл в/м, ческоrо инсу (для Пенфилл) в/в лина Хумулин р Тоже Тоже 15 20 5 7 Тоже То же Берлинсу «Берлин Хеми", " 1O 15 б 8 40 ЕД/ мл; 10 мл (Hop " лин Н Hop r ермания маль УАО) маль 100 ЕД/мл; 1,5 мл (Нормаль-Пен) Инсуман «Хёхст". [epMa " 30 5 8 40 ЕД/ мл; 1 О мл i> Рапид ния 100 ЕД!мл; 5 мл 100 ЕД! мл; 3 мл (для Орtiреп) Максира (,Российский ин Свиной 15 30 7 8 МК 40 ЕД/ мл; 10 мл » пид сулин», Майкоп
266 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Продолжение табл. 21 Нача Дли- Сте- Спо. Фирма произво ло дей тель соб Название Вид инсулина пень Форма выпуска ность Еве- дитель ствия, дейст очист мин ки дe вия, ч ния Актрапид «HOBoHop Человеческий 30 6 8 40 ЕД/мл; 10 мл П/К, нм диск.), Дания 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл в/м, (для НовоПен) в/в Инсулин С «Хёхст,), [epMa Свиной 20 30 .) МК 40 ЕД/мл; 10 мл » ния Актрапид «HOBoHop . 30 мк .) .) .) » МС диск», Дания БР-ИНСУk «Брынuалов.), Человеческий 15 30 .) .) » рапид Россия Инсулин «Биопрепара .) » .) » ЧР «Био.) ты.) Россия . Дли Спо- Нача Фирма произво ло дей тель соб Название ность Форма выпуска вве- дитель ствия, дейст дe мин вия, ч НИН Хумулин (ч) <<Эли Лилли.), 40; 100 ЕД/мл; 10 мл П/К, М1 (10/90)* США 30 16 18 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл (для Xy в/м мапен, ВДПен) м2 (20/80) .) 14 16 Тоже То же М3 (30/70) .) 14 15 .) » М4 (40/60) .) .) .) » Хумулин НПХ (ч) Тоже 60 18 20 .) » Хумулин Л (ч) .) 150 24 40; 100 ЕД/ мл; 10 мл » Берлинсулин Н (ч) «Берлин Хеми,), 10/90 rермания 30 45 16 18 40 ЕД/мл; 10 мл .) 20/80 .) 14 16 100 ЕД/мл; 1,5 мл » 30/70 .) 14 15 .) » 40/60 » .) » .) Берлинсулин Н Базаль Тоже .) 18 20 40 ЕД/мл; 10 мл (У-40) » Инсуман Комб (ч) «Хёхст.), [epMa 15/85 ния .) 11 20 40; 100 ЕД/мл; 10 мл .) 25/75 30 12 18 40; 100 ЕД/мл; 10 мл .) 100 ЕД/ мл; 3 мл (для OptiPen) 50/50 .) IO 1 6 40; 100 ЕД/ мл; 10 мл .) Инсуман Базаль (ч) Тоже 60 11 20 40 ЕД/ мл; 10 мл .) 100 ЕД/мл; 5 мл 100 ЕД/ мл; 3 мл (для OptiPen) Микстард НМ «HOBoHop 30 24 100 ЕД/мл; 1,5 и 3 мл (для » Пенфилл (ч) 10/90; диск.), Дания НовоПен) 20/80; 30/70 (AKTpa фан); 40/60; 50/50 Протафан нм (ч) Тоже 90 » 40 ЕД/мл; 10 мл .) 100 ЕД/ мл; 1,5 и 3 мл (для НовоПен) Инсулины продленноrо действия
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 267 Окончание табл. 21 Нача Дли Спо Фирма произво-- ло дей тель соб Название ность Форма выпуска BBe дитель ствия, дейст- дe мин ВИЯ,ч ния Монотард нм (ч) «HOBoHop . 150 24 40 ЕД! мл; 10 мл Пjк, диск.), Дания в/м Депо Нl5 (15/85) (ч) «Хёхст,), [epMa 60 II 20 .) То ния же Депо Н (25/75) (ч) Тоже .) 12 18 » » Бр инсулмиди (ч) «Брынuало в ». » » .) .) Россия . Комб инсулин (с) мк Тоже 30 45 9 12 .) » Депо инсулин (с) мк .) 45 60 1O 14 .) .) Ленте <<8С» (с) мк <,Российский ин- 120 24 » .) сулин.), Майкоп Ленте МС (с) мк «HOBoHop 150 .) » .) диск», Дания Монотард Мс (с) мк Тоже .) .) .) i) Инсулин ч НПХ «Био.) (ч) «Биопрепара 90 .) .) .) ты» Россия Инсулины длительноrо действия Ультраленте BO C (с) мк «Биопрепара 60 180 24 30 40 ЕД/мл; 10 мл .) ты.), Россия Хумулин УЛ (ч) «Эли Лилли.), 180 24 28 .) .) США Ультратард нм (ч) То же 240 28 .) При м е ч а н и е. * соотношение инсулина нейтральноrо (KopoTKoro) и изофан инсулина (продлен HOro) действия; (ч) человеческий инсулин; (с) свиной инсулин; мк монокомпонентный ин сулин. в настоящее время выпускают моновидовые высокоочищенные инсулины (мо- нопиковые и монокомпонентные), лишенные примесей. Это преимущественно пре- параты свиноrо инсулина с различной длительностью действия. Их используют rлавным образом при аллерrических реакциях на бычий инсулин, инсулинорезис- тентности, липодистрофиях. Определенные надежды возлаrались на применение в лечебной практике человеческоrо полусинтетическоrо и rенноинженерноrо ин- сулина. Однако ожидаемых существенных различий в сахароснижающем ero дей ствии или влиянии на образование антител к инсулину по сравнению с моноком- понентным свиным инсулином не обнаружено. Таким образом, в настоящее время налажен промышленный выпуск различных видов инсулина, пролонrированное действие которых зависит от специальной об работки и добавления к ним белка и цинка. Больным с только что выявленным сахарным диабетом и не устраняющейся в течение 2 3 дней rиперrликемией и rлюкозурией на фоне оrраничения диеты не- обходима инсулинотерапия. Если при этом масса тела больноrо имеет отклонения от идеальной не более чем на :t20 % и отсутствуют острые стрессовые ситуации и интеркуррентные инфекции, то начальная доза инсулина может составлять O,5 1 ЕД/ (Kr'CYT) (в расчете на идеальную массу тела) с последующей коррекцией в
268 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCТPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ течение нескольких дней. Может быть использован инсулин KopoTKoro действия в виде 3 4 разовых инъекций или комбинация KopoTKoro инсулина с продленным. J. S. Skyler и М. L. Reeves [86] рекомендуют даже в фазу ремиссии назначать боль ным инсулин В доза 0,4 ЕД/(кr,сут), а беременным (в течение первых 20 нед) 0,6 ЕД/ (Kr'CYT). Доза инсулина для больных сахарным диабетом, уже лечившихся ранее, не должна, как правило, превышать, в среднем, 0,7 ЕД/ (Kr'CYT) в пересчете на идеальную массу тела. Наличие в лечебной практике препаратов различной длительности действия привело вначале к тенденции создания «коктейлей» для обеспечения сахаропони жающеrо действия в течение суток при одной инъекции. Однако такой метод не позволял в большинстве случаев, особенно при лабильном течении болезни, дo биться хорошей ее компенсации. Поэтому в последние rоДЫ стали применять раз личные режимы введения инсулина, обеспечивающие максимальную компенса цию уrлеводноrо обмена с пределами колебания rликемии в течение суток от 70 до 180 или 100 200 Mr /100 мл (в зависимости от критериев). Применяемые pe жимы инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 1 типа в значительной мере обусловлены такими факторами, как наличие и степень выраженности остаточной секреции эндоrенноrо инсулина, а также участия rлюкаrона [84] и друrих KOHTp инсулярных ropMoHoB в устранении значительных колебаний сахара в крови (rи поrликемии) и выраженности инсулиновоrо ответа на вводимые компоненты пи щи, запасы rликоrена в печени и др. Наиболее физиолоrичным является режим мноrоразовых (перед каждой едой) инъекций инсулина, позволяющий купировать постпрандиальную rиперrликемию. Однако он не устраняет rиперrликемию HaTO щак (в ночные часы), поскольку длительности действия простоrо инсулина до утра не хватает. Кроме Toro, необходимость частых инъекций инсулина создает для больноrо известные неудобства. Поэтому режим MHoroKpaTHoro введения инсули на чаще Bcero используется для быстроrо достижения компенсации диабета как временная мера (для устранения кетоацидоза, декомпенсации на фоне интеркур рентных инфекций, как подrотовка к оперативному вмешательству и т. д.). в обыч ных условиях инъекции простоrо инсулина, как правило, комбинируют с введени ем в вечерние часы препарата продленноrо действия, учитывая время пика их действия для предупреждения ночной rипоrликемии. Поэтому в ряде случаев пре параты «ленте» И «лонr» вводят после BToporo ужина перед сном. Наиболее удобным для учащихся и работающих больных является двукратный режим введения инсулина. При этом утром и вечером вводят инсулины KopoTKoro действия в сочетании с инсулинами среднеrо или длительноrо действия. Если в 3 4 ч ночи наблюдается снижение сахара в крови ниже 100 Mr /100 мл, то вторую инъекцию пере носят на более позднее время, чтобы уменьшение сахара приходи лось на утренние часы, коrда можно исследовать уровень rликемии и принять пищу. В этом случае больноrо следует перевести на 3 разовый режим введения инсулина (утром комбинация инсулинов, перед ужином простой инсулин и перед сном продленный) (рис. 48). Расчет дозы инсулина при переводе больно ro на 2 разовые инъекции производится следующим образом: % общей суточной дозы вводят утром и Vз вече ом; Vз от каждой рассчитанной дозы составляет инсулин KopoTKoro действия, а уз продленноrо. При недостаточной компенса ции диабета увеличивают или уменьшают дозу инсулина в зависимости от уровня сахара крови в конкретное время суток не более чем на 2 4 ЕД однократно [80].
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 269 Соответственно началу и максимальному эффекту каждоrо вида инсулина и количеству инъекций распределяют приемы пищи в течение суток. Ориентировоч ные соотношения суточноrо рациона составляют: завтрак 25 %, второй за Бтрак 15 %, обед 30 %, полдник 10 %, ужин 20 %. Степень компенсации caxapHoro диабета на фоне проводимой терапии оцени Бают по rликемическому и rлюкозурическому профилю, содержанию в крови re- моrлобина HbA 1c и уровню фруктозамина в сыворотке крови [87J. Способы интенсивной инсулинотерапии. Наряду с традиционными методами инсулинотерапии с начала 80 x rодов стали применять режим мноrоразовых (3 и более) инъекций инсулина в течение дня (базально болюсный). Этот метод позво ляет максимально воспроизвести ритм секреции инсулина поджелудочной желе зой здоровоrо человека. Доказано, что поджелудочная железа ЗДОрОВОI'О человека секретирует 30 40 ЕД инсулина в сутки. Установлено, что секреция инсулина у здоровых людей происходит постоянно, но с различной скоростью. Так, между приемами пищи скорость ero секреции составляет 0,25 1 ,О ЕД/ ч, а во время еды 0,5 2,5 ЕД/ч (в зависимости от характера пищи). '" :I: S 1:; >- f..) :I: S !;< QJ -е- -е- (1) Рис. 48. Мноrоразовые режимы инсулинотерапии. 3 завтрак; У ужин; О обед; УН 2 й ужин. Препарат инсулина: 1 Actrapid; 2 Lепtе; 3 Utrаlепtе. в основе режима интенсивной инсулинотерапии лежит имитация Постоянной секреции поджелудочной железы создание базисноrо уровня инсулина в крови путем введения перед сном в 22 ч инсулина длительноrо или промежуточноrо действия в дозе, составляющей 30 40 % от суточной. В течение дня перед завтра ком, обедом и ужином, иноrда перед 2 M завтраком вводят инсулин KopoTKoro действия в виде добавок болюсов в зависимости от потребности. Инсулиноте рапию осуществляют при помощи шприц ручек.
270 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВlювоrо АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗbI При использовании этоrо метода уровень rлюкозы в крови поддерживают в пределах 4 8 ммоль/ л, а содержание rликолизированноrо rемоrлобина в пре. делах ero нормальных значений. Режим интенсивной инсулинотерапии путем мноrоразовых инъекций можно проводить только при наличии мотивации (желания больноrо), активноrо обуче- ния ero, возможности исследовать уровень rлюкозы не менее 4 раз в день (тест полосками или rлюкометром) и постоянноrо контакта пациента с врачом. Показаниями для интенсивной терапии являются впервые выявленный ди- абет 1 типа, детский возраст, беременность, отсутствие или начальные стадии микроанrиопатии (ретино , нефропатии). Противопоказаниями для использования этоzо метода инсулинотерапuu служат: 1) склонность к rипоr ликемическим состояниям (если перед сном уровень r лю- козы <3 ммоль/ л, то ночная rипоrликемия возникает в 100 % случаев, а если <6 ммоль/ л, то в 24 %); 2) наличие клинически выраженной микроанrиопатии (ретино , нейро , нефро- патия). Побочные эффекты интенсивной инсулинотерапии заключаются в возможном ухудшении проявлений диабетической ретинопатии и повышении в 3 раза риска rипоrликемических состояний (ночные и бессимптомные), увеличение массы тела. Друrим способом интенсивной инсулинотерапии является использование но- симых инсулиновых микронасосов, представляющих собой дозирующие устройст- Ва, заправленные инсулином KopoTKoro действия и вводящие инсулин под кожу порциями по заранее заданной проrрамме. Побочные эффекты аналоrичные плюс возможная поломка насоса и риск кетоацидоза. Широкоrо распространения микронасосы не получили. Целью интенсивной инсулинотерапии является идеальная компенсация уrле- водноrо обмена для предупреждения развития клинических форм поздних ослож- нений caxapHoro диабета, которые обратному развитию не подверrаются. В ряде стран освоено производство индивидуальных носимых аппаратов, осно- ванных на принципе диффузионных насосов, при помощи которых инсулин под давлением с реrулируемой в зависимости от потребности скоростью поступает через иrлу под кожу больноrо. Наличие нескольких, меняющих скорость поступ- ления инсулина реrуляторов позволяет под контролем уровня rликемии YCTaHaB ливать режим ero введения для каждоrо больноrо индивидуально. К неудобствам пользования и недостаткам указанных приборов относятся отсутствие системы обратной связи, возможность появления пролежней, несмотря на применение пластиковых иrл, необходимость изменения области введения инсулина, а также затруднения, связанные с фиксированием аппарата на теле больноrо. Описанные диффузионные насосы нашли применение в клинической практике, особенно при лабильной форме caxapHoro диабета. При этом камера диффузионноrо насоса MO жет заполняться любым видом инсулина KopoTKoro действия, в том числе и rOMO лоrичным [65]. Друrие способы лечения человеческим инсулином, связанные с пересадкой поджелудочной железы или ее фраrментов, широкоrо распространения пока не получили из за серьезных препятствий, обусловленных проявлениями тканевой несовместимости. Неудачу потерпели и попытки изыскания методов пероральноrо введения инсулина (на полимерах, липосомах, бактериях).
271 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Трансплантация культуры островковых клеток поджелудочной же.. пезы. Алло и ксенотрансплантацию применяют как вспомоrательный метод ле чения СД r Типа. Для аллотрансплантации используют микрофраrменты ткани поджелудочной железы плодов человека (абортный материал), а для KceHOTpaHC плантации островки либо изолированные бета клетки новорожденных поросят или кроликов [26а]. Инсулины свиньи и кролика отличаются по своему строению от человеческоrо одной аминокислотой. Обычно перед трансплантацией ДOHOp ский материал культивируют in vitro. При культивировании снижается иммуно reHHocTb островковых клеток Алло или KceHoreHHHe островки и бета клетки имп лантируют в селезенку, печень или мышцу. У большинства больных уменьшается потребность в инсулине. Длительность этоrо эффекта колеблется от 8 до 14 мес. rлавным результатом трансплантации является торможение развития ХрОНиче ских осложнений СД 1 типа. У некоторых пациентов отмечено обратное развитие ретинопатии и нейропатии. По видимому, трансплантацию островковой ткани сле- дует начинать на стадии доклинических нарушений, свойственных хроническим осложнениям диабета. Основной терапевтический эффект может быть обусловлен не только инсули ном, но И Спептидом. Поскольку появились сообщения, свидетельствующие о том, что длительное внутримышечное введение Спептида пациентам СД 1 типа в тече ние 3 4 мес стабилизирует течение диабета, улучшает функцию почек и вызывает обратное развитие диабетической нейропатии. Механизмы указанноrо действия Спептида пока не выяснены, однако обнаружена стимуляция Nа+ К+ АТФазы в почечных канальцах. Высказывается предположение о возможности лечения ин сулином в сочетании с Спептидом. Продолжаются исследования нетрадиционных путей введения инсулина: ин- терректально, в виде инrаляций, интраназально, как подкожные полимерные rpa нулы, подверrающиеся биодеrрадации, а также создание аппаратов индивидуаль Horo пользования с системой обратной связи [68]. Можно надеяться, что имеющиеся серьезные исследования в этой области приведут в ближайшем будущем к положительному решению важнейшей задачи KopeHHoro усовершенствования инсулинотерапии больных сахарным диабетом. Осложнения, вызываемые введением инсулина. К ним относятся: rипо rликемия, аллерrические реакции, инсулинрезистентность, постинъекционные инсулиновые липодистрофии. rUnО2лuке.мuя состояние, которое развивается у больных сахарным диабе том при падении уровня rликемиИ ниже 50 Mr% (2,78 ммоль/ л) или при очень быстром ero снижении при нормальных или даже повышенных показателях. Кли нические наблюдения свидетельствуют, что такая относительная rипоrликемия возможна, коrда у больных при высоком уровне rликемии отмечается хорошее самочувствие. Снижение ее уровня до нормы приводит К ухудшению состояния: rоловной боли, rоловокружению, слабости. Известно, что у больных с лабильным течением caxapHoro диабета, с частыми rипоrликемическими состояниями разви вается адаптация к низкому содержанию сахара в крови. Возможность возникно вения rипоrликемии при нормальной rликемии подтверждается быстрым YCTpaHe нием симптомов после введения rлюкозы. К rипоrликемии MorYT привести различ ные факторы: нарушение диеты и режима питания, физические наrрузки, развитие жировой инфильтрации печени, ухудшение функциональноrо состояния почек, передозировка инсулина. Особенно опасны rипоrликемии у больных с ишемиче
272 rЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ской болезнью сердца и мозrа. Они MorYT обусловить развитие инфаркта миокарда или нарушение мозrовоrо кровообращения. Кроме Toro, эти состояния способст- вуют проrрессированию микроанrиопатий, возникновению свежих ретинальных кровоизлияний, жировой инфильтрации печени. Частые rипоrликемии иноrда при- водят к орrаническому поражению центральной нервной системы. Поэтому про- филактика rипоrликемии имеет большое значение для жизни больноrо сахарным диабетом. Для их предупреждения у больных с атеросклерозом коронарных и це- ребральных сосудов критерии компенсации диабета должны быть менее строrими: rликемия натощак не ниже 100 Mr% (5,55 ммоль/ л), колебания в течение су- ток 100 200 Mr% (5,55 11,1 ммоль/ л). Леrкие rипоrликемии устраняют при- емом леrкоусвояемых уrлеводов (сахар, мед, варенье). При тяжелых формах при- ходится про водить внутривенные вливания до 50 мл 40 % раствора rлюкозы, иноr- да повторные, внутримышечные инъекции 1 Mr rлюкаrона или адреналина (0,1 % раствор 1 мл). Пост2UnО2лuкемuческая щnеР2лuкемuя (феномен Сомоджu). У больных диабетом 1 типа, особенно при лечении большими дозами инсулина, наблюдаются ацетонурия и высокий уровень сахара в крови натощак Попытки увеличить дозу вводимоrо инсулина не устраняют rиперrликемию. Несмотря на декомпенсацию caxapHoro диабета, у больных масса тела постепенно увеличивается. Исследова- ние суточной и порционной rлюкозурии свидетельствует об отсутствии сахара в моче в некоторых ночных порциях и наличии ацетона и сахара в моче в дрyrих. Указанные признаки позволяют диаrностировать постrликемическую rиперrлик- емию, которая развивается в результате передозировки инсулина. rипоrликемия, которая развивается чаще по ночам, вызывает компенсаторный выброс катехола- минов, rлюкаrона, кортизола, резко усиливающих липолиз и способствующих ке- тоrенезу и повышению сахара в крови. При подозрении на феномен Сомоджи необходимо уменьшить дозы вводимоrо инсулина (чаще вечернюю) на 1O 20 %, а при необходимости и больше. Эффект Сомоджи дифференцируют от феномена «утренней зарu» (dаwп), который наблюдается не только у больных сахарным диабетом, но и у здоровых и выражается в утренней rиперrликемии. Ее rенез обусловлен rиперсекрецией rop- мона роста в ночные и предутренние часы (с 2 до 8 ч). В отличие от феномена Сомоджи утренней rиперrликемии не предшествует rипоrликемия [44J. Феномен «утренней зари» может наблюдаться как у больных с 1, так и 11 типом диабета (на фоне диетотерапии или леченИЯ сахароснижающими препаратами). АллеР2uческuе реакции при введении инсулина бывают местными и общими. Первые заключаются в появлении на месте введения инсулина rиперемии, уплот- нения, которые MorYT сохраняться от нескольких часов до нескольких месяцев. Общая реакция проявляется в виде уртикарной rенерализованной сыпи, слабости, зуда, отека, желудочно кишечных нарушений, повышения температуры тела. При наЛJ. ЧИИ аллерrии следует назначить антиrистаминную терапию, переменить вид инсулина, назначить монопиковые, монокомпонентные препараты свиноrо или че- ловеческоrо инсулина. Возможно назначение преднизолона по 30 60 Mr через день (в тяжелых случаях) в течение 2 3 нед с постепенной ero отменой. ПостuнъеКЦUОННblе UНСУЛUНОВblе лunодuстрофuu встречаются у 10 60 % больных, получающих препарат, и развиваются преимущественно у женщин. Они возникают при лечении всеми видами инсулина независимо от дозировки препара- та, компенсации или декомпенсации caxapHoro диабета, чаще после нескольких месяцев или лет инсулинотерапии. Вместе с тем описаны случаи, ВОЗНИКШие через
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 273 несколько недель лечения инсулином. Липодистрофии встречаются в виде rипер трофической формы (повышенное жирообразование в подкожной жировой клет чатке в месте инъекции), но чаще в виде атрофии жира (атрофическая форма). Липоатрофия это не только косметический дефект. Она приводит к нарушению всасывания инсулина, появлению болей, усиливаюLЦИХСЯ при изменении баромет рическоrо давления. Существует несколько теорий возникновения липодистро фий, рассматривающих их как следствие одноrо или ряда факторов: воспалитель- ной реакции, ответа на механическое разрушение клеток, недоброкачественности препаратов инсулина (примесь панкреатической липазы, фенола, антиrенные свойства, низкий рН), низкой температуры вводимоrо препарата, попадания спир та в подкожную клетчатку. Одни исследователи придерживаются нейроrеннодис трофической концепции о нарушении местной реrуляции липоrенеза и липолиза [32], друrие основную роль отводят иммунным механизмам. Хороший эффект дают высокоочищенный (монокомпонентный) свиной инсулин и, особенно, человече- ский. Продолжительность терапии зависит от величины, распространенности ли подистрофий и эффекта от лечения. В профилактике липодистрофий большое зна чение имеет смена мест инъекций инсулина (некоторые авторы предлаrают ис пользовать специальные пленки с перфоотверстиями), уменьшение механических, термических и химических раздражителей при ero введении (введение corpeToro до температуры тела инсулина, недопустимость попадания спирта вместе с ним, rлубина и быстрота введения препарата). Инсулuнорезuстентность, как осложнение инсулинотерапии, была обуслов лена использованием rовяжьих плохо очищенных препаратов инсулина, коrда су- точная потребность иноrда достиrала нескольких тысяч единиц в день. Это вынуж дало создавать промышленные препараты инсулина с содержанием 500 ЕД/ мл. Высокая потребность в инсулине была обусловлена высоким титром антител к rовяжьему инсулину и друrим компонентам поджелудочной железы. В настоящее время при использовании монокомпонентных человеческоrо и свиноrо инсулинов инсулинорезистентность чаще обусловлена действием контринсулярных ropMoHoB и имеет временный характер у больных диабетом 1 типа. Такой тип инсулиноре зистентности наблюдается при стрессовых ситуациях (оперативное вмешательст во, травмы, острые инфекционные заболевания. инфаркт миокарда, кетоацидоз, диабетическая кома), а также во время беременности. Иммунолоrическая резистентность к инсулину может возникать при редких состояниях и заболеваниях даже на фоне введения человеческоrо инсулина. Она может быть обусловлена дефектами на пререцепторном (антитела к молекуле ин сулина), рецепторном (антитела к рецепторам инсулина) уровнях. Инсулиноре зистентность, обусловленная образованием антител к инсулину, встречается у 0,01 % больных СД 1 типа, длительно леченных инсулином, но может развиваться и через несколько месяцев после начала инсулинотерапии. В некоторых случаях при высоких титрах антител к инсулину устранить Hapac тающую rиперr ликемию удается только при помощи введения от 200 до 500 ЕД инсулина в день. В этой ситуации рекомендуют использовать инсулин сульфат, к которому инсулиновые рецепторы обладают большим сродством по сравнению с инсулиновыми антителами. Иноrда инсулинорезистентность принимает волнооб разный характер. т. е. rиперrликемия сменяется тяжелыми rипоrликемическими реакциями в течение нескольких дней (в результате разрыва связи инсулина с антителами).
274 rЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕ3Ь, Истинная инсулинорезистентность может наблюдаться при acantosis nigricans, rенерализованной и частичной липодистрофии, коrда причиной служит образова- ние антител к рецепторам инсулина. В лечении иммунолоrической инсулинорезис- тентности используют rлюкокортикоиды в дозах 60 100 Mf преднизолона в день. Эффект лечения проявляется не ранее 48 ч после начала терапии. Друrой причиной инсулинорезистентности является деrрадация или наруше- ние абсорбции инсулина. При этом при повышенной активности протеаз подкож- ное введение больших доз инсулина не оказывает сахароснижающеrо действия Из за деrрадации инсулина. В то же время внутривенное введение инсулина ока- зывает действие в нормальных дозах. Мальабсорбция инсулина может быть обу- словлена инфильтратами, нарушением кровоснабжения в зонах инъекций инсули- на и наличием липодистрофии. В качестве профилактики мальабсорбции инсулина рекомендуется частая смена участков подкожноrо ero введения. При инсулинрезистентности, связанной с избыточным образованием CTf rлю- кокортикоидов и друrих контринсулярных ropMoHoB, необходимо проводить лече- ние OCHoBHoro заболевания. ИнсулиНОВblЙ отек У больных с 1 типом caxapHoro диабета в начале инсули- нотерапии или на фоне введения больших доз препарата наблюдается задерЖка жидкости, которая обусловлена значительным уменьшением rлюкозурии и, следо- вательно, потери жидкости, а также непосредственным влиянием инсулина на реабсорбцию натрия в почечных канальцах. При уменьшении дозы ОТечносТЬ обычно исчезает. Нарушение зрения. Инсулинотерапия иноrда вызывает изменение рефракции, обусловленное деформацией кривизны хрусталика. При декомпенсированном диа- бете и высокой rиперrликемии накопление в хрусталике сорбита с последующей задержкой жидкости способствует развитию миопии или ослабляет rиперметро- пию. После снижения rликемии под влиянием инсулина отечность хрусталика уменьшается, и через некоторое время рефракция восстанавливается до прежних значений. Физическая активность как дополнительный лечебный фактор. Во в мя физических упражнений в работающих мышцах усиливаются метаболиче- Ьw.е np.oде.ссы, направленные на восполнение расходуемой энерrии. Наблюдается увеличение утилизации энерrетических субстратов в виде мышечноrо rликоrена, rлюкозы и жирных кислот в зависимости от интенсивности и длительности физи- ческой наrрузки. Энерrетические затраты при интенсивной, но кратковременной физической деятельности, продолжающейся в течение нескольких минут, воспол- няются за счет мышечноrо rликоrена. Более продолжительная (40 60 мин) и ин- тенсивная физическая активность сопровождается увеличением примерно в зо 40 раз утилизации rлюкозы. При еще более продолжительной мышечной наrрузке основным энерrетическим субстратом становятся жирные кислоты, так как через 4 ч работы запасы rликоrена в печени уменьшаются на 75 % [59]. Уровень r ликемии при интенсивной работе мышц зависит от двух разнонаправ- ленных процессов: скорости утилизации rлюкозы мышцами и факторов, обеспечи- вающих поступление r люкозы в кровь. Основную роль в подцержании нормальноrо уровня rлюкозы в крови здоровых людей иrрают усиление rлюконеоrенеза, rлюко- rенолиза, активация симпатико адреналовой системы и контринсулярных ropMo- нов. Секреция инсулина при этом несколько снижается. У больных сахарным диа- бетом реакция орrанизма на физическую наrрузку может быть различной в зави симости от исходноrо уровня rликемии, который отражает степень компенсации
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 275 caxapHoro диабетa{j;ли сахар в крови не превышал 16,7 ммоль/ л (300 Mr%), то физические упражнения вызывают снижение rликемии, особенно у. ,анимающих ся реrулярно, и уменьшение потребности в инсулине на 30 40 %JY одноrо из больных ежедневный беr на 25 км способствовал уменьшению получаемой ранее дозы инсулина (30 ЕД), а позднее полной ее отмене. ОДН2КО следует иметь в виду, что неполное восполнение энерrетических затрат, т. е. недостаточный и He своевременный прием уrлеводов с пищей перед физической наrрузкой при неиз менной дозе инсулина может вызвать rипоrликемическое состояние с последую- щей rиперrликемией и кетоацидозом. у больных с декомпенсированным сахарным диабетом, если исходный уровень rликемии превышает 19,4 ммоль/ л (350 Mr%), физическая наrрузка вызывает активацию контринсулярных ropMoHoB и усиление липолиза, поскольку основным энерrетическим субстратом для работающих мышц (в условиях дефицита инсули на) становятся свободные жирные кислоты. Усиление липолиза способствует и кетоrенезу, из за чеrо у недостаточно компенсированных больных диабетом 1 типа при физической наrрузке нередко возникает кетоацидоз [34, 59]. Имеющиеся в литературе сведения о роли продолжительности и интенсивности физической aK тивности в течении caxapHoro диабета свидетельствуют об увеличении толерант ности к rлюкозе за счет повышения чувствительности инсулинзависимых тканей к действию экзоrенноrо или эндоrенноrо инсулина, что, возможно, связано с YBe личением или активацией инсулиновых рецепторов. Однако взаимозависимость между сахаропонижающим действием физической наrрузки, обусловленным YBe личением энерrетических затрат орrанизма, необходимой дозой инсулина и степе нью адекватноrо восполнения энерrии за счет пищевых уrлеводов не получила четкоrо количественноrо выражения [94]. Это обстоятельство требует осторожно ro подхода к использованию физических наrрузок в лечении caxapHoro диабета, особенно 1 типа. В табл. 22 приводится расход энерrии при различных видах фи- зической наrрузки [34]. т а б л и Ц а 22. Расход энерrии при различных видах физической наrрузки Вид наrрузки Энерrети ческие за траты, ккал / ч Состояние покоя: лежа стоя Во время еды Проryлка со скоростью 4 км/ч Проrулка под ropy Вождение автомашины Иrра в волейбол Иrра в Ker ли Езда на велосипеде со скоростью 9 км/ч Вид наrрузки 60 84 84 216 312 169 210 264 270 Плавание со скоростью 18 м/мин Танцы Работы в саду Иrpа в теннис Катание на лыжах Плотницкие работы Копание земли Двухступенчатая проба Мастера Беr трусцой Энерrети ческие за траты, ккал/ч 300 330 336 426 594 438 480 492 300 Необходимо помнить, что показания к увеличению физических наrрузок зави сят не только от степени компенсации диабета, но и от сопутствующих заболева нии и осложнений. Так, диабетическая ретинопатия, особенно пролиферирующая, является противопоказанием, так как физические упражнения, вызывая повыше
276 rЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ние АД MorYT способствовать ее проrрессированию (кровоизлияния, отслоения сетчатки). у больных с диабетической нефропатией увеличивается протеинурия, что также может неблаrоприятно влиять на ее течение. У больных cax a- бетом 11 типа наличие показаний и противопоказаний к фИ зич е ской активно сти зависит от сопутствующих заболеваний сердечно сосудистой системы. С:ри отсутствии противопоказаний к использованию физических упражнений в качестве дополнительноrо лечебноrо меропри тия необходимо перед физиче ской наrрузкой увеличить потребление уrлеводов}ши уменьшить дозу инсулина. При этом надо помнить, что подкожное введениt'Препарата над областью работа ющих мышц сопровождается значительным ускорением ero всасывания. Лечение осложнений и некоторых сопутствующих заболеваний. Профилактика и лечение осложнений caxapHoro диабета в первую очередь заклю-- чаются в максимальной компенсации диабета со снижением уровня rликемии в течение суток до 1 o 11 ,1 ммоль / л (180 200 Mr %) путем MHoroKpaTHbIx инъекций инсулина KopoTKoro действия или 2 3 разовоrо введения пролонrированных инсу линов в комбинации с короткодействующим при диабете 1 типа, или путем дието терапии, целью которой является нормализация массы тела, или комбинация дие- тотерапии при ее малой эффективности спероральными сахаропонижающими пре паратами. Необоснованной является тенденция назначения инсулина больным диабетом 11 типа с целью лечения диабетической ретинопатии и нейропатии, так как указанные клинические синдромы развиваются в инсулиннезависимых тка- нях, а введение инсулина способствует ожирению, rипоrликемическим состояни- ям (провоцирующим появление кровоизлияний при ретинопатии) и инсулинрезис тентности. . Лечение диабетической нейропатии При выраженном болевом синдроме назначают анальrетики, седативные пре параты. В отдельных случаях приходится прибеrать к промедолу и пантопону. Хороший эффект дает применение витамина В,2. аскорбиновой кислоты, дифе- нина, метаболическоrо препарата дипромония в инъекциях или таблетках. Клини ческие испытания сорбинила и ero отечественноrо аналоrа изодибута, приме- няемоrо в таблетках по 0,5 r до 3 раз в день, позволяют надеяться на успешное действие патоrенетической терапии [20]. Одновременно рекомендуются физиоте- рапевтические процедуры. При 'наличии клинических синдромов, характерных для веrетативной (aBTO номной) нейропатии, используются дополнительные лечебные мероприятия. В ле чении ортостатической rипотонии используют минералокортикоидные препараты: ДОКСА в инъекциях, фторrидрокортизон в дозах 0,0001 0,0004 r в день. Хороший эффект дает бинтование Hor эластичным бинтом для уменьшения венозноrо объе- ма крови. При rастропатии применяют холиномиметики, инrибиторы холинэстеразы, Me токлопрамид, усиливающие тонус и двиrательную активность rладкой мускулату ры желудка и оказывающие противорвотное действие. В тяжелых случаях произ водят резекцию желудка. Атония мочевоrо пузыря нередко сочетается с восходящей инфекцией мочевых путей, ввиду чеrо лечение должно включать антибиотики соответственно чувстви тельности бактериальной флоры. Катетеризации мочевоrо пузыря следует избе raTb. В терапии используют антихолинэстеразные препараты, а при необходимос ти прибеrают к частичной резекции мочевоrо пузыря.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 277 При нейроартропатии основные лечебные средства профилактика и удале ние мозолей, лечение нейротрофических язв, а также применение ортопедической обуви. Новым в лечении больных сахарным диабетом II типа является использование метода интервальной rипоксической тре.нировки. Лечение про водится с помощью rипоксикатора (аппарата, подающеrо с определенными интервалами для вдыхания воздух с уменьшенным содержанием кислорода). Постепенно количество циклов за сеанс увеличивается от 3 до 10. Процедура проводится ежедневно, на курс лечения рекомендуется 15 20 сеансов. Проведенные исследования показали, что применение интервальной rипокси ческой тренировки значительно улучшает клиническое течение caxapHoro диабе та, уменьшает проявление диабетической нейропатии, оказывает положительное влияние на показатели метаболизма, тканевой диффузии, параметры центральной, внутрисердечной rемодинамики, кислород транспортной функции крови и повы шает устойчивость к rипоксии [27а]. Лечение ретинопатии, кроме компенсации СД, включает устранение reMopeo лоrических нарушений, применение rипотензивных, rиполипидемических пре паратов и витаминотерапию. Для устранения rемореолоrических нарушений используется лазеротерапия. При непролиферативной стадии рекомендуется фокальная лазеротерапия для устранения макулярноrо отека. При препролиферативной стадии проводится пан ретильная фотокоаrуляция, а во время пролиферативной панретинальная фото коаrуляция и при необходимости витрэктомия. На последНей стадии необходи МО прерывание беременности. Для предупреждения проrрессирования процесса используется антиrипертен- зивная терапия (блокаторы АПФ, кальция, селективные бета-блокаторы в сочета нии с мочеrонными средствами), rиполипидемические препараты в зависимости от характера rиперлипидемии, а также витамины rруппы В, аскорбиновая кислота, аскорутин. При пролиферирующей ретинопатии основным методом лечения является ла зерна я фотокоаrуляция, способствующая устранению неоваскуляризации, KpOBO излияний в сетчатку и профилактике ее отслойки. При возникновении кровоиз лияния в стекловидное тело применяют операцию витрэктом.ию, т. е. ero удаление с заменой солевым раствором. Операция rипофизэктомии или введение радиоак тивноrо иттрия в полость турецкоrо седла для лечения ретинопатии практически не применяется. Лечение заболевания проводится совместно с офтальмолоrом, который наблюдает больноrо каждые полrода. Лечение и nрофилактика диабетической нефропатии. Лечение клиниче ской формы диабетической нефропатии (ДН) на стадиях выраженной ДН (проте инурии) и хронической почечной недостаточности (уремии) направлено на YCTpa нение артериальной rипертензии, электролитных нарушений, rиперлипидемии, инфекции мочевых путей и улучшение азотовыделительной функции почек Стадия выраженной дн характеризуется появлением протеинурии более 0,5 r / сут, микроальбуминурии более 300 Mr / сут, артериальной rипертензией, rи перлипидемией и сочетанием с диабетической ретинопатией, нейропатией, ИБс. Лечение на этой стадии ДН имеет целью предупреждение ХПН. Компенсация У2леводНО20 OGMeHa. Максимальная компенсация уrлеводноrо обмена у больных СЛ 1 типа достиrается за счет интенсивной инсулинотерапии (мноrоразовые инъекции инсулина KopoTKoro действия) или комбинации инсули
278 rЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЗЫ нов продленноrо действия с коротким. Больных диабетом 11 типа переводят на rлюфенорм или диботин, а при отсутствии достаточноrо эффекта на инсулин или комбинацию с вышеуказанными препаратами для устранения нефротоксиче- cKoro действия друrих сульфаниламидных препаратов и их метаболитов. rиnотензивная терапия тормозит уменьшение СКФ и снижает протеинурию. АД стараются подцерживать на уровне, не превышающем 120/80 ММ рт. ст. С этой целью применяют блокаторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл и др.), кар- диоселективные бета блокаторы, антаrонисты кальция (нифедитин, веропамил. риодипин и др.), альфа блокаторы (празозин, доксазозин). Наиболее эффективным считают сочетание каптоприла или эналаприла с rипотиазидом. Артериальная rипертензия у больных в значительной мере обусловлена rипер- волеМИеЙ из за задержки натрия, в связи с чем в комплексной терапии используют оrраничение поваренной соли до 3 5 r в день, мочеrонные препараты, преимуще- ственно калийнесбереrающие, так как нередко у больных наблюдается rиперка- лиемия. rиполипидемическая терапия способствует уменьшению протеинурии и про- rрессированию патолоrическоrо процесса в почках. Поскольку различные варианты rиперлипидемии (rиперхолестеринемия, rипе- ртриrлицеридемия и смешанная форма) наблюдаются у 7O 80 % больных, в лече- нии используют rипохолестериновую диету, а также смолы, никотиновую кислоту, статины, фибраты или их комбинацию. Низкобелковая диета предусматривает оrраничение белка до 0,8 r / Kr массы тела. При наличии ожирения rипокалорийная и умеренная физическая наrруз- ка (при исключении ИБС). Устранение инфекции мочевых путей. Учитывая большую частоту цистита, атипично протекающеrо пиелонефрита, бессимптомной бактериурии, целесооб- разно периодически проводить общий анализ мочи, а при необходимости по Нечипоренко. В соответствии с данными посева мочи реrулярно про водить анти- бактериальную терапию. Сопутствующий пиелонефрит ухудшает функциональное состояние почек и может служить причиной интерстициальноrо нефрита. Лечение на стадии ХПН (уремии). Проrрессирование стадии протеинурии (выраженной ДН) приводит к хпн. Повышение уровня креатинина в крови от 120 до 500 мкмоль/ л соответствует стадии процесса, при которой возможна консер- вативная терапия. Компенсация уrлеводноrо обмена осложняется тем, что у больных MorYT воз- никать rипоrликемии из за уменьшения потребности в инсулине, уменьшениядеr- радации инсулина почечным ферментом инсулиназой и увеличения длительности циркуляции вводимоrо инсулина. Больным СД 1 типа показана интенсивная ИНСУ- линотерапия при частом контроле rликемии для cBoeBpeMeHHoro уменьшения не- обходимой дозы инсулина. Низкобелковая диета. Больным рекомендуется уменьшение белка до О,б 0,8 r / Kr массы тела и увеличение содержания в диете уrлеводов. rипотензивная терапия. Все препараты, используемые для лечения стадии выраженной ДН. Инrибиторы АПФ используются при уровне креатинина, не пре- вышающем 300 мкмоль/ л. Коррекция 2иперкалиемии. Из диеты исключают i1РОДУКТЫ, боrатые калием, При высокой rиперкалиемии вводят антаrонист 10% раствор rлюконата каль- ция, а также используют йонообменные смолы Если причиной rиперкалиемии
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 279 является rипоренинемический rипоальдостеронизм (при сниженном АД), то при меняют фторrидрокортизон (кортинеф, флоринеф) в малых дозах. Лечение нефротичеСКО20 синдрома. Это состояние характеризуется протеин урией >3,5 r / сут, rипоальбуминемией, отеками и rиперлипидемией. Лечебные мероприятия включают: инфузию растворов альбумина, фуросемид O,6 1 r / сут, rиполипидемические препараты. Коррекция фосфорно кальциевО20 обмена. rипокальциемия (результат уменьшения синтеза витамина 0з в почках) является причиной вторичноrо rипер- паратиреоза и почечной остеодистрофии. В лечении используют диету с оrраниче нием фосфора, добавляют препараты кальция и витамин О3. Энтеросорбция в виде активированноrо уrля, ионообменных смол, минисорба и друrих используется для выведения токсических продуктов из кишечника. Лечение ХПН на терминальной стадии. rемодиализ или перитонеальный диализ назначают при уменьшении СКФ дО 15 мл/мин и повышении уровня Kpe атинина >600 мкмоль/ л. Трансплантация почки показана при СКФ <10 мл/мин и уровне креатинина в крови >500 мкмоль/ л. . Профилактика дн. Поскольку традиционные методы лечения СД не позволя ют предотвратить проrрессирование ДН на ее клинических стадиях, возникает необходимость профилактики ДН на доклинических ее стадиях. В соответствии с классификацией первые 3 стадии ДН являются доклиниче скими. Профилактические мероприятия, кроме идеальной компенсации уrлевод Horo обмена, включают нормализацию внутри почечной rемодинамики (YCTpaHe ние внутриклубочковой rипертензии) путем назначения инrибиторов АПФ в .Ma лых дозах, а при III стадии устранение rиперлипидемии и назначение диеты с содержанием белка не более 1 r / Kr массы тела [1 Оа]. в последнее время продолжаются поиски факторов, препятствующих развитию ХПН у больных СД 11 типа. Известно, что смертность от уремии среди больных сд II типа на порядок меньше, чем при сд 1 типа. Большоrо внимания заслуживает сообщение L. Wahreh и соавт. (1996) о том, что внутривенная инфузия Спептида в физиолоrических дозах в течение 1 3 ч нормализует скорость клубочковой фильтрации у больных диабетом 1 ТИпа, а ежедневные внутримышечные инъекции С пептида в течение 3 4 мес стабилизируют течение диабета 1 типа и улучшают функцию почек Установлено, что С пептид стимулирует Na+-К+ АТФазу в почеч ных канальцах. Не исключено, что Спептид обладает протекторным свойством отношении ДН, учитывая, что основное патофизиолоrическое отличие сд 1 от сд II типа заключается в практическом отсутствии Спептида. Лечение лиnоидНО20 некробиоза. Наилучшие результаты получены при под кожном введении rлюкокортикоидных препаратов в поrраничную с пораженным участком зону или путем электрофореза и фонофореза с rидрокортизоном сукци натом. Также эффективно сочетание дипиридамола по 0,0025 r 3 4 раза в день с аспирином, способствующее торможению аrреrации тромбоцитов и образованию микротромбов. Местно используют примочки с 70 % раствором димексина и ин сулином. При инфицировании язвы применяют антибиотики. Профилактика и лечение поражения сердца. В первую очередь профилакти ка поражения сердца заключается в максимальной компенсации caxapHoro диабе та со снижением rликемии до уровня, не превышающеrо 11,1 ммоль/ л (200 Mr%) в течение суток, путем мноrократных инъекций малых доз инсулина или 2 разово ro введения пролонrированных инсулинов при диабете 1 типа.
280 r ЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Данные литературы свидетельствуют о том, что хорошая компенсация сахар- Horo диабета улучшает функциональную способность миокарда путем нормализа- ции метаболических процессов в сердечной мышце. При этом необходимо избеrать хронической передозировки инсулина, вызывающей rиперинсулинемию. J3 профи- лактике и предупреждении KopoHapHoro атеросклероза иrрает роль устранение и таких факторов риска, как rипертензия и rиперrликемия. Оба более выражены у больных с ожирением, в связи с чем оrраничение суточной калорийности пищи иrрает большую роль в устранении этих дополнительных факторов риска атеро. склероза. Повышение артериальноrо давления у больных сахарным диабетом обусловле- но сочетанием с rипертонической болезнью или диабетической нефропатией, в связи с чем лечебная тактика имеет некоторые особенности. У больных часто наблюдаются задержка натрия в орrанизме и rиперволемия, вызванные актива- цией системы ренин анrиотензин, rиперосмолярностью плазмы или введением ин- сулина (у больных диабетом 1 типа). Как известно, под влиянием увеличения активности ренина плазМЫ усиливает. ся образование анrиотензина 1, а также анrиотензина 11 при участии анrиотензин- превращающеrо фермента (АПФ). Анrиотензин 11 оказывает двоякое действие как сосудосуживающее, так и стимулирующее секрецию альдостерона. Поэтому при сочетании СД с rипертонической болезнью широкое применение получили препараты, блокирующие АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, пириндаприл и др.). Кроме антаrонистов АПФ, используют и блокаторы реuепто- ров анrиотензина 11 (лозартан, апровель). При наличии тахикардии или нарушениях ритма сердечных сокращений при rипертонической болезни используют селективные адрено бета блокаторы (атено- лол, метопролол, корданум, бисопролол и др.). Не рекомендуется назначение этих препаратов больным СД со склонностью к rипоrликемиям, так как они тормозят симпато-адреналовый ответ на rипоrликемию, который является основным клини- ческим проявлением rипоrликемии. rипотензивный эффект антаrонистов кальция обусловлен расслабляющим дей- ствием на миофибриллы артериол и уменьшением сопротивления периферических сосудов. Кроме этоrо, эти препараты улучшают коронарный кровоток, то есть оказывают антианrинальным действие при наличии ИБс. В лечении больных используют селективные блокаторы кальция rруппы вера- памила (ИЗ0ПТИН), нифедипина (коринфар) и дилтиазема (норваск), которые суще- ственно не влияют на уrлеводный обмен. При отсутствии достаточноrо rИпотензивноrо эффекта от блокаторов АПФ, возможна комбинация с адрено бета блокаторами или антаrонистами кальция. Следует отметить, что блокаторы АПФ и кальция оказывают нефропротекторное действие и в малых дозах применяются на начальных стадиях артериальной rипер- тензии. Все rипотензивные препараты в процессе лечения больных сочетаются с orpa- ничением в диете поваренной соли до 5,5 6 r, а также с мочеrонными средствами. Калийсбереrающие препараты не показаны больным с диабетической нефропа- тией, сопровождающейся rиперкалиемией (rипоренинемический rипоальдостеро- низм). Применение диуретиков тиазиновоrо ряда нередко вызывает нарушение толе- рантности к rлюкозе путем подавления освобождения инсулина. Однако степень
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 281 выраженности увеличения rликемии может быть различной, что в общем не пре пятствует их применению. При наличии ортостатической rипотонии следует с осторожностью применять метилдопу, празозин и резерпин, поскольку они MorYT усуrублять проявления op тостатической rипотонии. Калийсбереrающие мочеrонные (альдактон, триамптерен, верошпирон) ис пользуют вместе с блокаторами АПФ, что способствует устранению задержки натрия и склонности к rипокалиемии в результате блокирования действия альдо стерона в почечных канальцах. Лечение rипертензии при сахарном диабете должно начинаться как можно раньше, и АД желательно подцерживать на уровнях, не превышающих 130/80 мм рт. СТ. В профилактике и предупреждении проrрессирования атеросклероза важную роль иrрает и коррекция rиперлипидемии, являющейся одной из дополнительных причин. усуrубляющих ero течение. Для этоrо необходимо устранить ожирение, rипотиреоз и заболевания почек, отказаться от алкоrоля. rиперлипидемия IV, V и изредка 1 типов подцается лечению оrраничением в диете жиров (при наличии хилезной сыворотки ЛПОНП липопротеинов очень низкой плотности). При повышении уровня ЛПНП (липопротеинов низкой плотности), состоящих на 75 % из холестерина, рекомендуется диета с оrраничением содержащих ero продуктов (не более 300 Mr / день), добавление в рацион продуктов с повышенным содержа нием ненасыщенных жиров и coeBoro белка. Холестирамин, полиспонин, трибус понин тормозят всасывание холестерина в кишечнике. Мисклерон и цитамифен задерживают синтез холестерина и снижают уровень триrлицеридов. К препара там, ускоряющим метаболизм липидов и их выведение из орrанизма, относятся смолы желчных кислот, линетол, арахиден, rепариноиды, ryapeM и некоторые ви тамины (никотиновая кислота, пиридоксин), а также липотропные вещества (Me тионины, холина хлорид) [54]. При наличии у больных ишемической болезни сердца рекомендуется примене ние нитратов быстроrо (нитроrлицерин) и продленноrо действия (нитронr, сустак, тринитролонr, эринит, нитросорбид), эффект которых связывают с расслаблением rладкой мускулатуры венозных сосудов, уменьшением венозноrо притока к cepд цу, разrрузкой миокарда и восстановлением кровотока в миокарде, а также с уси лением синтеза простациклинов в сосудистой стенке. В лечении ИБС используют также адреноблокаторы (тразикор, кордарон, корданум). Лечение oCTporo инфаркта миокарда проводится общепринятыми средствами. Для уменьшения опасности часто возникающей у больноrо сахарным диабетом фибрилляции желудочков рекомендуется внутривенное введение лидокаина. Так как в большинстве случаев во время oCTporo инфаркта миокарда у больных диабе том увеличивается rиперrликемия, целесообразно (при необходимости) на фоне основной терапии пероральными сульфаниламидными препаратами вводить Ma лые дозы простоrо инсулина в 3 4 инъекциях. Нет необходимости пере водить больных II типом диабета спероральных препаратов на инсулин, так как это часто сопровождается выраженной инсулинрезистентностью. Комбинация пероральных (сульфаниламидных) препаратов с инсулином предупреждает это осложнение ин сулинотерапии и более мяrко влияет на уровень rликемии, препятствуя rипоrлик емическим реакциям. Суточная rликемия должна подцерживаться в пределах 8,33 11,1 ммоль/л (150 200Mr%).
282 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОВКОБоrо АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Наиболее эффективным методом лечения диабетической миокардиопатии и веrетативной кардиальной нейропатии является максимальная компенсация са- xapHoro диабета, свойственных ему метаболических нарушений и предупрежде- ние проrрессирования диабетической микроанrиопатии. С целью улучшения мик- роциркуляции применяют трентал, компламин, курантил, продектин, кармидин, периодически курсами по 2 3 мес. В комплексной терапии используют инозие-Ф, рибоксин, кокарбоксилазу, витамины rрупп В и С. При наличии признаков BereTa- тивной нейропатии рекомендуется диета, боrатая миоинозитом, антихолестераз- ные препараты, аденил 50, дипромоний в виде KypcoBoro лечения по 2 3 мес в rоД, Поскольку в патоrенезе диабетической нейропатии значительную роль иrрает на- копление сорбита в нервной ткани, большую надежду возлаrают на применение инrибиторов альдоредуктазы (сорбинил, изодибут), которые проходят клиниче- ские испытания. Лечение больных сахарным диабетом при хиРУР2ическом вмешательстве. В настоящее время это заболевание не является противопоказанием для любых операций. Число больных сахарным диабетом в хирурrических клиниках состав- ляет 1,5 6,4 % от общеrо числа нуждающихся в оперативном вмешательстве. Перед плановыми операциями необходима компенсация диабета, критериями ко- торой являются устранение кетоацидоза, rипоrликемических состояний, повыше- ние rликемии в течение суток не более чем до 180 200 Mr% (10 11,1 ммоль/ л), отсутствие rлюкозурии или ее снижение до 1 %. Кроме этоrо, реrулируются нару- шения водно электролитноrо обмена (обезвоживание или задержка жидкости и изменение содержания калия в сыворотке крови), кислотно щелочной баланс (на- личие метаболическоrо ацидоза). Особое внимание при подrотовке к операции следует обращать на ликвидацию сердечной, леrочной и почечной недостаточнос- ти. Сердечная недостаточность и инфаркт миокарда являются самыми частыми осложнениями во время операции и в послеоперационный период и составляют 9 % и 0,7 %, соответственно. Предоперационная подrотовка включает примене- ние сердечных rликозидов, мочеrонных препаратов, rипотензивных и сосудорас- ширяющих средств. Коррекция почечной недостаточности включает антибакте- риальную терапию при наличии инфекции мочевых путей, применение rипотен- зивных препаратов, диетотерапию. Значительную роль в подrотовке к операции иrрает и состояние свертывающей и антисвертывающей систем крови. rиперкоа- rуляционный синдром часто наблюдается у больных с инфарктом миокарда, хо- лециститом и при диабетической raHrpeHe, что приводит к необходимости приме- нения прямых инепрямых антикоаrулянтов. Компенсация caxapHoro диабета в предоперационном периоде может достиrаться диетой, сульфаниламидными пре- паратами или инсулином KopoTKoro или продленноrо действия. Показания к опе- ративному вмешательству, выбор наркоза и тактики лечения больных определяет консилиум специалистов, включающий хирурrа, анестезиолоrов, терапевта и эн- докринолоrа. Если хирурrическое вмешательство не препятствует в послеоперационном пе- риоде приему пищи и медикаментов или оrраничения являются кратковременны- ми, то плановое оперативное вмешательство может быть произведено на фоне диеты (если rликемия в течение суток не превышает 11,1 ммоль / л 200 Mr% и отсутствует кетоацидоз) или сахароснижающих препаратов, коrда компенсация диабета достиrается средними дозами сульфаниламидных препаратов. Если для компенсации необходимы высшие допустимые дозы, а сахар в крови натощак пре-
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 283 вышает 150 Mr% (8,3 ммоль/ л), то больноrо следует перевести на инсулин либо добавить ero к пероральной терапии. Малотравматичные операции производятся на фоне диетотерапии или лечения сульфаниламидными препаратами (СП). Больных оперируют утром натощак СП больные принимают после операции в обычных дозах вместе с приемом пищи. При подrотовке к операции и в послеоперационном периоде биrуаниды исключают. Существенных различий в течении послеоперационноrо периода и rликемическоrо профиля у больных, оперированных на фоне диетотерапии или применения СП, инсулина, не было. Всех больных диабетом 1 типа, а также СД 11 типа (при полостных операциях и наличии противопоказаний к приему пищи в послеоперационном периоде) не- обходимо перед операцией перевести на инсулин KopoTKoro действия. При плано вых операциях базальный уровень rликемии должен составлять 6,5 8,4 ммоль/ л, а наибольший показатель уровня rлюкозы в капиллярной крови не более 11,1 ммоль/ л. Компенсация уrлеводноrо обмена во время и после операциидости rается капельным внутривенным введением инсулина с rлюкозой и хлоридом Ka лия. Общее количество rлюкозы в сутки должно составлять 120 150 r. KOHцeHTpa ция rлюкозы во вводимом растворе определяется объемом жидкости, peKOMeHдye мым в каждом конкретном случае. Пример расчета: количество rлюкозы, которую предполаrается вводить в тече иие суток (например, 120 r), и суточную дозу инсулина (48 ЕД) делят на 24 ч и получают количество rлюкозы и инсулина, которое необходимо вводить внутри- веино каждый час, т. е. для выбранноrо примера 5 r/ч rлюкозы и 2 ЕД/ч ин сулина. Поскольку операция вызывает стресс реакцию больноrо. в которой участвуют адреналин, кортизол, CTf, rлюкаrон, способствующие увеличению rликемии вследствие подавления утилизации rлюкозы инсулин зависимыми тканями, увели чения rлюконеоrенеза и rликоrенолиза в печени, вводимоrо количества rлюкозы (120 150 r) достаточно для предупреждения чрезмерноrо сахароснижающеrо дей ствия обычной суточной дозы инсулина. Контроль за уровнем rликемии осущест вляют каждые 3 ч и при необходимости изменяют количество инсулина или rлю- козы, вводимых капельно внутривенно. Внутривенное введение инсулина и rлю козы во время операции не сопровождается большими колебаниями rликемии в течение суток и не вызывает инсулинрезистентность, что является преимущест вом этоrо метода. Описанный метод лечения используют и в послеоперационном периоде до тех пор, пока больному не будет разрешен пероральный прием пищи. После этоrо ero переводят на режим подкожноrо введения простых или пролонrи рованных инсулинов. При наличии rнойных процессов не всеrда удается достиrнуть полной компен сации caxapHoro диабета из за выраженной инсулинрезистентности и интоксика ции. В этом случае оперативное вмешательство может быть произведено при ypOB не rликемии, превышающем 13,9 ммоль/ л (250 Mr%), и даже при наличии KeTO ацидоза. Способ введения инсулина должен быть внутривенным. Как правило, после операции, способствующей удалению из орrанизма очаrа rноеродной инфек ции и применения антибиотиков, значительно уменьшается суточная потребность в инсулине и исчезает кетоацидоз. Учитывая опасность rипоrликемии, необходимо продолжать исследование сахара в крови каждые 2 3 ч в течение 3 5 послеопе рационных суток
284 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ ОСТРОБковоrо АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ в течение последних лет в зарубежной хирурrической практике используется для внутривенноrо капельноrо введения инсулина стандартная rлюкозо калиево, инсулиновая (rки) смесь, предложенная A1berti и Thomas для больных СД 1 и II типов. В ее состав входят: 500 мл 10 % раствора rлюкозы, 15 ЕД инсулина корот. Koro действия и 10 млмоль (7,5 мл 10 % раствора) хлорида калия. Соотношение инсулин/rлюкоза при этом составляет 0,3 ЕД/r. Инфузию этоrо раствора начинают непосредственно перед операцией и продол- жают в течение 5 ч. Скорость введения rки составляет 100 мл/ч. Базальный уровень rлюкозы при этом должен составлять 6,5 11,1 ммоль/ л. При введении этоrо варианта смеси больной получает 3 ЕД инсулина и 10 r rлюкозы в час. Если базальный уровень rлюкозы превышает 11,1 ммоль / Л, то количество инсулина, добавляемоrо в смесь, увеличивается до 20 ЕД, а при снижении базальной rлик- емии <6,5 ммоль/ л уменьшается до 10 ЕД При этих вариантах количество поступаемоrо внутривенно инсулина составляет на 1 О r rлюкозы 4 и 2 ЕД в час соответственно. При необходимости длительной инфузии rки можно менять дозу добавляемоrо инсулина или концентрацию rлюкозы. Кроме исходноrо уровня rликемии, на потребность в инсулине во время опера- ции может влиять инсулинорезистентность, наблюдающаяся при некоторых состо- яниях и заболеваниях. Если при неосложненном СД потребность в инсулине, вы- раженная в отношении инсулин/rлюкоза составляет 0,3 ЕД/r, то при сопутст- вующих заболеваниях печени и значительном ожирении она увеличивается ДО 0,4 ЕД/ r. Наибольшее возрастание потребности в инсулине наблюдается при тя- желой инфекции, септических состояниях и на фоне стероидной терапии и состав- ляет 0,5 0,8 ЕД/r. Поэтому доза добавляемоrо в rки инсулина с 15 ЕД может, при наличии различных инсулинорезистентных состояний, быть увеличена ДО 40 ЕД Срочные хирурrические вмешательства, связанные с жестким лимитом време- ни на предоперационную подrотовку, всеrда вызывают большие трудности при компенсации caxapHoro диабета. Перед операцией необходимо исследовать сахар в крови, содержание ацетона в моче и, если больной в сознании, выяснить дозу введенноrо инсулина. При наличии кетоацидоза важно установить степень деrид- ратации (rематокритное число), определить уровень калия и натрия в крови (воз- можность rиперосмолярности), исследовать показатели rемостаза. Тактика лечеб- ных мероприятий при таком состоянии во время подrотовки к срочной операции и самой операции такая же, как во время ацидоза и диабетической комы. При отсут- ствии кетоацидоза и нормальном АД инсулин можно вводить внутримышечно (сра- зу 20 ЕД), а затем внутривенно каждый час по 6 8 ЕД в течение 4 5 ч под кон- тролем уровня rликемии. rлюкозу вводят внутривенно в дозах 5 7,5 r/ч в виде 5 1O 20 % растворов в зависимости от необходимоrо для введения суточноro объема жидкости. Контроль за уровнем rликемии производят каждые 2 3 ч. Дозу инсулина при снижении сахара в крови до 11,1 ммоль/ л (200 Mr%) и менее умень- шают до 1 ,5 3 ЕД/ ч. Поскольку инсулин частично адсорбируется на полихлорви- ниловой и стеклянной поверхностях системы, используемой для ero внутривенно- ro введения (25 50 %), то для предупреждения адсорбции на каждые 500 мл рас- твора добавляют 7 мл 1 О % раствора альбумина или увеличивают дозу вводимоrо инсулина на 50 %. Для профилактики rипокалиемии в течение 3 4 ч вводят внут- ривенно калия хлорид по 0,5 r /ч. в послеоперационном периоде (при показаниях) больноrо переводят на пероральное питание и подкожное введение инсулинов KopoTKoro и продленноrо действия.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 285 Диабет и беременность. Диабет беременных, или rестаreнный диабет, это нарушение толерантности к rлюкозе (НТп, возникающее во время беременности и исчезающее после родов. Диаrностическим критерием TaKoro диабета является превышение любых двух показателей rликемии в капиллярной крови из трех ниже приведенных значений, ммоль/ л: натощак 4,8, через 1 ч 9,6 и через 2 ч 8 после пероральной наrрузки 75 r rлюкозы. HTr во время беременности отражает физиолоrическое влияние контринсу лярных плацентарных ropMoHoB, а также инсулинрезистентности, и развиваются примерно у 2 % беременных. Раннее выявление HTr важно по двум причинам: во первых, у 40 % женщин с диабетом беременных в анамнезе в течение 6 8 лет развивается клинический диабет и, следовательно, они нуждаются в диспансер ном наблюдении; BO BTOpЫX, на фоне HTr увеличивается риск перинатальной смертности и фетопатии так же, как и у больных с ранее установленным сахарным диабетом [71]. Кроме диабета беременных, выделяют беременность на фоне caxapHoro диабе та 1 или 11 типа. Для уменьшения осложнений, развивающихся у матери и плода, этой катеrории больных с ранних сроков беременности необходима максимальная компенсация caxapHoro диабета. С этой целью больные сахарным диабетом при выявлении беременности должны быть rоспитализированы для стабилизации диа бета, обследования и устранения сопутствующих инфекционных заболеваний. Во время первой и повторных rоспитализаций необходимо исследовать орrаны моче отделения для cBoeBpeMeHHoro выявления и лечения при наличии сопутствующеrо пиелонефрита, а также оценить функцию почек с целью выявления диабетической нефропатии, уделив особое внимание наблюдению за клубочковой фильтрацией, суточной протеинурией, содержанием креатинина в сыворотке крови. Беременные должны быть обследованы окулистом для оценки состояния rлазноrо дна и выяв ления ретинопатии. Наличие артериальной rипертензии, особенно повышения диастолическоrо давления более чем на 90 мм рт. ст., является показанием для rипотензивной терапии. Применение диуретиков у беременных с артериальной rипертензией не показано. После обследования решают вопрос о возможности сохранения беременности. Показания к ее прерыванию при сахарном диабете, возникшем до наступления беременности, обусловлены высоким процентом смертности и фетопатии у плодов, которая коррелирует с длительностью и ослож нениями caxapHoro диабета. Повышенная летальность плодов у женщин, больных сахарным диабетом, обусловлена как мертво рождаемостью, так и неонатальной смертностью в результате наличия синдрома дыхательной недостаточности и врожденных пороков развития. Причинами повышенной заболеваемости плодов являются макросомия, rипо rликемия, врожденные пороки, синдром дыхательной недостаточности, rиперби лирубинемия, rипокальциемия, полицитемия, rипомаrнезиемия. Ниже приводится классификация Р. White, характеризующая численную (р, %) вероятность рожде ния жизнеспособноrо ребенка в зависимости от длительности и осложнения ca xapHoro диабета матери. Класс А. HTr и отсутствие осложнений р== 1 00; В. Длительность диабета менее 10 лет, возник в возрасте старше 20 лет, сосудистых осложнений нет р==67; С. Длительность от 1 О до 19 лет, возник в 1 o 19 лет, сосудистых осложне ний нет р==48;
286 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCТPOBI<OBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗ О. Длительность более 20 лет, возник до 10 лет; ретинопатия или кальци- фикация сосудов Hor р=32; Е. Кальцификация сосудов таза р=13; F. Нефропатия р=3. Если принято решение о прерывании беременности, то ero производят при сроках до 12 нед, а в случае необходимости и в более поздние сроки (до 27 нед), При отрицательном решении этоrо вопроса необходимы мероприятия, напраВfIен- ные на компенсацию caxapHoro диабета. Ее критерием является колебание rлик. емии в течение суток, не выходящее за пределы 3,5 7 ,5 ммоль / л (60 130 Mr%), что соответствует уровням сахара в крови у беременных без диабета. Женщинам с диаrностированным диабетом беременных, а также с ранее уста- новленным диабетом 11 типа в большинстве случаев назначают лечение диетой с исключением леrкоусвояемых уrлеводов, обеспечивающей увеличение массы тела на 1 2 кr в течение 1 триместра, а затем 300 400 r в неделю во время 11 и III три- местров. Общее увеличение массы тела во время беременности должно состаВfIЯТЬ 1O 12 кr. При стойком повышении базальной rликемии до уровней, превосходя- щих 4,8 ммоль/ л, назначают инсулин [38]. Диета больных сахарным диабетом 1 типа на фоне беременности должна обеспечивать аналоrичное увеличение массы тела в соответствующие сроки беременности. При инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗД) во время 1 триместра беременности наблюдается уменьшение по- требности в инсулине, склонность к rипоrликемическим состояниям и кетоаци- дозу, а также токсикоз беременности, характеризующийся тошнотой и рвотой. Уменьшение потребности в инсулине обусловлено усиленной утилизацией плодом rлюкозы, поступающей через плаценту, и снижением аппетита беременных на фоне токсикоза. В этом периоде необходим усиленный контроль за состоянием уrлеводноrо обмена, направленный на предупреждение кетоацидоза и rипоrлик- емии [38]. Во 11 и III триместрах потребность в инсулине повышается в результате контринсулярноrо действия плацентарных ropMoHoB. Компенсация диабета осу- ществляется путем множественных (3 5 раз) инъекций простоrо инсулина или комбинации простоrо инсулина и пролонrированноrо в двух инъекциях (% суточ- ной дозы утром и l/З вечером). Плановую rоспитализацию женщин производят на 32 34 й неделе беременнос- ти, а при показаниях в любые сроки. Особое внимание следует обращать на внезапное уменьшение потребности в инсулине в поздние сроки беременности, так как это свидетельствует о несостоятельности плаценты и представляет уrрозу для жизни плода [9, 22]. Критерии нормальной жизнедеятельности плода в этом периоде включают ре- rистрацию ритма ero сердечных сокращений, который должен изменяться при спонтанных сокращениях матки и движениях плода. Монотонный ритм сердечных сокращений является признаком rипоксии плода, особенно в сочетании с умень- шением содержания эстриола в крови или моче (на 40 % по сравнению с ero уровнем за 3 предшествующих дня) и уменьшением отношения лецитин/ сфиrмо- миелин (менее 2), определяемых в амниотической жидкости. Отношение леци- тин/ сфиrмомиелин отражает степень зрелости плода, так как свидетельствует о состоянии rиалиновых мембран леrочных альвеол, и при отсутствии патолоrиче- ских отклонений ero значение более 2. При снижении этоrо показателя для пред- отвращения синдрома дыхательной недостаточности проводят лечение rлюкокор- тикоидами в течение 48 ч.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 287 Родоразрешение производится в 38 нед беременности путем влаrалищных po дов или кесарева сечения по акушерским показаниям. В день родов больным BBO дЯТ инсулин KopoTKoro действия подкожно в дозе, составляющей 114 от суточной, и 5 % rлюкозу, внутривенно, капельно со скоростью 100 150 мл/ч под контролем уровня rликемии. При необходимости последующую дозу инсулина изменяют для поддержания rликемии в пределах 3,5 7,5 ммоль/л (60 130 Mr%). Далее CTa бильная rликемия обеспечивается при внутривенном введении инсулина 1 2 ЕД/ч вместе с 5 % раствором rлюкозы (100 150 мл/ч). После родов суточная потребность в инсулине такая же, как до беременности, а иноrда временно YMeHЬ шается в течение первых 3 сут после родов [9,22, 38]. Врачебно трудовая экспертиза и показания к рациональному TPYДO БОМУ устройству. Экспертное заключение о трудоспособности больных сахарным диабетом и правильная оценка их клиническоrо и трудовоrо проrноза основаны на совокупности медицинских, социальных и психолоrическихфакторов, сочетание которых определяет практику врачебно трудовой экспертизы. К медицинским фак- торам относятся тип диабета, степень тяжести (наличие и характер осложнений) и сопутствующие заболевания; к социальным основная профессия больноrо, характер и условия труда, возможность соблюдения диеты, стаж работы, уровень образования, бытовые условия, вредные привычки; к психолоrическим YCTaHOB ка на труд, взаимоотношения на работе, отношение к больному в семье, возмож ность самостоятельноrо трудовоrо устройства в соответствии с состоянием здоро вья и др. Формулировка клинико экспертноrо диаrноза должна отражать основные кли нические проявления болезни. Примером MorYT служить следующие формулиров ки. Сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый), тяжелая форма, лабильное течение; ретинопатия 11 стадии, нефропатия IV стадии, нейропатия (дистальная полинейропатия средней тяжести). Сахарный диабет 11 типа (инсулиннезависимый) средней тяжести; ретино патия 1 стадии, нейропатия (дистальная полинейропатия леrкой формы). На трудоспособность больных сахарным диабетом 1 и 11 типов влияют степень тяжести заболевания, вид сахароснижающей терапии, Щlрушения функuий opraHa зрения, почек, нервной системы, обусловленные микроанrиопатиями. Достаточными для направления на ВТЭК считаются следующие показания: тяжелая форма caxapHoro диабета как инсулинзависимоrо, так и инсулин независимоrо типа, характеризующаяся проявлениями микроанrиопатии со значи тельными нарушениями функций opraHa зрения, почек, нервной системы или ла бильным течением (частые rипоrликемические состояния и кетоацидоз); наличие отрицательных факторов в работе (значительное физическое или нервно психическое напряжение; труд, связанный с вождением транспорта, на высоте, у конвейера; контакт с сосудистыми ядами, вибрация, шум); невозможность трудовоrо устройства без снижения квалификации или уменьшения объема производственной деятельности. Больные направляются на ВТЭК после стационарноrо обследования в терапев тическом или специализированных отделениях больниц, в эндокринолоrических кабинетах диспансеров, имея при себе подробную выписку из истории болезни и заполненную форму N<.! 88. Критерии определения состояния трудоспособности. 1 rруппа И!Авалиднос ти устанавливается больным сахарным диабетом с тяжелой формой пр наличии
288 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCТPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ выраженных проявлений микроанrиопатий со значительным нарушением функ- ций: ретинопатией III стадии (слепота на оба rлаза), нейропатией в виде значитель- но выраженных двиrательных расстройств (резко выраженные парезы), атаксией, чувствительными, веrетативными нарушениями, а также диабетической энцефа- лопатией и орrаническими изменениями психики; нефропатией V стадии, с на- клонностью к rипоrликемическим, диабетическим комам. Такие больные нужда- ются в постоянном уходе. 11 rруппа инвалидности определяется больным с тяжелой формой caxapHoro диабета, протекающеrо с выраженными проявлениями микроанrиопатий и менее выраженными функциональными нарушениями: ретинопатией 11 стадии, нейропа. тией в виде выраженных двиrательных расстройств (выраженные парезы), атак- сией, чувствительных нарушений, а также стойкими орrаническими изменениями психики, нефропатией IV стадии. Такие больные не нуждаются в постоянном ухо- де. В отдельных случаях 11 rруппа назначается больным с тяжелой формой сахар- Horo диабета с умеренными или даже с начальными проявлениями микроанrиопа- тий со стороны opraHa зрения (ретинопатия О, 1, II стадий), нервной системы (в виде умеренно выраженных двиrательных, чувствительных, веrетативных наруше- ний), коrда тяжелая форма обусловлена лабильным течением (истинно лабильное или дефект лечения неадекватная доза инсулина) с хаотическим чередованием rипо и rиперrликемических ком или кетоацидозом, на период коррекции инсули- нотерапии и соответствующеrо длительноrо наблюдения. III rруппа инвалидности определяется больным сахарным диабетом 1 типа сред- ней тяжести при наличии умеренных или даже начальных проявлений микроан- щопатий в opraHe зрения (ретинопатия 1 стадии), нервной системе (нейропатия в виде умеренно выраженных двиrательных чувствительных, веreтативных наруше- ний и орrанических изменений психики), почках (нефропатия I III стадии) даже без клинических проявлений их при условии, если в работе больноrо по основной профессии имеют место противопоказанные факторы (работа, связанная с вожде- нием транспорта, с пребыванием у движущихся механизмов, с электроприборами и т. п.), а рациональное трудовое устройство влечет за собой снижение квалифи- кации или значительное снижение объема производственной деятельности. При этом лицам молодоrо возраста III rруппа инвалидности устанавливается на период переобучения, приобретения новой профессии; лицам же, отказывающимся от ре- абилитационных мероприятий (в возрасте старше 46 лет), III rруппа инвалидности устанавливается с рекомендацией рациональноrо трудовоrо устройства, перевода на друrую работу. При тяжелой форме 1 типа caxapHoro диабета с лабильным течением без на- клонности к частым комам лицам интеллектуальноrо труда (врач, инженер, бух- rалтер), имеющим положительную установку на труд, с начальными или даже умеренными проявлениями микроанrиопатий при отсутствии противопоказанных факторов в их работе в отдельных случаях может быть определена III rруппа ин- валидности с рекомендацией уменьшения объема работы и создания условий для правильноrо режима лечения. Трудоспособными признаются больные с леrкой и средней степенью тяжести caxapHoro диабета 1 и II типов при отсутствии функциональных нарушений со стороны каких-либо opraHoB, систем и противопоказанных факторов в работе. Не- которые оrраничения в работе (освобождение от ночных смен, командировок, до- полнительных наrрузок) MorYT быть предоставлены по линии ВКК лечебно профи- лактических учреждений. Наиболее частыми причинами расхождения экспертных
ОСТРОВИОВО ИЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 289 решений ВТЭК и консультативно экспертных заключений ЦИЭТИНа являются неточная диаrностика, обусловленная неполным обследованием больных в лечеб но профилактических учреждениях; недооценка патоморфолоrических и функци ональных нарушений; недоучет характера выполняемой работы и условий труда. Перечисленные диаrностические и экспертные ошибки нередко приводят к непра вильной профессиональной ориентации больных, к рекомендациям им противопо- казанных видов и условий труда. В отношении больных сахарным диабетом молодоrо возраста следует прово дить профессиональную ориентацию начиная со школы. Инвалидам III rруппы доступны профессии YMcTBeHHoro труда, связанные с умеренным нервно психиче- ским напряжением, а также профессии физическоrо труда с леrким или YMepeH ным напряжением. Инвалиды 1 rруппы MorYT выполнять работу в специально созданных условиях (спеццеха, спецучастки), на предприятиях, rде они работали до инвалидности, с учетом их профессиональных навыков или на дому. Трудовое устройство больных сахарным диабетом в соответствии с медико фи зиолоrической классификацией работ по тяжести должно осуществляться с уче том медицинских, социальных и психолоrических факторов, а также возможности соблюдения больными диетическоrо режима и приема сахароснижающих препара- тов. Современная диаrностика, адекватная терапия caxapHoro диабета, диспансер ное наблюдение, рациональное трудоустройство сохраняют трудоспособность больных, предупреждают возможные осложнения и способствуют профилактике инвалидности и сохранению кадров на производстве. При этом следует иметь в виду, что Kpyr доступных работ для больных сахарным диабетом 11 типа значитель но шире, чем для больных диабетом 1 типа. ОСТРОВКОВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Опухоли островков Ланrерrанса морфолоrам были известны еще в начале ХХ в. [421. Описание же эндокринных синдромов стало возможным лишь с открытием ropMoHoB поджелудочной железы и желудочно кишечноrо тракта. В настоящее время функционирующие опухоли поджелудочной железы приня то делить на две rруппы: ортоэндокринные, секретирующие rормоны, свойствен ные физиолоrической функции островков, и параэндокринные, выделяющие rop моны, не свойственные им [52]. к первой rруппе относятся новообразования a , rз , 8 и F-клеток, которые секретируют соответственно rлюкаrон, инсулин, COMaTOCTa тин и панкреатический пептид, что и отражено в их названии: отсюда rлюкаrоно ма, инсулинома, соматостатинома и ППома. Клеточное происхождение параэндо кринных опухолей в настоящее время окончательно не установлено, известно только, что они не rз клеточноrо типа. К ним относятся новообразования, вьщеляю щие rастрин, rастринома, вазоактивный интестинальный пептид випома, АК1Т подобную активность кортикотропинома, а также опухоли с клинической картиной карциноидноrо синдрома. К параэндокринным относятся также HeKOTO рые редкие опухоли, секретирующие друrие пептиды и простаrландины. Как правило, новообразованиям островков Ланrерrанса, особенно злокачест венным, свойственна полиrормональная секреция, «чистые» опухоли являются
290 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBI<OBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛудочной ЖЕЛЕЗЫ редкостью [26], тем не менее превалирование секреции Toro или иноrо ropMOHa приводит к развитию определенноrо клиническоrо эндокринноrо синдрома. Для суждения о распространенности островково-клеточных опухолей точных данных нет. Патолоrоанатомы одну аденому находят на каждые 1000 1500 вскрытий. В учреждениях широкоrо профиля соотношение больных с Функцио, нирующей опухолью островков Ланrерrанса к rоспитализированным составляет 1 /50 тыс [55]. Около 60 % всех эндокринных опухолей поджелудочной железы инсулиносекретирующие. Патанатомия. Опухоли из островковых клеток встречаются значительно реже друrих панкре- атических опухолей. Их классификация базируется на тех клинических проявлениях, развитие которых они обусловливают, и на типе клеток и ropMoHoB, идентифицирующихся в них, особенно иммуноrистохимически. Значительная часть этих опухолей вырабатывает множество ropMoHoB, ко. торые обнаруживаются в различных опухолевых клетках, но клиническая симптоматика обычно обусловлена одним ropMoHoM, биолоrически активным и вырабатываемым в наибольшем количестве, Более Toro, метастазы в случае злокачественной опухоли MorYT состоять только из одноrо типа клеток, даже при первично поликлональной опухоли. Наряду с этим встречаются опухоли из одноrо типа клеток, вырабатывающие разнообразные пептиды. В ряде случаев клиническая и rормональная картина обусловлены множественными эндокринными опухолями поджелудочной железы и/ ИJJИ rиперплазией OCTpOBKOBbIX клеток одноrо или разных типов. Предполаrается существование двух источников происхождения эндокринных опухолей: ocrpOB' KOBoro, откуда и произошло их название инсуломы, и протоковоrо из мультипотентных ство' ловых клеток в протоковом эпителии (незидиобластов), которые MorYT пролиферировать и диффе. ренцироваться в клетки, продуцирующие различные пептиды. Эти опухоли нередко являются источ- ником эктопическоrо образования ropMoHoB. Чаще Bcero они возникают у взрослых в любой части поджелудочной железы, редко имеют собственную капсулу (особенно небольшие). Неинкапсулиро. ванные опухоли обладают так называемым зиrзаrообразным ростом, сходным с инфильтративным. По цвету и виду MorYT напоминать добавочную селезенку из за необычайно боrатой васкуляризации; поверхность разреза rомоrенная, серовато-розовоrо или вишневоro цвета, изредка выявляюrся кро' воизлияния И кистозные участки. При выраженном фиброзе стромы с отложением солей извести инсуломы обретают хрящевидную плотность. Размеры автономных опухолей варьируюr от 700 мкм до нескольких сантиметров в диаметре. Опухоли, диаметром 2 см, как правило, доброкачественные, а более б см злокачественные. Солитарные или даже множественные опухоли нередко сопровождаются развитием в окружаю. щей их панкреатической ткани rиперплазии и/ или rипертрофии OCTpoBKoBoro аппарата, прежде всеro за счет Р-клеток (при инсулиномах). Островковые опухоли это прежде Bcero аденомы и реже аденокарциномы. По размеру и форме опухолевые клетки сходиы с соответствующими клетками нормальных островков: полиrо. нальные или призматические, редко веретеновидные. В одиих клетках цитоплазма эозинофиль, ная, в друrих базофильная, в третьих светлая, а объем ее варьирует от скудной До оби.nьной. Ядерный полиморфизм довольно частое явление. Более чем в половине опухолей строма в раз. личной степени фиброзирована, rиалинизирована и каЛЫJ,Ифицирована. Примерно в 30 % наблюда. ется отложение амилоида в строме. В 15 % случаев выявляются псаммомные тела, количество которых варьирует. В 2fз от общеrо числа опухолей встречаются протоковые структуры и переходные от протоковых к опухолевым. Последние формируют анастомозирующие тяжи, rнезда, розетки, альвеолы, папиллярные структуры, разделенные мноrочисленными тонкостенными сосудами. В за. висимости от преобладающей структуры различают три типа опухолей: 1 солидный, называемый еще диффузным; II медуллярный, часто называемый трабекулярным (этот тип строения чаще встречается в инсулиномах и rлюкаroномах); III железистый (альвеолярный или псевдоацинар. ный). Этот тип чаще встречается в rастриномах и при синдроме Вернера. Все типы строения MoryT быть в одной опухоли в различных ее участках. Р Клеточные опухоли (инсулиномы) наиболее часто встречаемые островковые опухоли, 90 % ИЗ которых доброкачественные. Около 80 % из них солитарные. В 1 О % случаев rипоrликемия обусловлена множественными опухолями, 5 % из них злокачественные, а 5 % незидиоблас. Тоз, для KOToporo характерны rиперплазия островков за счет их новообразования из протоковых клеток, rипертрофия островков, обусловленная rиперплазией и / или rипертрофией формирующих ero клеток, rлавным образом Р клеток. Термин неЗИДИобластоз введен G. F. Laidlaw в 1938 r. Он характеризуется также явлениями ацино инсулярной трансформации. Между клиническими прояв,
ОСТРОВI<ОВО /{ЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗbl 291 лениями инсулином и их размерами существует определенная взаимосвязь. Иммуноrистохимически в инсулиномах MorYT обнаруживаться A и/ или D клетки, редко ЕС-клетки. Одним из значительных достижений двух последних десятилетий в области rистохимии и эндо- кринолоrии является разработка APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) концепции, которая позволила объяснить секрецию, в частности островково клеточными новообразованиями поджелудочной железы, мноrих ropMOHOB, не свойственных ее физиолоrической функции, поэтому неудивительны сообщения последних лет о способности этих опухолей секретировать, помимо уже названных ropMoHoB, такие как хорионический rонадотропин, кальцитонин, различные простаrлан- дины, ropMoH роста, антидиуретический ropMoH, самостоятельная роль которых в формировании каких либо эндокринных синдромов окончательно не доказана, однако не исключено, что дальней шие исследования в этом направлении позволят установить причинную связь между некоторыми даже известными заболеваниями желудочно-кишечноrо тракта и опухолями поджелудочной железы. ОРТОЭНДОКРИННЫЕ ОПУхоли fлюкаrонома опухоль из а клеток островков Ланrерrанса, секретирующая rлюкаrон, что приводит к развитию сложноrо симптомокомплекса, наиболее часто включающеrо дерматит, диабет, анемию и похудание. Реже отмечаются диарея, поражение слизистых оболочек, тромбозы и эмболии. Клиническое описание rлю каrонсекретирующей опухоли было дано случайно дерматолоrами еще в 1942 r. [9]. Однако только в 1966 r. был опубликован первый cTporo доказанный случай rлюкаrономы [37]. Окончательное же представление об этом заболевании было сформировано к 1974 r. Тоrда же появился и термин «rлюкаrонома синдром» [35]. в настоящее время в литературе имеется описание более 150 подобных наблюде ний. Заболевание редко поражает лиц до 30 лет, возраст 85 % больных на момент диаrностики 50 лет и более. В клинической картине rлюкаrономы доминируют кожные проявления, поэто- му подавляюшее большинство больных выявляются дерматолоrами. Дерматит по лучил название некролитическая миrрационная эритема [53]. Процесс цикличе ский, длящийся от 7 до 14 дней. Начинается с пятна или rруппы пятен, которые последовательно проходят стадию папулы, везикулы, эрозии и корки или чешуйки, после чеrо остается участок rиперпиrментации. Особенностью дерматита являет- ся полиморфизм, т. е. наличие очаrов поражения, находящихся одновременно на разных стадиях развития, что придает коже пестрый вид. Нередко к основному процессу присоединяется вторичная инфекция. Чаше Bcero дерматит развивается на нижних конечностях, в паховой области, промежности, перианальной области, нижней части живота. На лице процесс проявляется в виде анrулярноrо хейлита. Некротическая миrрационная эритема у большинства больных резистентна к про водимой терапии как местно, так и внутрь, включая кортикостероиды. Это ero вторая особенность. Причина дерматита выраженный катаболический процесс в условиях опухолевой rиперrлюкаrонемии, которая приводит к нарушению обме на белков и аминокислот в тканевых структурах. Поражение слизистых оболочек при rлюкаrономе характеризуется наличием стоматита, rинrивита, rлоссита. Язык характерный большой, мясистый, красный, со crлаженными сосочками. Реже наблюдаются баланиты и ваrиниты. Причина изменений на слизистых оболочках аналоrична процессу на коже. Среди факторов, влияюших на нарушение уrлеводноrо обмена, роль rлюкаrона, признанноrо rиперrликемизирующеrо пептида, вызывает наибольшие разноrласия [41]. В большинстве наблюдений трудно показать прямую зависимость между уровнем rлюкаrона и величиной rликемии. Более Toro, даже после радикальноrо удаления опухоли признаки нарушения уrлеводноrо обмена сохраняются еше про
292 rЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCТPOB/{OBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ должительное время, несмотря на нормализацию rлюкаrона в первые часы и сутки, В некоторых случаях сахарный диабет остается и после оперативноrо вмешатеЛ!r ства, несмотря на полную ремиссию друrих проявлений синдрома [10, 47]. Диабет при синдроме rлюкаrономы у 75 % больных леrкий, для компенсации KOToporo достаточно соблюдения диеты. Четверть больных нуждаются в инсули нотерапии, суточная доза которой в половине случаев не превышает 40 Ед. Друrая особенность диабета редкость кетоацидоза и отсутствие традиционных ослож. нений в виде нефро , анrио и нейропатии. Выраженные катаболические изменения при rлюкаrономе, независимо от ха- рактера опухолевоrо процесса (злокачественный или доброкачественный), явля- ются причиной и похудания, отличительная особенность KOToporo потеря массы тела в отсутствие анорексии. Анемия при синдроме rлюкаrономы характеризуется как нормохромная и нормоцитарная. Основные показатели низкий rемоrлобин и rематокритное число. Иноrда отмечается снижение сывороточноrо железа. Что же касается фолиевой кислоты и витамина B12' то их уровни остаются в пределах нормальной величины. Вторая особенность анемии это резистентность к вита- минотерапии и препаратам железа. Тромбозы и эмболии при rлюкаrономе имеют место у 10 % больных, и до сих пор не ясно, являются ли они свойством синдрома или это результат опухолевоrо процесса как TaKoBoro, что нередко наблюдается Б онколоrической практике вообще. Более чем у 20 % больных отмечена диарея, редко стеаторея. Первая обычно периодическая, по тяжести может быть от незначительной до изнуряющей. Среди лабораторных показателей особое место занимает исследование имму- нореактивноrо rлюкаrона. Последний может быть повышен при сахарном диабете, феохромоцитоме, циррозе печени, rлюкокортикоидном rиперкортицизме, почеч- ной недостаточности, однако уровни rлюкаrона, превышающие в десятки и сотни раз ero нормальные значения, известны в настоящее время только при rлюкаrон секретирующих новообразованиях поджелудочной железы [12, 27]. Друrими Ха- рактерными для синдрома rлюкаrономы лабораторными показателями являются rипохолестеринемия, rипоальбуминемия, rипоаминоацидемия. Последняя имееТ особое диаrностическое значение, поскольку выявляется практически у всех боль ных. rлюкаrономы обычно больших размеров. Только у 14 % не превышают 3 см Б диаметре, тоrда как более чем у 30 % больных размер первичноrо очаrа составляет 10 см и более. В подавляющем большинстве случаев (86 %) а клеточные новооб- разования злокачественные, % из которых на момент диаrностики уже имеют метастазы. Чаще Bcero (43 %) опухоль обнаруживается в хвосте поджелудочной железы, реже 08 %) в ее rоловке. Топическая диаrностика rлюкаrономы и ее метастазов особых затруднений не вызывает. Наиболее эффективными в TOM отношении являются висцеральная артериоrрафия и компьютерная томоrрафия. rлюкаrонсекретирующая опухоль может быть частью синдрома множествен- ной эндокринной неоплазии 1 типа [15]. Отдельные признаки синдрома rлюкаrоно- мы, например диабет или дерматит, наблюдаются при энтероrлюкаrонсекретиру- ющих новообразованиях друrих opraHoB [11]. Лечение больных с rлюкаrономой хирурrическое и химиотерапевтическое. Четверть всех оперативных вмешательств заканчивается из за метастатическоrо процесса пробной лапаротомией, однако попытка удаления первичноrо очаrа должна быть предпринята при любых обстоятельствах, поскольку уменьшение
ОСТРОВКОВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 293 опухолевой массы создает более блаrоприятные условия для проведения химиоте рапии. Препаратами выбора при rлюкаrономе яВляются стрептозотоцин (стрепто зоцин) и дакарбазин, позволяющие rодами поддерживать ремиссию злокачествен- Horo процесса. Инсулинома опухоль [3 клеток островков Ланrерrанса, секретирующая из быточное количество инсулина, что проявляется rипоrликемическим симптом о- комплексом. В литературе можно встретить следующие названия этоrо заболева ния: инсулома, rипоrликемическая болезнь, орrаническая rипоrликемия, синдром Харриса, орrанический rиперинсулинизм, инсулинсекретирующая апудома. Об щепринятым в настоящее время является термин инсулинома. Инсулинсекрети рующая опухоль описана во всех возрастных rруппах от новорожденных до престарелых, однако чаще она поражает наиБОJIее трудоспособных от 30 до 55 лет. Среди общеrо числа больных дети состаВЛ5IЮТ около 5 %. Этиолоrия и патоrенез. Вскоре после открытия Бантинrом и Бестом инсули на в 1921 r. стали известны симптомы ero передозировки при клиническом приме нении коммерческих препаратов у больных сахарным диабетом. Это позволило Харрису сформулировать понятие о спонтанной rипоrликемии, вызванной повы шенной секрецией этоrо ropMoHa. Мноrочисленные попытки выявления и лечения инсулином осуществились в 1929 r., коrда Graham впервые удалось успешно yдa лить инсулинсекретирующую опухоль [25]. С тех пор в мировой литературе име- ются сообщения примерно о 2000 больных с функционирующими В-клеточными новообразованиями. Не вызывает сомнений, что клинические проявления инсулиномы связаны с ее rормональной активностью. fиперинсулинизм является основным патоrенетиче- ским механизмом, от KOToporo зависит весь сиМптомокомплекс заболевания. По стоянная секреция инсулина, не подчиняясь физиолоrическим механизмам, pery лирующим rомеостаз в отношении rлюкозы, приводит к развитию rипоrликемии. [люкоза крови необходима для нормальной жизнедеятельности всех opraHoB и тканей, особенно мозrа, кора KOToporo использует ее более интенсивно, чем все друrие opraHbI. На функцию мозrа расходуется примерно 20 % всей rлюкозы, по ступающей в орrанизм. Особая чувствительность мозrа к rипоrликемии объясня ется тем фактом, что в противоположность почти всем тканям орrанизма мозr не имеет запасов уrлеводов и не способен ИСПОЛЬЗовать в качестве энерrетическоrо источника циркулирующие свободные жирные кислоты. При прекращении поступ ления в кору больших полушарий rоловноrо мОзrа rлюкозы на 5 7 мин в ее клет- ках происходят необратимые изменения, при ЭТом rибнут наиболее дИфференци рованные элементы коры. При снижении уровня rлюкозы до rипоrЛИКемии включаются механизмы, Ha правленные на rликоrенолиз, rлюконеоrенез, мобилизацию свободных жирных кислот, кетоrенез. В-этих механизмах участвуют в основном 4 ropMoHa Hopaд реналин, rлюкаrон, кортизол и ropMoH роста. По видимому, только первый из них вызывает клинические проявления. Если реакция на rипоrликемию выбросом HO радреналина наступает быстро, то у больноrо появляются слабость, тремор, тахи кардия, потливость, беспокойство и чувство rОлода; симптомы со стороны цeHT ральной нервной системы включают rоловокружение, rоловную боль, двоение в rлазах, нарушение поведения, потерю сознания. Коrда rипоrликемия развивается постепенно, то превалируют изменения, связаННые с ЦНС, а реактивная (на Hopak реналин) фаза может отсутствовать.
294 rЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Клиническая картина при инсулиноме, как правило, включает в той или иной степени обе rруппы симптомов, однако наличие нервно психических наруше- ний и малая осведомленность врачей об этом заболевании часто приводят к тому, что вследствие диаrностических ошибок больные с инсулиномой длительно и без- успешно лечатся под самыми разнообразными диаrнозами (табл. 23). Ошибочные диаrнозы ставят у % больных с инсулиномой. Клиника и симптоматолоrия инсулиномы, как правило, рассматриваются с ак- центом на проявления rипоrликемических приступов, хотя в межприступном пе- риоде имеются симптомы, отражающие повреждающее влияние хронической rи- поrликемии на центральную нервную систему. Эти поражения заключаются в не- достаточности VII и ХН пар черепно-мозrовых нервов по центральному типу, асимметрии сухожильных и периостальных рефлексов. Иноrда можно выявить патолоrические рефлексы Бабинскоrо, Россолимо, Маринеску Радовича. У час- ти больных отмечены симптомы пирамидной недостаточности без патолоrических рефлексов. Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной трудоспособности, потере профес- сиональных навыков, что нередко вынуждает больных заниматься менее квалифи- цированным трудом [4]. т а б л и ц а 23. Ошибочные диаrнозы у больных синеулиномой Диаrноз % Эпилепсия 34 Опухоль rоловноrо мозra 15 Нарушение мозrовоro кровообращения 15 Веrетососудистая дистония 11 Диэнцефальный синдром 9 ПСИХОЗ 5 Остаточные явления нейроинфекции 3 Неврастения 3 Опьянение 2 Отравление и прочие 3 Период острой rипоrликемии это результат срыва контринсулярных факто- ров и адаптационных свойств ЦНс. Чаще Bcero приступ развивается в ранние утренние часы, что связано с продолжительным (ночным) перерывом в приеме пищи. Обычно больные не MorYT «проснуться.). Это уже не сон, а расстройство сознания различной rлубины, сменяющее ero. Длительное время они остаются дезориентированными, про изводят ненужные повторяющиеся движения, одно- сложно отвечают на простейшие вопросы. Наблюдаемые у этих больных эпилеп- тиформные припадки отличаются от истинных большей продолжительностью, хореоформными судорожными подерrиваниями, rиперкинезами, обильной ней- ровеrетативной симптоматикой. Несмотря на длительное течение заболевания, у больных не наступает характериолоrических изменений личности, описанных у эпилептиков. Нередко rипоrликемические состояния у больных с инсулиномой проявляются приступами психомоторноrо возбуждения: одни мечутся, что то выкрикивают, ко- MY TO уrрожают; друrие поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы, производят впечатление опьяневших. Иноrда rипоrликемия при инсулиноме мо-
ОСТРОВКОВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 295 жет проявиться сноподобным состоянием: больные уезжают или уходят в неопре деленном направлении и затем не MOryT объяснить, каким образом они там оказа лись. Некоторые совершают антиобщественные поступки оправляются при пер вой же необходимости, вступают в различные немотивированные конфликты, MO rYT расплатиться вместо денеr любыми предметами. Проrрессирование приступа чаще Bcero заканчивается rлубоким расстройством сознания, из KOToporo больных выводят внутривенным вливанием раствора rлюкозы. Если помощь не оказана, то rипоrликемический приступ может длиться от нескольких часов до нескольких суток. О характере приступа больные рассказать не MorYT, так как о случившемся не помнят ретроrрадная амнезия. Диаrноз. При обследовании и диаrностике из анамнеза удается выявить время возникновения приступа, ero связь с приемом пищи. Развитие rипоrликемии в утренние часы, а также при про пуске очередноrо приема пищи, при физических и психических напряжениях, у женщин накануне месячных rоворит в пользу инсу линомы. Одним из постоянных симптомов, характерных для нее, принято считать чувство rолода, хотя последнее является далеко не обязательным признаком забо левания. Также не соответствует действительности широко распространенное представление о повышенном аппетите у этих больных. Оно создается вследствие Toro, что обычно больные сами обнаруживают быстрый и выраженный эффект от приема пищи, которая предупреждает или купирует едва начавшийся приступ. Это заставляет их носить с собой мучное и сладкое в качестве «лекарства», хотя особой потребности в пище как таковой они не ощущают. Физикальные методы исследо вания в диаrностике инсулиномы не иrрают особой роли ввиду малой величины новообразований. Важное место среди функционально-диаrностических методов при этом виде опухолей по праву принадлежит различным тестам. Не потеряла cBoero значения классическая триада Wipple, которую в клинических условиях удается констати ровать при проведении пробы с rолоданием. В 1938 r. Wipple [54] постулировал, что если у больноrо возникают приступы rипоrликемии натощак и уровень сахара в крови при этом падает ниже 50 Mr% (2,7 ммоль/ л), а сам приступ купируется внутривенным введением rлюкозы, то у TaKoro больноrо следует ожидать инсулин секретирующую опухоль. Действительно, у здоровоrо человека ночное и более продолжительное rолодание умеренно снижает уровень rликемии и, что особенно характерно, в значительной степени сокращает содержание инсулина в крови. Последний практически может и не определяться. Коrда же имеется опухоль, постоянно продуцирующая избыточное количество инсулина, секреция KOToporo не подчиняется физиолоrическим механизмам реrуляции, то в условиях rолодания создаются предпосылки для развития rипоrликемии, поскольку поступления rлю козы из кишечника нет, а печеночный rликоrенолиз блокирован опухолевым инсулином. fипоrликемический приступ с падением уровня rлюкозы ниже 2,7 ммоль/л у большинства больных возникает через 12 lб ч от начала rолода ния. Наряду с этим у некоторых больных ero период до наступления rипоrлик емических проявлений продолжается от нескольких часов до нескольких суток. В очень редких случаях проба с rолоданием не позволяет подтвердить наличие триады Wipple, несмотря на морфолоrически верифицированную опухоль подже лудочной железы [29]. Проба с rолоданием может быть проведена с использовани ем биостатора. Так, для поддержания уровня rликемии хотя бы до 4,4 ммоль/ л расход rлюкозы у нормальных людей составит не более 0,59 Mr /(кr,мин), Torдa
296 rЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ как у больных с инсулиномой не менее 1,58 Mr /(кr.мин) [49]. Однако клиниче ски такую пробу оценить невозможно. В связи с непосредственным влиянием rипоrликемии на деятельность цент- ральной нервной системы значительный интерес представляет исследование ээr. в межприступном периоде она диаrностической ценности не имеет. Особое значе ние этот метод приобретает в период острой rипоrликемии. В ее начальных стади- ях а ритм ээr учащается и увеличивается по амплитуде, а по мере развития приступа, в период оrлушения, волны а-ритма урежаются и уrнетаются, появля ются медленные волны, свидетельствующие о снижении уровня сознания (рис. 49, а). После введения больному в вену раствора rлюкозы можно наблюдать быстрое восстановление а-ритма (рис. 49. б). Электроэнцефалоrрамму желатель но использовать при проведении пробы с rолоданием, поскольку волны можно реrистрировать и в отсутствие явных клинических проявлений rипоrликемии, что позволяет избеrать ее тяжелых проявлений. С 1961 r. в клиническую практику для дифференциальной диаrностики инсулиномы была введена проба столбутамидом (растиноном). Последний при внутривенном введении у больных с функциониру ющими (3 клеточными новообразованиями снижает уровень rликемии через 20 30 мин более чем на 50 %, Torдa как у больных с rипоrликемиями друrоrо reHe- за менее чем на 50 %. в течение всей пробы (1,5 ч) каждые 15 мин необходимо реrистрировать уровень rлюкозы. Пробу удобно проводить под контролем ээr для paHHero выявления rипоrликемических проявлений в центральной нервной систе- ме. При наличии последних проба прекращается внутривенным вливанием paCTBO ра rлюкозы. Друrим стимулирующим тестом в диаrностике инсулиномы является проба с L лейцином, который дается перорально из расчета 0,2 r на 1 Kr массы тела больноrо. Максимальный эффект наступает через 30 45 мин. Оценивается проба и технически осуществляется аналоrично наrрузке растиноном. Оба теста проти- вопоказаны больным с исходным уровнем rликемии менее 2,3 ммоль/ л [5]. Для диаrностики инсулиномы можно использовать и некоторые друrие пробы, например, с rлюкозой, rлюкаrоном, арrинином, кортизолом. адреналином, кальция rлюконатом, однако они менее специфичны. Среди лабораторных показателей при подозрении на инсулиному особое место занимает исследование иммунореактивноrо инсулина (ИРИ). Как показала прак тика, далеко не во всех случаях с доказанной инсулиномой имеются ero повышен ные значения. Более Toro, помимо ero нормальных уровней, имеют место и пони- женные [8,39]. Дальнейшее изучение этоrо вопроса продемонстрировало, что бо- лее ценными являются показатели секреции проинсулина и С пептида [7, 43], а значения иммунореактивноrо инсулина (ИРИ) принято оценивать одновременно с уровнем rликемии. С помощью коэффициента отношения инсулина к rлюкозе ( ИРИ. МКЕД/м; ) была сделана попытка объединить эти два параметра. У здоровых rлюкоза, Mr о людей он всеrда ниже 0,4, в то время как у большинства больных с инсулиномой выше инередко Достиrает 1. В настоящее время большое значение придается тесту с подавлением Спептида. В течение часа больному внутривенно вводят инсулин из расчета 0,1 ЕД/ Kr. При снижении уровня Спептида менее чем на 50 % можно предположить наличие инсулинсекретирующей опухоли. Не так давно ее сущест вование моrли доказать только на операции путем тщательноrо осмотра и пальпа- ции поджелудочной железы. Однако подаМЯЮЩее большинство этих новообразо- ваний не превышает в размере 0,5 2 см в диаметре, поэтому у 20 % больных при
ОСТРОВIЮВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 297 первой, а иноrда второй и третьей операции опухоль обнаружить не удается оккультные формы [33, 48]. Злокачественные инсулиномы составляют 1O 15 %, треть из которых метастазирует. У 4 14 % больных инсулиномы множественные, около 2 % новообразований располаrаются вне поджелудочной железы дисто пия. Невозможность предварительноrо суждения об объеме оперативноrо вмеша тельства в каждом конкретном случае заставляет хирурrа быть rOToBbIM выполнить все, начиная от относительно простой энуклеации леrко обнаруженной аденомы до тотальной панкреатэктомии. В целях топической диаrностики инсулином в Ha стоящее время используются в основном три метода: анrиоrрафический, катетери зация портальной системы и метод компьютерной томоrрафии поджелудочной же лезы. Анrиоrрафическая диаrностика инсулином основана на rиперваскуляризации этих новообразований и их метастазов. Артериальная фаза опухоли представлена наличием rипертрофированной, питающей опухоль, артерии и тонкой сети сосудов в области очаrа поражения (рис. 50, а). Капиллярная фаза характеризуется ло- кальным скоплением KOHTpacTHoro вещества (симптом опухолевоrо пятна) в об ласти новообразования (рис. 50, б). Венозная фаза проявляется наличием дрени рующей опухоль вены. Чаще друrих обнаруживаются признаки каПИЛЛЯI?НОЙ фа зы. Положительный результат анrиоrрафическоrо метода 60 90 % L22, 23]. Наибольшие трудности возникают при выявлении опухолей размером до 1 см в диаметре и при локализации новообразований в rоловке поджелудочной железы. Сложности локализации инсулином с помощью компьютерной томоrрафии обу словлены их небольшим размером. Подобные опухоли, располаrаясь в толще под- желудочной железы, не изменяют ее конфиrурации, а по коэффициенту поrлоще ния рентrеновских лучей не отличаются от нормальной ткани железы, что делает их неrативными [1]. Надежность метода составляет 50 60 %. В последнее время предложен способ катетеризации портальной системы с целью определения ypOB ня ИРИ В венах различных отделов поджелудочной железы. По ero максимальному значению можно судить о локализации функционирующеrо новообразования [31J. Этот метод из за технических сложностей обычно используется при отрицатель ных результатах исследования, полученных при проведении двух предыдущих. Эхоrрафия в диаrностике инсулином широкоrо распространения не получила из за избыточной массы тела больных, поскольку жировая клетчатка является значительным препятствием для ультразвуковой волны. Тем не менее этот метод может быть полезен при интраоперационной локализации новообразований [40]. В конечном итоrе топическая диаrностика с помощью современных методов исследования у 80 95 % больных с инсулиномами позволяет до операции устано- вить локализацию, размер, распространенность и злокачественность (метастазы) опухолевоrо процесса. В плане дифференциальной диаrностики инсулином наибольший интерес представляют непанкреатические опухоли, несидиобластоз и искусственно вызы ваемая rипоrликемия. Непанкреатические опухоли с rипоrликемией [44] отличаются своими разме рами. Большинство из них имеют массу свыше 2000 r и сравнительно меньшее число не более 1000 r. Клиническая картина и характер rликемии в этих случа ях практически идентичны клинике у больных с инсулиномой. Чаще Bcero разви ваются опухоли печени синдром Nadler Wolf Eliott, опухоли коры надпочеч ников синдром Апdеrsоп и различные мезенхимомы синдром Doege Petter. Подобноrо размера новообразования леrко выявляются при физикальных методах исследования или обычных рентrенолоrических.
298 r ЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТ А ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ I i ! i i I I \ i i ' w + I I I i '! '! 1: I i I 1 I ; ! l ' I ! L l t'!\ j '1 i I i I " I : 1 : 1 i I 11: I ! I I Fd !Td I 'i j f, ! i I i Fd ; {, I I ; ; , 1' 1: ! , , I I , I ; [у i I I I,k , i I I Fs Рв: t I Pd Od ; I 11 1" I i i 11 I i I 1, l' , I i i , jI "" , I ! I I Л } ! ft I ' , ! 11; t I I I '1 i i " I I !If-, 11 : . I I I i i ! i: I I i Ps s: i I i ! I А ,у I !;( : ' + ' d , i I : l! I ; 1: 11 Fs I ; #l'm v"1 1, "i', iH' 1: I '! I!: i: 11 i i 1? I i + I A.li . ..JI 'JJ I {: J i l,fl Tr! ry ,'1' +rl l l' :1': ::1:1:;' i I ! J I J 1-1 I +r<I I L , . 11\ ' : I 1: ;! : I' ; ' 1 ' I j ! i" O { d 1': '1 .i. i f 1 1'1 I I I i ! I О! I I i I J! ,! f )1! : j : I i 11 : ; I , . I !i# f 11 ' '} 1, it i '11 I I I I r ., 1: I ' 1: ! : 1; , I ,1 '11 I I .J 11 i i I l' i , i' i;. I :i i I i : fI , : ; : l ' ! ! ! I ! J ' i I I ! I ir I I I i 1 I i I I , I V I I I ! , I\ l'ItI I I j\ i vf , , i i i , I r.4 ' i I '-,' l ! 1 I il I .., ,1 1 : j: ; i I!i I ! ''!' I 1: I I о M BT! I V I It i I !,II i; i " :; : I 1 . l' I IJ r II e " ! ""; "1' ", I i l' ! 1 1 " '1 i : , , " I ' I I I I i Рис. 49. Электроэнцефалоrрамма больноro синеулиномой: а во время rипоrликемическоrо приступа; б после введения rлюкозы.
ОСП'ОВКОВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 299 11111 11 111 1I ! ! '! 11 11 : 111 , 1 11' '11 i 1; I I ! I I lil i , I '.L . I '1 j i ! 4, i I I i 1 JI 1 I I , I '1 ' I I a .', I , I К I I J! ld I i , I I I I l' Il' I J I I ' I :11 ! I i ! i 11'1 ! ' 11 , i! , I i И n ,Ii I I I I II 11 '1 ,1 l1 1 П ! ') i I 111,1 ! , I 1! 11 1. , I I I '! д 6k ,l I I , I i i ! T r , i I .bll. J i Ш I I з , ,1 i п сле !3!3, .q :f 40 см rлюнозы I I I I I 1. i I ! I J I I 1: [L !'I' I /' 1. i I J: I l' :1 I т I i I , I i : I i I , I i i I s I I , , I liб :, I ,1 I I I Рис. 49. Продолжение.
300 r ЛАВА V. ЗАБОЛЕВАНИЯ остРов/ювоrо АППАРАТ А ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ........ ,. ... I ,.. .1 I #1' а б Рис. 50. Целиакоrрамма. Инсулинома в области поджелудочной железы (указана стрел- ками) размером 1,5 см. а артериальная фаза; б капиллярная фаза. Особое место в дифференциальной диаrностике инсулиномы занимают rипо- rликемии у детей, обусловленные тотальной трансформацией протоковоrо эпите- лия поджелудочной железы в [3 клетки. Это явление получило название несидио- бластоза [32]. Последний можно установить только морфолоrически. Клинически он проявляется тяжелыми, трудно поддающимися коррекции rипоrликемиями, что вынуждает принять срочные меры к уменьшению массы ткани поджелудочной железы [36]. Общепринятый объем операции 80 95 % резекции железы. Большие трудности в диаrностике инсулиномы MorYT возникнуть при тайном экзоrенном применении больными препаратов инсулина. Прежде Bcero об этом следует помнить при обследовании медработников. Мотивы искусственно вызы- ваемой rипоrликемии в большинстве случаев остаются невыясненными даже пос ле консультации психиатра. Основными доказательствами экзоrенноrо ИСПОЛЬЗо- вания инсулина являются наличие в крови больноrо антител к инсулину, а также низкое содержание Спептида при высоком уровне общеrо ИРИ. Эндоrенная ceK реция инсулина и Спептида всеrда находится в эквимолярных соотношениях. Радикальным методом лечения инсулиномы является хирурrический. От опе- рации воздерживаются обычно при отказе caMoro больноrо либо при наличии тя- желых сопутствующих соматических проявлений. Наилучшим методом обезболи- вания, обеспечивающим безопасность больноrо и максимальные удобства хирурrа, является эндотрахеальный наркоз с миорелаксантами. Выбор доступа к опухоле- вому очаrу определяется данными топической диаrностики. При локализации ин- сулиномы в rоловке или теле поджелудочной железы удобно использовать средин- ную лапаротомию. Если опухоль выявляется в хвосте, особенно в дистальном от-
ОСТРОВКОВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 301 деле, то целесообразно применить внебрюшинный люмботомный доступ слева. При отрицательных или сомнительных данных топической диаrностики необходим широкий обзор всей поджелудочной железы. Этой цели в полной мере отвечает поперечная субкостальная лапаротомия. Инсулинома в равной степени обнаружи вается в любом отделе поджелудочной железы [19]. Опухоль может быть удалена путем энуклеации, эксцизии или резекции поджелудочной железы. Редко прихо дится прибеrать к панкреатодуоденальной резекции или панкреатэктомии. В по слеоперационном периоде основные действия должны быть направлены на профи лактику и лечение панкреатита. Для этоrо используют инrибиторы протеаз, такие как трасилол, rордокс, контрикал. Для подавления экскреторной активности под желудочной железы с успехом применяют 5 фторурацил, соматостатин. В этих же целях желательно 5 7 ДHeBHoe rолодание при полноценном парентеральном пита нии. В течение 4 6 дней после операции может наблюдаться транзиторная rипер rликемия, которая в редких случаях нуждается в коррекции препаратами инсули на. В поздние сроки после удаления опухоли сахарный диабет развивается редко. Среди осложнений при операциях по поводу инсулиномы традиционными являют ся панкреатиты, панкреонекрозы и свищи поджелудочной железы. Иноrда наблю даются поздние кровотечения из свищей. Рецидив заболевания составляет около 3 , послеоперационная леталь ность от 5 до 12 . PeHтreHo- и радиотерапия при l3 клеточных новообразова ниях неэффективна. Консервативная терапия при инсулиноме включает, во первых, купирование и профилактику rипоrликемии, а, BO BTOpЫX, должна быть направлена на собственно опухолевый процесс. Первое достиrается применением различных rиперrликеми- зирующих средств, а также более частым питанием больноrо. К традиционным rиперrликемизирующим средствам относятся адреналин и норадреналин, rлюка- rOH, rлюкокортикоиды. Однако кратковременный эффект и парентеральный спо соб применения большинства из них крайне неудобны для постоянноrо использо вания. Что же касается rлюкокортикоидов, то положительный эффект последних обычно достиrается при дозах, вызывающих кушинrоидные проявления. У HeKOTO рых больных стабилизация уровня rликемии возможна с помощью таких препара тов, как дифенилrидантоин (дифенин) в дозе 400 Mr / сут, однако наибольшее при знание в настоящее время получил препарат Диазоксид (проrликем, rиперстат). rиперrликемизирующий эффект этоrо недиуретическоrо бензотиазида основан на торможении секреции инсулина из опухолевых клеток. Рекомендуемая доза колеб лется от 100 до 600 Mr / сут в 3 4 приема (капсулы по 50 и 100 Mr). Диазоксид показан всем иноперабельным и инкурабельным больным в случае отказа caMoro больноrо от оперативноrо лечения, а также при неудачных попытках обнаружения опухоли на операции. Препарат блаrодаря выраженному rипоrликемизирующему эффекту способен rодами поддерживать нормальный уровень rликемии, однако из за снижения экскреции натрия и воды ero применение почти у всех больных ПрИ водит к отечному синдрому, поэтому использование этоrо лекарственноrо Be щества возможно только в комбинации с мочеrонными средствами. Среди химиотерапевтических препаратов, успешно используемых у больных со злокачественными метастазирующими инсулиномами, наибольшее признание по лучил стрептозотоцин [13]. Ero действие основано на избирательной деструкции островковых клеток поджелудочной железы. Однократная доза стрептозотоцина, введенная крысам, собакам или обезьянам, достаточна для получения стойкоrо
302 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKOBOrO АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ caxapHoro диабета. К препарату в той или иной степени чувствительны около 60 % больных. Объективное уменьшение в размерах опухоли и ее метастазов отмечено у половины больных. Препарат вводится внутривенно инфузионно. Рекомендуе- мые дозы варьируют: суточная до 2 r, курсовая до ЗА r, частота примене- ния от ежедневной до еженедельной. Те или иные побочные эффекты от приме- нения стрептозотоцина отмечаются практически у всех больных. Это тошнота, рвота, нефро и rепатотоксичность, rипохромная анемия, диарея. Частота осложнений в значительной степени зависит от суточной и курсовой дозы. В случаях нечувствительности опухоли к стрептозотоцину можно использо- вать адриамицин [16]. Впервые соматостатинома (D клеточная опухоль островков Ланrерrанса) описана сравнительно недавно в 1977 r. [З4], поэтому представление о симпто- мокомплексе, характеризующем это заболевание, еще не сформировано. Некото- рые авторы из-за неоднородности симптоматики считают, что четкоrо клиническо- ro синдрома соматостатиномы не существует вообще [за]. В настоящее время в литературе описаны немноrим более 20 больных с соматостатин секретирующими опухолями поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки. Несомненно, что хирурrи и раньше сталкивались с этими новообразованиями при операциях по поводу желчнокаменной болезни, однако только сейчас стало ясно, что это не случайное сочетание. Наряду с холелитиазом при соматостатиноме обнаружива ются сахарный диабет, диарея или стеаторея, rипохлорrидрия, анемия, похудание. По видимому, мноrие проявления являются результатом блокирующеrо дейст- вия соматостатина на ферментативную функцию поджелудочной железы и секре- цию друrих ropMoHoB островков Ланrерrанса, поэтому этот симптомокомплекс иноrда называют «инrибирующий синдром» [14]. Большинство из описанных соматостатином по характеру секреции оказались полиrормональными. Вероятно, что это одна из причин rетероrенности клиниче- ских проявлений заболевания. ППома. Панкреатический пептид (ПП) секретируется F клетками поджелу- дочной железы. В основном пептид снижает сократительную функцию желчноrо пузыря, повышает тонус общеrо желчноrо протока и тормозит эндокринную функ- цию поджелудочной железы. Как правило, опухоли из F клеток выявляются слу- чайно при операциях на желудке, кишечнике, желчном пузыре. Единственным ее проявлением может быть повышенное содержание ПП в периферической крови. Тем не менее имеются наблюдения, коrда секреция ПП определяла развитие уль- цероrенноrо синдрома или синдрома панкреатической холеры. В основном же сек- реция ПП сопутствует образованию друrих ropMoHoB и является своеобразным маркером любой островково клеточной опухоли [45]. ПАРАЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ rастринома. На необычно тяжелое течение язвенной болезни двенадцатиперст- ной кишки при опухоли поджелудочной железы было обращено внимание еще в 1901 r. [6], однако только в 1955 r. это сочетание было выделено в самостоятель- ный синдром, названный ульцероrенным синдромом язвенноrо диатеза (или по имени описавших ero авторов синдрома Золлинrера Эллисона) [56]. В настоящее время имеются сообщения примерно о 500 больных с доказанной опухолевой природой ульцероrенноrо синдрома. В основе заболевания лежит rи- перrастринемия. Последняя вызывает постоянную стимуляцию функции обкла
ОСТРОВКОВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ зоз ДОЧНЫХ клеток желудка. Желудочная rиперсекреция с очень высокой KOHцeHTpa цией соляной кислоты обусловливает большинство проявлений синдрома и в пер вую очередь изъзвление слизистой оболочки желудочно кишечноrо тракта. Наиболее часто язва локализуется в постбульбарном отделе двенадцатиперстной кишки, хотя наблюдается от пищевода до подвздошной кишки. Почти у четверти больных язвы множественные. С желудочной rиперсекрецией связана и их склон ность К рецидивированию даже после ваrотомии и неоднократных операций на желудке (пептические язвы анастомоза). Друrая особенность заболевания большая, чем при обычной язвенной болезни, частота осложнений: кровотечений, перфораций, стеноза. Практически у всех больных имеется выраженный болевой синдром. Изменение рН в верхних отделах тонкой кишки из за массивноrо поступ лени я кислоrо содержимоrо из желудка приводит к развитию диареи, а инактива ция панкреатических и кишечных ферментов к стеаторее. Исследование желудочноrо сока в значительной степени определяет диаrноз rастриномы. Для больных с ульцероrенным синдромом характерна 12 часовая ноч ная секреция соляной кислоты более 100 мэкв И часовая базальная более 15 мэкв. Друrим показателем является отношение часовой базальной секреции к часо вой стимулированной rистамином секреции НС1, которое у большинства больных превышает 0,6. Особое диаrностическое значение имеет показатель секреции им мунореактивноrо rастрина. Если ero уровень более 300 Hr / мл, то есть большая вероятность rастриномы. Рентrенолоrически, помимо язвы той или иной локализации, всеrда выявляет ся rpубая складчатость слизистой оболочки желудка, вызванная ее rиперплазией, и большое количество желудочноrо содержимоrо. С целью топической диаrности КИ rастрином можно использовать анrиоrрафический метод, однако он эффективен немноrим более чем у половины больных [17]. Особенностью rастрином является нередко множественный характер и эктопическое расположение, обычно в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, вблизи самой поджелудочной железы. Симптомокомплекс ульцероrенноrо синдрома может быть результатом rипер плазии G клеток антральноrо отдела желудка, что получило название «синдром псевдо Золлинrера Эллисона». Более 60 % rастрином злокачественные, боль шинство из которых метастазируют. Почти у 40 % больных rастринома является частью синдрома множественной эндокринной неоплазии 1 типа. Наиболее часто выявляются аденомы околощитовидных желез. Лечение синдрома Золлинrера Эллисона хирурrическое. Независимо от выявления или удаления rастриномы операцией выбора считается rастрэктомия, цель которой устранение орrана-эффектора, поскольку никоrда нет YBepeHHOC ти в полном удалении опухолевой ткани или отсутствии метастазов [28]. Медика ментозное лечение rастриномы малоэффективно. Применение антацидов и анти холинерrических средств только облеrчает симптоматику. В последнее время с хорошими результатами используется антаrонист Н2 рецепторов rистамина мети амид. ВИПома. В 1958 r. Вернер и МОРРИСОН [50] описали синдром водной диареи у больноrо с неl3 клеточной опухолью поджелудочной железы. Прежде это заболе ванне являлось вариантом синдрома Золлинrера Эллисона, ero атипичной безъ язвенной формой с rипокалиемией. Дальнейшие исследования показали, что при чиной клинических проявлений в этих случаях является секреция не rастрина, как
304 rЛАВА У. ЗАБОЛЕВАНИЯ OCTPOBKoвoro АППАРАТА ПОДЖЕЛУДОЧНОй ЖЕIВЫ у больных с ульцероrенным синдромом, а вазоактивноrо интестинальноrо пептида (ВИП), отсюда и название опухоли ВИПома. Иноrда это заболевание называют панкреатическая холера или по начальным буквам анrлийских слов: водная диа- рея, rипокалиемия, ахлорrидрия WDНА синдром. Более 70 % ВИПом злокачественные, % из которых на момент ДИаrностики уже имеют печеночные метастазы. У 20 % больных симптомокомплекс может быть результатом rиперплазии OCTpoBKoBoro аппарата [51]. Избыточная секреция ВИП стимулирует выраженную экскрецию тонкой киш- кой и поджелудочной железой жидкости и электролитов, которые не успевают всасываться в толстой кишке. Клинически это выражается профузными поноса- ми не менее 700 мл/ сут, нередко превышая 3 5 л, что приводит К деrидра тации. Потеря калия, бикарбонатов и маrния способствует развитию ацидоза, выраженной слабости и тетанических судороr. Вследствие деrидратации и rипока лиемической нефропатии возникает азотемия. Примерно у половины больных BЫ являются rипо и ахлорrидрия. Среди друrих проявлений синдрома следует отме- тить rиперr ликемию и rиперкальциемию, не связанную с повышенным уровнем паратrормона. Заболевание протекает с периодами ремиссии и обострения. Уровни ВИП в крови, превышающие 80 пмоль/ л, Всеrда должны настораживать в отношении опухолевой природы заболевания. ВИПомы обычно большие, поэтому хорошо выявляются анrиоrрафически или с помощью компьютерной томоrрафии. Медикаментозная и предоперационная терапия заключается в массивном пере ливании жидкости и электролитов, иноrда используются rлюкокортикоиды. Хи- миотерапия при злокачественной метастазирующей ВИПоме проводится с помо- щью стрептозотоцина [24]. Последний в той или иной степени вызывает ремиссию процесса у 50 % больных. Хирурrическое лечение эффективно только при радикальном удалении всей функционирующей опухолевой ткани, что удается далеко не всеrда. В отсутствие опухоли при явных клинико лабораторных проявлениях заболевания рекоменду- ется дистальная резекция поджелудочной железы. Кортикотропинома. Эктопическая секреция Актr-подобной активности из вестна для мноrих opraHoB и тканей, в том числе и поджелудочной железы [2]. Клинически симптомокомплекс выражается rлюкокортикоидным rиперкортициз- мом. Здесь необходимо подчеркнуть, что эктопический синдром Кушинrа имеет ряд особенностей, rлавные из которых rиперпиrментация, rипокалиемия с OTe ка ми и алкалоз. Кортикотропинома выявляется уже в стадии метастазирования, поэтому хи. рурrическое лечение заболевания заключается в паллиативном мероприятии двусторонней адреналэктомии, что устраняет проявления rиперкортицизма. Воз- можно также медикаментозное воздействие на функцию коры надпочечников с помощью хлодитана и элиптена. Паратиренома. rиперкальциемия как ведущий признак эндокринных опухо- лей поджелудочной железы явление редкое 21]. Эктопическая секреция парат- ropMoHa при этих новообразованиях окончательно не доказана, поскольку трудно решить, являются ли проявления rиперпаратиреоза результатом опухоли подже- лудочной железы или это составная часть множественной эндокринной неоплазии 1 ТИПа, что нередко наблюдается при островково-клеточных новообразованиях во- обще.
ОСТРОВКОВО КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 305 При этом следует учитывать, что rиперкальциемия может быть результатом метастатическоrо процесса в кости. Опухоли поджелудочной железы с карциноидным синдромом. В боль шинстве случаев они обнаруживаются в кишечнике в области илеоцекальноrо yr ла и в бронхах, при этом редко бывают функционирующими. Карциноид поджелудоч ной железы способен секретировать практически все пептиды, свойственные OpTO и параэндокринным новообразованиям [3]. Карциноидный синдром обусловлен секрецией биоrенных аминов и клиниче ски проявляется приливами, тахикардией, диареей и приступами бронхиальной астмы. Наличие клинических проявлений указывает на преодоление биоrенными аминами печеночноrо барьера в результате метастатическоrо процесса. Лабораторная диаrностика позволяет выявить в крови больных высокие уровни серотонина, rистамина и 5-0кситриптофана, а также повышенную экскрецию с мочой 5 оксииндолуксусной кислоты. Медикаментозное лечение карциноидноrо синдрома заключается в комбиниро ванном использовании антаrонистов HI и Нz-рецепторов rистамина или метилдо па. Имеются наблюдения положительноrо эффекта от применения соматостатина.
r л а в а VI ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ АНАТОМИЯ И Физиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ Надпочечники представляют собой парный внебрюшинный opraH, располаrаю- щийся у верхних полюсов почек (рис. 51) латеральнее позвоночника на уровне Т)(] и L1 позвонков. Каждый надпочечник имеет массу, в среднем, 4 r, которая не зави- сит от пола и массы тела. Надпочечниковые артерии и вены пространственно разделены. Каждая железа снабжается кровью трех артерий, являющихся конеч- ными разветвлениями диафраrмальной артерии. Обильное кровоснабжение обу- словливает редкость ишемическоrо инфаркта железы. Надпочечниковые вены (по одной с каждой стороны) впадают в нижнюю полую (справа) и в почечную вену (слева). Нервы надпочечников образуют сплетение вдоль медиальной поверхности железы и проходят сквозь корковый слой к мозrовому, rде непосредственно pery- лируют секреторные процессы. На долю KopKoBoro слоя у взрослоrо человека приходится около 90 % ткани надпочечника. Этот слой состоит из трех зон: наружной клубочковой, сред- ней пучковой и внутренней (окружающей мозrовой слой) сетчатой. Распо- лаrаясь непосредственно под фиброзной капсулой, клубочковая зона занимает примерно 15 % объема KopKoBoro слоя; ее клетки содержат сравнительно неболь- шое количество цитоплазмы и липидов, вырабатывают [ормон альдостерон. На долю пучковой зоны приходится 75 % Bcero KopKoBoro вещества; ее клетки боrаты холестерином и эфирами холестерина, вырабатывают в основном кортизол (rидро- кортизон). Клетки сетчатой зоны также продуцируют это вещество; они относи- тельно бедны липидами и содержат MHoro rранул. Помимо кортизола, клетки этой зоны (как и пучковой) вырабатывают половые ropMoHbl андроrены и эстроrены. Иноrда в орrанизме встречается дополнительная эктопированная ткань корко- Boro слоя надпочечников (в почках, селезенке, ретроперитонеальной области ни- же почек, вдоль аорты, в тазу, семенном канатике, широкой связке матки). Воз- можно врожденное отсутствие одноrо из надпочечников. Характерной особеннос- тью их KopKoBoro вещества является ero способность к реrенерации. у 5 6 недельноrо плода формируется примитивная кора надпочечников врет- роперитонеальной мезенхиме. Вскоре она окружается тонким слоем более ком- пактных клеток. У новорожденноrо кора надпочечников состоит из двух зон фетальной и дефинитивной. Первая вырабатывает в основном предшественники андроrенов и эстроrенов, тоrда как функция второй, вероятно, как у взрослоrо человека. На долю фетальной зоны приходится основная масса железы плода и новорожденноrо. Ко 2 й неделе постнатальной жизни ее масса уменьшается на треть вследствие деrенерации фетальной зоны. Этот процесс начинается еще во внутриутробном периоде. Полностью фетальная зона исчезает к концу первоrо rода жизни. Окончательное формирование трех зон коры надпочечников затяrива- ется до 3 летнеrо возраста. Затем надпочечники продолжают увеличиваться (осо- бенно перед и в течение пубертата) и к концу половоrо созревания достиrакл размеров, свойственных взрослому человеку.
АНАТОМИЯ И физиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ З07 Правая надпочечни ковая вена Надпочечные артерии диафра.... мальная артерия Нижняя диафра....мальная вена Левый надпочечник Левая надпочечни ковая вена Почечная артерия Нижняя полая вена Брюшная аорта Рис. 51. Анатомия надпочечников. в корковом слое надпочечников вырабатывается более 50 различных стероид ных соединений. Он служит единственным источником rлюко и минералокорти коидов в орrанизме, важнейшим источником андроrенов у женщин и иrрает незна чительную роль в продукции эстроrенов и проrестинов. rлюкокортикоиды, полу чившие свое название по способности реrулировать уrлеводный обмен, важны для поддержания мноrих жизненных функций и особенно для обеспечения реакций орrанизма на стресс. Они принимают участие и в реrуляции процессов роста и развития. Основным r люкокортикоидом у человека является кортизол, и избыток или недостаток этоrо стероида сопровождается уrрожающими жизни сдвиrами. Из минералокортикоидов (названных так по способности реrулировать обмен солей) основным у человека является альдостерон. Избыток минералокортикоидов об условливает артериальную rипертензию и rипокалиемию, а недостаток rипер калиемию, которые MorYT оказаться несовместимыми с жизнью. КОРКОВЫЙ слой НАДПОЧЕЧНИКОВ Синтез, секреция и метаболизм ropMOHOB коры надлочечников Химическая структура основных стероидных соединений, синтезируемых в Надпо чечниках, приведена на рис. 52. Различия между ними сводятся к неодинаковой насыщенности атомов уrлерода и присутствию дополнительных rруппировок. Для обозначения стероидных ropMoHoB применяют не только систематическую хими ческую номенклатуру (зачастую весьма rромоздкую), но и тривиальные названия.
З08 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ 1ба ОН Преrненолон H20H O О 11 Дезоксикортикостерон (ДОК) СН ОН СН 2 ОН " d;В0 о e"""OH 11 e,o,,,,,oprnoo, oprnooc,ePOH (8) 1 11 OH ( : :o I (кортеКСОЛ j ОН, S) I андростерон . 19 OH Тестостерон 19 ОН 4..Андростендион 18 ОН Кортикостерон I I СН 2 ОН СН 2 ОН . ОН . О HO O HO O 11b е OH H НО О О Эстрадиол 17 (Е2) Эстрон (ЕI) Кортизол Альдостерон (rидрокортизон, F) Липопротеин Ацетат НО НО Холестерин Преrненолон / Деrидрозпиандростерон 17 а ОН Преrненолон (ДrЭА) » »"90" НОзSО О дrЭА Сульфат СНЗ СНЗ О С О О Проrестерон Рис. 52. Биосинтез стероидов в корковом слое надпочечников. Исходной структурой для синтеза стероидных ropMoHoB служит холестерин. Количество продуцируемых стероидов зависит от активности ферментов, катали зирующих отдельные этапы соответствующих превращений. Эти ферменты лока. лизованы в различных фракциях клетки митохондриях. микросомах и цитозоле (рис. 53). Холестерин, используемый для синтеза стероидных ropMOHOB, образует. ся в самих надпочечниках из ацетата и частично поступает в железу с молекулами липопротеинов низкой (ЛПНП) или высокой плотности (ЛПВП), синтезируемыми в печени. Различные источники холестерина в этих клетках по разному мобилизу- ются в неодинаковых условиях. Так, возрастание продукции стероидных rОрМОНОБ в условиях острой стимуляции Актr обеспечивается превращением небольшоrо количества свободноrо холестерина, образующеrося в результате rидролиза ero эфиров. Одновременно возрастает и синтез холестерина из ацетата. При длитель. ной же стимуляции коры надпочечников синтез холестерина, напротив, снижает. ся, а rлавным ero источником становятся липопротеины плазмы (на фоне увеличе. ния числа рецепторов ЛПНП). При абеталипопротеинемии (отсутствие ЛПНП) надпочечники реаrируют на Актr меньшим, чем в норме, выбросом кортизола.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 309 Преrненолон- СНз ь'З 3fТОксистероид синтетаза I деrидроrеназа СНзСООН ф5' . O ffib Ацетат rладкая Н НО rладкая эндоплазматическая Холестерин Ь.5 Преrненолон эндоплазматическая сеть (микросомы) Митохондрии сеть (микросомы) СНз 21 rидроксилаза СН20Н 11а:-rидроксилаза C OH СО СО HOvJ(,0 0# '{) oo O O Проrестерон rладкая 11 Дезокси Митохондрии Кортикостерон I эндоплазматическая кортикостерон 17а:-rидроксилаза сеть (микросомы) rладкая эндоплазматическая сеть (микросомы) 21 rидроксилаза I СНз , СО OH 17а Оксипро- recTepoH СН20Н 11а rидроксилаза СН 2 ОН o.дsb° OH N OOH 17а Окси Митохондрии Кортизол дезоксикор- тикосте он 18 rидроксилаза НО СН20Н Н2СС О О 18 Оксикортикостерон 18-де оrена МИТОХОНДрии О СН2НО НСС О O Альдостерон Митохондрии Рис. 53. Внутриклеточные пути биосинтеза стероидов коры надпочечников. В митохондриях происходит превращение холестерина в преrненолон, являю щийся предшественником всех стероидных ropMoHoB позвоночных. Ero синтез мноrоэтапный процесс. Он лимитирует скорость биосинтеза надпочечниковых CTe роидов и является объектом реrуляции (СО стороны Актr, анrиотензина II и калия, см. ниже). В разных зонах коры надпочечника преrненолон подверrается различ ным превращениям. В клубочковой зоне он преобразуется в основном в проrесте рон и далее в 11 дезоксикортикостерон (ДОК), а в пучковой в 17а оксипреrне нолон, служащий предшественником кортизола, андроrенов и эстроrенов. На пути синтеза кортизола из 17а оксипреrненолона образуется 17а оксипроrестерон, KO торый последовательно rидроксилируется 21 и llt3-rидроксилазами в 11 дезокси кортизол (кортексолон, или соединение S), а затем (в митохондриях) В корти зол (rидрокортизон, или соединение F). Основным продуктом клубочковой зоны коры надпочечников является альдо стерон, путь синтеза KOToporo включает промежуточные этапы образования про recTepoHa, ДОК, кортикостерона (соединение В) и 18-0ксикортикостерона. По- следний под действием митохондриальной 18 оксистероиддеrидроrеназы приобре тает альдеrидную rруппировку. Этот фермент присутствует только в клубочковой зоне. С друrой стороны, в ней отсутствует 17а rидроксилаза, что препятствует образованию в этой зоне кортизола. ДОК может синтезироваться во всех трех зонах коры, но наибольшее ero количество вырабатывается в пучковой зоне.
310 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Среди продуктов секреции пучковой и сетчатой зон имеются и C 19 стероиды, обладающие андроrенной активностью: деrидроэпиандростерон (дrЭА) , деrидроэ- пиандростерон-сульфат (дrЭА С), андростендион (и ero llr3 аналоr) и тестосте- рон. Все они образуются из 17а оксипреrненолона. В количественном отношении r лавными андроrенами надпочечников являются дrЭА и дrЭА-С, которые в же- лезе Moryт превращаться друr в друrа. Синтез дrЭА протекает с участием 17а-rид роксилазы, отсутствующей в клубочковой зоне. Андроrенная активность надпо чечниковых стероидов в основном обусловлена их способностью преобразовывать- ся в тестостерон. Сами надпочечники вырабатывают очень мало этоrо вещества, равно как и эстроrенов (эстрона и эстрадиола). Однако надпочечниковые андроre- ны MorYT служить источником эстроrенов, образующихся в подкожной жировой клетчатке, волосяных фолликулах, молочной железе. В фетальной зоне коры над- почечников 3r3 оксистероиддеrидроrеназная активность отсутствует, и поэтому oc новными продуктами являются дrЭА и дrЭА С, которые превращаются в плацен- те в эстроrены, обеспечивая 90 % продукции эстриола и 50 % эстрадиола и эст- рона в материнском орrанизме. Стероидные rормоны коры надпочечников по разноМУ связываются белками плазмы. Что касается кортизола, то 90 93 % присутствующеrо в плазме ropMoHa находится в связанном виде. Примерно на 80 % это связывание обусловлено спе цифическим кортикостероидсвязывающим rлобулином (транскортином), облада ющим высоким сродством К кортизолу. Меньшее количество ropMoHa соединено с альбумином и совсем незначительное с друrими белками плазмы. Транскортин синтезируется в печени. Он представляет собой rликозилирован- ный белок с относительной молекулярной массой около 50000, связывающий у здоровоrо человека до 25 MKr% кортизола. Поэтому при больших концентрациях ropMoHa уровень свободноrо кортизола уже не будет пропорционален ero общему содержанию в плазме. Так, при общей концентрации кортизола в плазме 40 MKr% концентрация свободноrо ropMoHa (около 10 MKr%) окажется в 10 раз выше, чем при общем уровне кортизола 10 MKr%. Как правило, транскортин в силу cBoem наибольшеrо сродства именно к кортизолу соединяется только с этим стероидом, однако в конце беременности целых 25 % связанноrо транскортином стероида представлено проrестероном. Характер стероида в комплексе с транскортином может меняться и при врожденной rиперплазии надпочечников, коrда последние вырабатывают большие количества кортикостерона, проrестерона, 11 дезоксикор- тизола, ДОК и 21-дезоксикортизола. Большинство синтетических rлюкокортикои- дов слабо соединены с транскортином. Ero уровень в плазме реrулируется различ- ными (в том числе и rормональными) факторами. Так, эстроrены повышают coдep жание этоrо белка. Аналоrичным свойством обладают и тиреоидные ropMoHbI. Повышение уровня транскортина отмечено при сахарном диабете и ряде друrих заболеваний. Например, печеночные и почечные (нефроз) изменения сопровожда ются снижением содержания транскортина в плазме. Синтез транскортина может тормозиться и rлюкокортикоидами. rенетически обусловленным колебаниям уровня этоrо белка обычно не сопутствуют клинические проявления rипер или rипокортицизма. В отличие от кортизола и ряда друrих стероидов альдостерон не взаимодейст- вует специфически с белками плазмы. Он лишь очень слабо связан с альбумином и транскортином, а также с эритроцитами. В физиолоrических условиях с белками плазмы соединено только около 50 % Bcero количества ropMoHa, причем 1 О % ero
АНАТОМИЯ И Физиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 311 ассоциировано с транскортином. Поэтому при повышении уровня кортизола и полном насыщении им транскортина уровень свободноrо альдостерона может Me няться незначительно. Связь аЛЬДостерона с транскортином более прочна, чем с дрyrими белками плазмы. Надпочечниковые андроrены, за исключением тестостерона, связываются пре имущественно альбумином, причем достаточно слабо. Тестостерон же почти пол ностью (на 98 %) специфически взаимодействует с тестостерон эстрадиолсвязы вающим rлобулином. Концентрация последнеrо в плазме возрастает под влиянием эстроrенов и тиреоидных ropMoHoB и снижается под действием тестостерона и CTr. rидрофобные стероиды фильтруются почками, но почти целиком (95 % корти зола и 86 % альдостерона) ре абсорбируются в канальцах. Для их выделения с мочой необходимы ферментативные превращения, увеличивающие их раствори мость. Они сводятся В основном к переходу кетоновых rрупп в карбоксильные и С21 rрупп в кислые формы. rидроксильные rруппы способны взаимодействовать с rлюкуроновой и серной кислотами, что еще более увеличивает водораствори мость стероидов. Среди мноrих тканей, в которых происходит их метаболизм, важнейшее место занимает печень, а при беременности и плацента. Часть Me таболизированных стероидов попадает в содержимое кишечника, откуда они MorYT реабсорбироваться в неизмененном или модифицированном Виде. Исчезновение кортизола из крови происходит с полупериодом 70 120 мин (в зависимости от вводимой дозы). За сутки в мочу попадает около 70 % меченоrо ropMoHa; за 3 сут с мочой выводится уже 90 % TaKoro ropMoHa. Примерно 3 % обнаруживается в кале. Неизмененный кортизол составляет менее 1 % экскрети руемых меченых соединений. Первым важным этапом деrрадации ropMoHa являет ся необратимое восстановление двойной связи между 4 M и 5 M уrлеродными aTO мами. В результате этой реакции образуется в 5 раз больше 5а диrидрокортизола, чем ero 513 ФоРмы. Под действием 3 оксистероиддеrидроrеназы эти соединения быстро превращаются в тетраrидрокортизол. Окисление 1113 rидроксильной rруп пы кортизола ПРИВОДИТ к образованию кортизона. В принципе, это превращение обратимо, но в силу меньшеrо количества кортизона, продуцируемоrо надпочечни ками, оно сдвинуто в сторону образования именно данноrо соединения. Последую щий метаболизм кортизона происходит как у кортизола и проходит стадии диrид po и тетраrидроформ. Поэтому соотношение между этими двумя веществами в моче сохраняется и для их метаболитов. Кортизол, кортизон и их тетраrидропро изводные MorYT подверrаться и друrим превращениям, включая образование KOp толов и кортолонов, кортоловой И кортолоновой кислот (окисление в 21 M положе нии) и окисление боковой цепи в 17 M положении. MorYT образовываться и 613 rид роксилированные метаболиты кортизола и друrих СТероидоВ. У детей, а также при рЯде патолоrических состояний этот путь метаболизма кортизола приобретает основное значение. 5 1 О % метаболитов кортизола являются С 19, 11 окси и 17 кетостероидами. Период полужизни альдостерона в плазме не превышает 15 мин. Он почти полностью извлекается печенью уже за один пассаж крови, и в моче обнаружива ется менее 0,5 % нативноrо ropMoHa. Около 35 % альдостерона выводится в виде rлюкуронида тетраrидроальдостерона, а 20 % rлюкуронида аЛЬДОСТерона. Этот метаболит называют кислотолабильным, или 3 оксо конъюrатом. Часть ropMoHa обнаруживается в моче в виде 21 дезокситетраrидроальдостерона, который обра
312 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ зуется из экскретируемоrо с желчью тетраrидроальдостерона под действием ки- шечной флоры и вновь всасывается в кровь. За один пассаж крови через печень эли минирует с я более 80 % андростендиона и Bcero около 40 % тестостерона. В мочу попадают в основном конъюrаты андро- reHoB. Небольшая доля их экскретируется через кишечник дrЭА С может выво- диться в неизмененном ВИде. дrЭА и дrЭА-С способны к дальнейшему метаболиз- му через rидроксилирование в 7 M и 16 M положениях или превращение 17 KeTO- rруппы в 17 оксиrруппу. дrЭА необратимо трансформируется и в андростендион. Последний может превращаться в тестостерон (rлавным образом вне печени), а также в андростерон и этиохоланолон. Дальнейшее восстановление этих стерои- дов приводит к образованию андростандиола и этиохоландиола. Тестостерон в тканях-«мишенях» превращается в 5а диrидротестостерон, который необратимо инактивируется, превращаясь в 3а андростандиол, или обратимо в 5a aHДpo- стендион. Оба эти вещества MorYT трансформироваться в андростерон. Каждый из перечисленных метаболитов способен образовывать rлюкурониды и сульфаты. У мужчин тестостерон и андростендион исчезают из плазмы в 2 3 раза быстрее, чем у женщин, что, вероятно, объясняется влиянием половых стероидов на уро- вень тестостерон эстрадиолсвязывающеrо белка в плазме. Физиолоrические эффеКТbJ ropMOHOB коры надпочечников и механизм их действия Продуцируемые надпочечниками соединения оказывают Влияние на мноrие про- цессы обмена веществ и функции орrанизма. Уже сами названия rлюко и ми- нералокортикоиды показывают, что они выполняют важные функuии в реrуля- ции различных сторон метаболизма. Избыток 2люкокортuкоuдов увеличивает образование r ликоrена и продукцию rлюкозы печенью и снижает поrлощение и утилизацию rлюкозы периферическими тканями. В результате возникают rиперr ликемия и уменьшение толерантности к rлюкозе. Напротив, при дефиците rлюкокортикоидов снижается печеночная про дукция rлюкозы и возрастает чувствительность к инсулину, что может привести к rипоrликемии. Эффекты rлюкокортикоидов противоположны подобному действию инсулина, секреция KOToporo в условиях стероидной rиперrликемии повышается. Это приводит к нормализации уровня rлюкозы в крови натощак, хотя нарушение толерантности к уrлеводам может сохраняться. В условиях caxapHoro диабета избыток rлюкокортикоидов усуrубляет нарушение rлюкозотолерантности и повы- шает потребность орrанизма в инсулине. При аддисоновой болезни в ответ на прием rлюкозы выделяется меньше инсулина (из-за небольшоrо прироста уровня сахара в крови), в силу чеrо тенденция к rипоrликемии смяrчаеТСЯ и уровень сахара натощак обычно остается нормальным. Стимуляция печеночной продукции rлюкозы под влиянием rлюкокортикоидов объясняется их действием на процессы rлюконеоrенеза в печени, высвобождение субстратов rлюконеоrенеза из периферических тканей и rлюконеоrенный эффект друrих ropMoHoB. Так, у сытых адреналэктомированных животных базальный rлю- конеоrенез сохраняется, но теряется ero способность возрастать под действием rлюкаrона или катехоламинов. У rолодных или больных сахарным диабетом жи- вотных адреналэктомия приводит к падению интенсивности rлюконеоrенеза, ко- торый восстанавливается при введении кортизола.
АНАТОМИЯ И ФИзиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 313 Под влиянием rлюкокортикоидов активируются практически все этапы rлюко- неоrенеза. Эти стероиды повышают общий синтез белка в печени с увеличением образования ряда трансаминаз. Однако наиболее важные для действия rлюкокор тикоидов этапы rлюконеоrенеза протекают, по видимому, уже после реакций пере аминирования, на уровне функционирования фосфоенолпируваткарбоксикиназы и rлюкозо 6 фосфатдеrидроrеназы, активность которых в присутствии кортизола возрастает. В мышцах, жировой и лимфоидной тканях стероиды не только тормозят синтез белка, но и ускоряют ero распад, что приводит к высвобождению аминокислот в кровь. У человека острое действие rлюкокортикоидов проявляется избирательным и выраженным повышением содержания в плазме аминокислот с разветвленной цепью. При длительном действии стероидов в ней возрастает только уровень ала- нина. На фоне rолодания уровень аминокислот повышается лишь кратковременно. Быстрый эффект rлюкокортикоидов объясняется, вероятно, их антиинсулиновым действием, а избирательное высвобождение аланина (OcHoBHoro субстрата rлюко- неоrенеза) обусловлено прямой стимуляцией процессов переаминирования в TKa нях. Под влиянием rлюкокортикоидов увеличивается и высвобождение rлицерина из жировой ткани (вследствие стимуляции липолиза), а также лактата из мышц. Ускорение липолиза приводит к повышенному поступлению в кровь и свободных жирных кислот, которые хотя и не служат прямыми субстратами rлюконеоrенеза, но, обеспечивая этот процесс энерrией, сбереrают друrие субстраты, которые MO rYT превращаться в rлюкозу. Важным эффектом rлюкокортикоидов в сфере уrлеводноrо обмена является и торможение поrлощения и утилизации rлюкозы периферическими тканями (rлав ным образом жировой и лимфоидной). Этот эффект может проявляться даже paHЬ ше, чем стимуляция rлюконеоrенеза, в силу чеrо после введения кортизола rлике мия повышается еще без увеличения продукции rлюкозы печенью. Имеются также данные о стимуляции rлюкокортикоидами секреции rлюкаrона и торможении ceK реции инсулина. Наблюдаемое при синдроме Иценко Кушинrа перераспределение жира в ор- rанизме (отложение на Шее, лице и туловище и исчезновение на конечностях) может быть связано с неодинаковой чувствительностью различных жировых депо к стероидам и инсулину. rлюкокортикоиды облеrчают липолитическое действие и друrих ropMoHoB (CTr, катехоламины). Влияние rлюкокортикоидов на липолиз опосредуется торможением поrлощения и метаболизма rлюкозы в жировой ткани. В результате в ней уменьшается количество rлицерина, необходимоrо для реэсте рификации жирных кислот, и в кровь попадает больше свободных жирных кислот. Последнее обусловливает склонность к кетозу. Кроме Toro, rлюкокортикоиды мо- ryт и прямо стимулировать кетоrенез в печени, что особенно ярко проявляется в условиях дефицита инсулина. Для отдельных тканей подробно изучено действие rлюкокортикоидов на синтез специфических РНК и белков. Однако они оказывают и более общий эффект в орrанизме, который сводится к стимуляции синтеза РНК и белка в печени, ero торможению и стимуляции распада в таких периферических тканях, как мышцы, кожа, жировая и лимфоидная ткань, фибробласты, но не мозr или сердце. Свои непосредственные влияния на клетки орrанизма rлюкокортикоиды, по добно друrим стероидным соединениям, оказывают путем первоначальноrо взаи модействия с цитоплазматическими рецепторами. Они обладают молекулярной массой около 90000 дальтон и представляют собой асимметричные и, возможно,
314 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧЖКОВ фосфорилированные белки. В каждой клетке «мишени,) присутствует от 5000 до 100000 цитоплазматических рецепторов r люкокортикоидов. Сродство связывания этих белков с ropMoHoM практически совпадает с концентрацией свободноrо кор- тизола в плазме. Это означает, что насыщение рецепторов в норме колеблется от 10 до 70 %. Между связыванием стероидов цитоплазматическими рецепторами и rлюкокортикоидной активностью ropMoHoB имеется прямая корреляция. Взаимодействие с ropMoHoM вызывает изменение конформации (активацию) рецепторов, в результате KOToporo 50 70 % rормонрецепторных комплексов свя- зывается с определенными участками ядерноrо хроматина (акцепторами), COДep жащими ДНК и, возможно, некоторые ядерные белки. Акцепторные участки при- сутствуют в клетке в столь большом количестве, что они никоrда не бывают пол- ностью насыщенными rормонрецепторными комплексами. Какая то часть акцепторов, взаимодействующих с этими комплексами, rенерирует сиrнал, при во- дящий к ускорению транскрипции специфических reHoB с последующим увеличе нием уровня МРНК в цитоплазме и повышением синтеза кодируемых ими белков. Такие белки MorYT представлять собой ферменты (например, принимающие учас тие в процессах rлюконеоrенеза), что и определит конкретные реакции на ropMoH. В некоторых случаях rлюкокортикоиды снижают уровень специфических МРНК (например, тех, которые кодируют синтез Актr и l3 эндорфина). Присутствие pe цепторов rлюкокортикоидов в большинстве тканей отличает эти ropMoHbI от сте- роидов друrих классов, тканевое представительство рецепторов к которым rораздо более оrраничено. Концентрация рецепторов rлюкокортикоидов в клетке оrрани- чивает величину реакции на эти стероиды, что отличает их от ropMoHoB друrих классов (полипептидных, катехоламинов), для которых существует «избыточ- ность') поверхностных рецепторов на клеточной мембране. Поскольку рецепторы rлюкокортикоидов в разных клетках, по видимому, одинаковы, а реакции на кор- тизол зависят от типа клеток, экспрессия Toro или иноrо reHa под действием rop мона определяется друrими факторами. В последнее время накапливаются данные о возможном действии r люкокорти- коидов не только через механизмы транскрипции reHoB, но и, например, путем модификации мембранных процессов, однако биолоrическое значение таких эф- фектов остается неясным. Имеются также сообщения о rетероrенности rлюкокор- тикоидсвязывающих клеточных белков, но все ли они являются истинными рецеп торами неизвестно. Хотя с rлюкокортикоидными рецепторами MorYT взаимо- действовать и стероиды, относимые к друrим классам, но их сродство к этим рецепторам, как правило, меньше, чем к специфическим клеточным белкам, опос- редующим друrие, в частности минералокортикоидные, эффекты. Мuнералокортuкоuдbl (альдостерон. кортизол и иноrда ДОК) реrулируют ионный rомеостаз, влияя на почки, кишечник, слюнные и потовые железы. Не исключено также их прямое действие на эндотелий сосудов, сердце и мозr. Однако в любом случае число тканей, чувствительных к минералокортикоидам в орrаниз ме, HaMHoro меньше количества тканей, реаrирующих на r люкокортикоиды. Наиболее важным из известных на сеrодня орrанов «мишеней,) минералокор- ТИКОИДОВ являются почки. Большинство эффектов этих стероидов локализовано в собирательных канальцах KopKoBoro вещества, rде они способствуют увеличению реабсорбции натрия, а также секреции калия и водорода (аммония). Эти действия минералокортикоидов возникают спустя 0,5 2 ч после их введения, сопровожда ются активацией синтеза РНК и белка и сохраняются в течение 4 8 ч. При дефи
АНАТОМИЯ И ФИзиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 315 ците минералокортикоидов в орrанизме развиваются потеря натрия, задержка Ka лия и метаболический ацидоз. Избыток ropMoHoB вызывает противоположные сдвиrи. Под действием альдостерона реабсорбируется лишь часть фильтруемоrо почками натрия, поэтому в условиях солевой наrрузки этот эффект ropMoHa про является слабее. Более Toro, даже при нормальном потреблении натрия в условиях избытка альдостерона возникает феномен ускользания из-под ero действия: реаб сорбция натрия в проксимальных почечных канальцах падает и в конце концов ero экскреция приходит в соответствие с потреблением. Наличием этоrо феномена можно объяснить отсутствие отеков при хроническом избытке аЛЬДОСТерона. Од- нако при отеках сердечноrо, печеночноrо или почечноrо происхождения теряется способность орrанизма к «ускользанию» из-под действия минералокортикоидов, и развивающийся в таких условиях вторичный rиперальдостеронизм усуryбляет за держку жидкости. В отношении секреции калия почечными канальцами феномен ускользания отсутствует. Этот эффект альдостерона в значительной мере зависит от потребле- ния натрия и становится очевидным лишь в условиях достаточноrо поступления последнеrо в дистальные почечные канальцы, rде проявляется действие минерало кортикоидов на ero реабсорбцию. Так, у больных со сниженной скоростью клубоч ковой фильтрации и повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных почечных канальцах (сердечная недостаточность, нефроз, цирроз печени) калийуретический эффект альдостерона практически отсутствует. Минералокортикоиды повышают также экскрецию маrния и кальция с мочой. Эти эффекты, в свою очередь, связаны с действием ropMoHoB на почечную динами ку натрия. Важные эффекты минералокортикоидов в сфере rемодинамики (в частности, изменение артериальноrо давления) во MHorOM опосредованы их почечным дейст вием. Механизм клеточных эффектов альдостерона в целом как у друrих стероид ных ropMOHOB. В клетках «мишенях» присутствуют цитозольные рецепторы мине ралокортикоидов. Их сродство к альдостероНУ и ДОК HaMHoro превышает сродство к кортизолу. После взаимодействия с проникшим в клетку стероидом ropMoHpe цепторные комплексы связываются с ядерным хроматином, увеличивая TpaHC крипцию определенных reHoB с образованием специфических мрнк. Последую- щие реакции, обусловленные синтезом специфических белков, заключаются, ве- роятно, в увеличении количества натриевых каналов на апикальной поверхности клетки. Кроме Toro, под действием альдостерона в почках возрастают отношение НАД Н/НАД и активность ряда митохондриальных ферментов (цитратсинтетаза, rлутаматдеrидроrеназа, малатдеrидроrеназа и rлутаматоксалацетаттрансамина за), принимающих участие в rенерации биолоrической энерrии, необходимой для функционирования натриевых насосов (на серозной поверхности дистальных по- чечных канальцев). Не исключено таКЖе влияние альдостерона на фосфолипазную и ацилтрансферазную активность, в силу чеrо меняются фосфолипидный состав Клеточной мембраны и ионный транспорт. Механизм действия минералокортико ИДОВ на секрецию калия и иона Бодорода в почках менее изучен. Эффекты и механизм действия наДпочечниковых андроrенов и эстроrенов рас- сматриваются в rлавах, посвященных половым стероидам.
316 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНЖОВ Реrуляция секреции ropMOHOB корой надпочечников Продукция надпочечниковых rлюкокортикоидов и андроrеноВ контролируется rи поталамо rипофизарной системой, Torдa как продукция альдостерона преиму щественно системой ренин анrиотензин и ионами калия. В rипоталамусе вырабатывается кортиколиберин, попадающий через порталь ные сосуды в переднюю долю rипофиза. rде он стимулирует продукцию АЮТ, Аналоrичной активностью обладает и вазопрессин. Секреция Актr реrулируется тремя механизмами: эндоrенным ритмом выделения кортиколиберина, CTpeccop ным ero выделением и механизмом отрицательной обратной связи, реализуемой r лавным образом кортизолом. Актr вызывает в корковом слое надпочечников быстрые и резкие сдвиrи. Кро- воток в железе и синтез кортизола возрастают уже через 2 3 мин после введения АКТС Через несколько часов масса надпочечников может увеличиться ВДвое. Из клеток пучковой и сетчатой зон исчезают липиды. Постепенно rраница между этими зонами сrлаживается. Клетки пучковой зоны уподобляются клеткам сетча- rой, что создает впечатление резкоrо расширения последней Длительная стиму- ляция Актr вызывает как rипертрофию, так и rиперплазию коры надпочечников. Повышение синтеза 2люкокортuкоuдов (кортизола) обусловлено ускорением превращения холестерина в преrненолон в пучковой и сетчатой зонах. Активизи- руются, вероятно, и друrие этапы биосинтеза кортизола, а также ero выведение в кровь. Одновременно в кровь попадают небольшие количества промежуточных продуктов биосинтеза кортизола. При более длительной стимуляции коры в ней возрастает образование cYMMapHoro белка и РНК, что и приводит К rипертрофии железы. Уже через 2 сут можно зареrистрировать увеличение количества ДНК в ней, которое продолжает расти. В случае атрофии надпочечников (как при сниже- нии уровня Актп последние реаrируют на эндоrенный Актr rораздо медленнее: стимуляция стероидоrенеза возникает почти через сутки и достиrает максимума лишь к 3 MY дНЮ после начала заместительной терапии, причем абсолютная вели чина реакции оказывается сниженной. На мембранах клеток надпочечников найдены участки, связывающие АЮТ с различным сродством. Число этих участков (рецепторов) снижается при высокой и возрастает при низкой концентрации AКТr «<снижающая реrуляция»). Тем не менее общая чувствительность надпочечников к AКТr в условиях BbIcoKoro ero содержания не только не падает, но, наоборот, увеличивается. Не исключено, что Актr в таких условиях стимулирует появление каких то друrих факторов, дей- ствие которых на надпочечник «преодолевает» эффект снижающей реrуляции. Подобно друrим пептидным ropMoHaM, Актr активирует аденилатциклазу в клет- ках-«мишенях», что сопровождается фосфорилированием ряда белков. Однако cTeporeHHoe влияние Актr, возможно, опосредуется и друrими механизмами, на- пример, путем калийзависимой активации надпочечниковой фосфолипазы А 2 . Как бы то ни было, но под действием Актr повышается активность эстеразы, высво- бождающей холестерин из ero эфиров, и тормозится синтетаза эфиров холестери- на. Возрастает таКЖе захват липопротеинов клетками надпочечников. Затем сво- бодный холестерин на белке носителе поступает в митохондрии, rде превращается в преrненолон. Влияние Актr на ферменты обмена холестерина не требует акти- вации белковоrо синтеза. Под действием Актr ускоряется, по видимому, и само превращение холестерина в преrненолон. Этот эффект уже не проявляется в ус- ловиях торможения синтеза белка. Механизм трофическоrо влияния AКТr He
АНАТОМИЯ И Физиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 317 ясен. Хотя rипертрофия ОДНоrо из надпочечников после удаления BToporo HaBep няка связана с активностью rипофиза, но специфическая антисыворотка к Актr не препятствует такой rипертрофии. Более Toro, введение caMoro Актr в этот период даже снижаеТ содержание ДНК в rипертрофирующейся железе. In vitro Актr также инrибирует рост клеток надпочечника. Существует циркадный ритм секреции стероидов. Уровень кортизола в плазме начинает возрастать спустя несколько часов после начала ночноrо сна, достиrает максимума вскоре после пробуждения и падает в утренние часы. После полудня и до вечера содержание кортизола остается очень низким. На эти колебания накла дываются эпизодические «всплески» уровня кортизола, возникающие с разной периодичностью от 40 мин до 8 ч и более. На долю таких выбросов приходится около 80 % Bcero секретируемоrо надпочечниками кортизола. Они синхронизиро ваны с пиками AКТr в плазме и, по видимому, с выбросами rипоталамическоrо кортиколиберина. Существенную роль в определении периодической активности rипоталамо rипофизарно надпочечниковой системы иrрают режимы питания и сна. Под влиянием различных фармаколоrических средств, а также в условиях патолоrии циркадный ритм секреции Актr и кортизола нарушается. Значительное место в реrуляции активности системы в целом занимает Mexa низм отрицательной обратной связи между rлюкокортикоидами и образованием Актr. Первые инrибируют секрецию кортиколиберина и AКТr. в условиях CTpec са выброс Актr у адреналэктомированных особей оказывается rораздо большим, чем у интактных, Torдa как экзоrенное введение rлюкокортикоидов значительно оrраничивает прирост концентрации Актr в плазме. Даже при отсутствии стресса надпочечниковая недостаточность сопровождается 1 0 20 KpaTHЫM повышением уровня AКТr. Снижение последнеrо у человека наблюдается уже через 15 мин после введения rлюкокортикоидов. Этот ранний инrибиторный эффект зависит от скорости нарастания концентрации последних и опосредован, вероятно, их влия нием на мембрану питуицитов. Более позднее торможение активности rипофиза зависит уже в основном от дозы (а не скорости) вводимых стероидов и проявляется лишь в условиях интактности синтеза РНК и белка в кортикотрофах. Имеются данные, указывающие на возможность опосредования ранних и поздних тормоз ных влияний rлюкокортикоидов разными рецепторами. Соотносительная роль yr нетения секреции кортиколиберина и непосредственно Актr в механизме обрат ной связи требует дальнейшеrо выяснения. Надпочечниковая продукция мuнералокортuкоuдов реrулируется иными фак торами, средИ которых наибольшее значение имеет система ренин анrиотензин. Секреция ренина почками контролируется прежде Bcero концентрацией иона хло ра в жидкости, окружающей юкстаrломерулярные клетки, а также давлением в почечных сосудах и l3 адренерrическими веществами. Ренин катализирует превра щение анrиотензиноrена в декапептид анrиотензин 1, который, расщепляясь, об разует октапептид анrиотензин 11. У некоторых видов последний подверrается дальнейшим превращениям с выходом rептапептида анrиотензина Ш, который также способен стимулировать продукцию альдостерона и друrих минералокорти коидов (ДОК, 18 оксикортикостерона и 18 оксидезоксикортикостерона). В плазме человека уровень анrиотензина Ш составляет не более 20 % ОТ уровня анrиотен зина 11. Оба стимулируют не только превращение холестерина в преrненолон, но и кортикостерона в 18 оксикортикостерон и альдостерон. Полаrают, что ранние эффекты анrиотензина обусловлены стимуляцией rлавным образом начальноrо
318 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧн.1КОВ этапа синтеза альдостерона, Torдa как в механизме длительных эффектов анrио- тензина большую роль иrрает ero влияние на последующие этапы синтеза этоrо стероида. На поверхности клеток клубочковой зоны имеются рецепторы анrиотен зина. Интересно, что в присутствии избытка анrиотензина П число этих рецепто- ров не снижается, а напротив, увеличивается. Аналоrичное действие оказывают и ионы калия. В отличие от Актr анrиотензин 11 не активирует аденилатциклазу надпочечников. Ero действие зависит от концентрации кальция и опосредуется, вероятно, перераспределением этоrо иона между BHe и внутриклеточной средой. Определенную роль в опосредовании влияния анrиотензина на надпочечники MO жет иrрать синтез простаrландинов. Так, простаrландины серии Е (их уровень в сыворотке после ВВедения анrиотензина П увеличивается), в отличие от пrF, спо- собны стимулировать секрецию аЛЬДОСТерона, а инrибиторы синтеза простаrлан- динов (индометацин) снижают секрецию альдостерона и ее реакцию на анrиотен зин П. Последний оказывает и трофическое действие на клубочковую зону коры надпочечников. Повышение уровня калия в плазме также стимулирует продукцию альдостеро- на, причем надпочечники обладают высокой чувствительностью к калию. Так, из- менение ero концентрации Bcero на 0,1 мэкв / л даже в пределах физиолоrических колебаний влияеТ на скорость секреции альдостерона. Эффект калия не зависит от натрия или анrиотензина П. В отсутствие почек, вероятно, именно калий иrрает rлавную роль в реrуляции продукции аЛЬДОСТерона. На функцию пучковой зоны коры надпочечников ero ионы не влияют. Непосредственно действуя на продукцию аЛЬДОСТерона, калий в то же время снижает выработку ренина почками (и соответ- ственно концентрацию анrиотензина П). Однако прямой эффект ero ионов обычно окаЗЫВается более сильным, чем опосредованное снижением ренина контрреrуля торное действие. Калий стимулирует как ранние (превращение холестерина в пре rненолон), так и поздние (изменение кортикостерона или ДОК в альдостерон) этапы биосинтеза минералокортикоидов. В условиях rиперкалиемии отношение концентраций 18 оксикортикостерон/ альдостерон в плазме увеличивается. Эф фекты калиЯ на кору надпочечников, подобно действию анrиотензина П, сильно зависят от присутствия ионов калия. Секреция аЛЬДостерона контролируется и уровнем натрия в сыворотке. Соле- вая наrрузка снижает продукцию этоrо стероида. В значительной мере этот эф- фект опосредуется влиянием натрия хлорида на выделение ренина. Однако воз- можно и непосредственное действие ионов натрия на процессы синтеза альдосте- рОНа, но оно требует Весьма резких перепадов концентрации катиона и имеет меньшее физиолоrическое значение. Ни rипофизэктомия, ни подавление секреции AКТr с помощью дексаметазона не влияют на продукцию аЛЬДостерона. ОдНако в условиях длительноrо rипопиту- итаризма или изолированной недостаточности Актr реакция альдостерона на or раничение натрия в диете может снижаться или даже полностью исчезать. У че- ловека введение Актr транзиторно повышает секрецию аЛЬДОСТерона. Интересно, что снижение ero уровня у больных с изолированной недостаточностью AКТr не проявляется в условиях r люкокортикоидной терапии, хотя сами по себе r люкоко тикоиды MorYT тормозить стероидоrенез в клубочковой зоне. Определенную роль в реrуляции продукции альдостерона иrрает, по видимому, дофамин, так как ero аrонисты (бромокриптин) инrибируют реакцию стероида на анrиотензин П и AКТr, а антаrонисты (метоклопрамид) повышают уровень альдостерона в плазме.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 319 Как и для секреции кортизола, для уровня альдостерона в плазме характерны циркадные и эпизодические колебания, хотя и выраженные в rораздо меньшей степени. Концентрация альдостерона наиболее высока после полуночи до 8 9 ч и наиболее низка от 16 до 23 ч. Периодичность секреции кортизола не сказывается на ритме вьщеления аЛЬДОСТерона. В отличие от последнеrо продукция йндрО2енов надпочечниками упорядочива ется в основном Актr, хотя в реrуляции MorYT принимать участие и друrие факто ры. Так, в препубертатном периоде наблюдается непропорционально высокая ceK реция надпочечниковых андроrеноВ (по отношению к кортизолу), получившая Ha звание адренархе. Однако не исключено, что это связано не столько с разной реrуляцией продукции rлюкокортикоиДОВ и андроrенов, сколько со спонтанной перестройкой путей биосинтеза стероидов в надпочечниках в этот период. У жен щин уровень андроrеноВ в плазме зависит от фазы менструальноrо цикла и во MHoroM определяется активностью яичников. Однако в фолликулярную фазу на долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андроrеноВ в плазме при ходится почти 70 % тестостерона, 50 % диrидротестостерона, 55 % андростен- диона, 80 % дrЭА и 96 % дrЭА-с. в середине цикла вклад надпочечников в общую концентрацию андроrеноВ падает до 40 % для тестостерона и 30 % для андростендиона. У мужчин надпочечники иrрают весьма незначительную роль в создании общей концентрации андроrеноВ в плазме. мозrовой слой НАДПОЧЕЧНИКОВ Синтез. секреция и метаболизм катехоламинов озrовой слой надпочечников продуцирует соединение далекой от стероидов структуры. Они содержат 3,4 диоксифенильное (катехоловое) ядро и называются катехоламинами. К ним относятся адреналин, норадреналин и дофамин (3 оксити рамин). Последовательность синтеза катехоламинов достаточно проста: тирозин ---7 диоксифенилаланин (ДОФА) дофамин норадреналин адреналин. Тиро зин поступает в орrанизм с пищей, но может и образовываться из фенилаланина в печени под действием фенилаланинrидроксилазы. Конечные продукты превра щения тирозина в тканях различны. В мозrовом слое надпочечников процесс про текает до стадии образования адреналина, в окончаниях симпатических нервов норадреналина, в некоторых нейронах центральной нервной системы синтез KaTe холаминов завершается образованием дофамина. Превращение тирозина в ДОФА катализируется тирозинrидроксилазой, кофакторами которой служат тетраrидро биоптерин и кислород. Считается, что именно этот фермент лимитирует скорость Bcero процесса биосинтеза катехоламинов и инrибируется конечными продуктами процесса. Тирозинrидроксилаза является rлавным объектом реrуляторных воз действий на биосинтез катехоламинов. Превращение ДОФА в дофамин катализи руется ферментом ДОФА декарбоксилазой (кофактор пиридоксальфосфат), KO торый относительно неспецифичен и декарбоксилирует и друrие ароматические L-аминокислоты. Однако имеются указания на возможность модификации синтеза катехоламинов за счет изменения активности и этоrо фермента. В некоторых ней ронах отсутствуют ферменты дальнейшеrо превращения дофамина, и именно он является конечным продуктом. Друrие ткани содержат дофамин r3 rидроксилазу (кофакторы медь, аскорбиновая кислота и кислород), которая превращает дo фамин в норадреналин. В мозrовом слое надпочечников (но не в окончаниях сим
320 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ патических нервов) присутствует фенилэтаноламин метилтрансфераза, обра- зующая из норадреналина адреналин. Донором метильных rрупп в этом случае служит S аденозилметионин. Важно помнить, что синтез фенилэтаноламин N-ме- тилтрансферазы индуцируется r люкокортикоидами, попадающими в мозrовой слой из KopKoBoro по портальной венозной системе. В этом, возможно, и кроется объяснение факта объединения двух различных желез внутренней секреции в одном opraHe. Значение rлюкокортикоидов для синтеза адреналина подчеркивает- ся тем, что клетки мозrовоrо слоя надпочечников, продуцирующие норадреналин, располаrаются BOKpyr артериальных сосудов, Torдa как адреналинпродуцирующие клетки получают кровь в основном из венозных синусов, локализованных в корко- вом слое надпочечников. Распад катехоламинов протекает r лавным образом под влиянием двух фер- ментных систем: катехол О метилтрансферазы (КОМТ) и моноаминоксидазы (МАО). [лавные пути распада адреналина и норадреналина схематически пред- ставлены на рис. 54. Под действием КОМТ в присутствии донора метиловых rрупп S-адренозилметионина катехоламины превращаются в норметанефрин и метанеф- рин (3 О метил производные норадреналина и адреналина), которые под влиянием МАО переходят в альдеrиды и далее (в присутствии альдеrидоксидазы) в ванилил- миндальную кислоту (ВМК) основной продукт распада норадреналина и адре- налина. В том же случае, коrда катехоламины вначале подверrаются действию МАО, а не КОМТ, они превращаются в 3,4 диоксиминдалевый альдеrид, а затем под влиянием альдеrидоксидазы и КОМТ в 3,4 диоксиминдальную кислоту и вмк. В присутствии алкоrольдеrидроrеназы из катехоламинов может образовы- ваться 3 метоксиА-оксифенилrликоль, являющийся основным конечным продук- том деrрадации адреналина и норадреналина в ЦНс. Распад дофамина протекает аналоrично, за Тем исключением, что ero метабо- литы лишены rидроксильной rруппы у [3 уrлеродноrо атома, и поэтому вместо ВМК образуется rомованилиновая ([ВК) или 3-метокси 4 оксифенилуксусная кислота. Постулируется также существование хиноидноrо пути окисления молекулы катехоламинов, на котором MorYT возникать промежуточные продукты, обладаю- щие выраженной биолоrической активностью. Образующиеся под действием цитозольных ферментов норадреналин и адрена- лин в окончаниях симпатических нервов и мозrовом слое надпочечников поступа- ют в секреторные rранулы, что предохраняет их от действия ферментов деrрада- ции. Захват катехоламинов rранулами требует энерrетических затрат. В хромаф- финных rранулах мозrовоrо слоя надпочечников катехоламины прочно связаны с АТФ (в отноШении 4:1) и специфическими белками хромоrранинами, что пред- отвращает диффузию ropMoHoB из rранул в цитоплазму. Непосредственным стиму- лом к секреции катехоламинов является, по видимому, проникновение в клетку кальция, стимулирующеrо экзоцитоз (слияние мембраны rранул с клеточной по- верхностью и их разрыв с полным выходом растворимоrо содержимоrо кате- холаминов, дофамин-[3-rидроксилазы, АТФ и хромоrранинов во внеклеточную жидкость) . Физиолоrические эффекты катехоламинов и механизм их деЙСТВI1Я Эффекты катехоламинов начинаются с взаимодействия со специфическими рецеп- торами клеток «мишеней». Если рецепторы тиреоидных и СТероИДНЫХ ropMoHOB локализуются внутри клеток, то рецепторы катехоламинов (равно как и ацетилхо- лина и пепТИДНЫХ ropMoHoB) присутствуют на наружной клеточной поверхности.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 321 он НО О 1 tHCH,NH, но Норадреналин ..... он НО О '-'::: 6HCH,NHCH, но Адреналин "v""" J 7 ( ОН ] он НО О' tHCHO АД сн,о а, I НСН,NН:. NНСН з HO HO Норметанефрин Метанефрин он СНЗО О I C CH,OH но З Метокси 4-0ксифенилrликоль (моФr) АО ОН НО О ЬНСООН НО I Диоксиминдальная кислота KOM МАО ., ( СНЗО О I :CHO ] АД HO /АО О ОН СНзО -::;-' I ЬНСООН но З МетокСи 4 оксиминдальная кислота (ванилилминдальная кислота, ВМК) Рис. 54. Метаболизм катехоламинов. КОМТ катехол О метилтрансфераза; МАО моноаминоксидаза; АО альдеrидоксидаза; АД алкоrольдеrидроrеназа. Уже давно было установлено, что в ОТНОшеНИИ одних реакций адреналин или норадреналин оказываются более эффективными, чем синтетический катехол амин изопротеренол, тоrда как в отношении друrих эффект изопротеренола пре восходит действия адреналина или норадреналина. На этом основании была раз работана концепция о наличии в тканях двух типов адренореuепторов: а и 13, причем в отдельных из них может присутствовать только какой либо один из этих двух типов. Изопротеренол является наиболее сильным аrонистом rз адренорецеп торов, тоrда как синтетическое соединение фенилефрин наиболее сильным aro- нистом а адренорецепторов. Природные катехоламины адреналин и HopaдpeHa лин способны взаимодействовать с рецепторами обоих типов, однако аДрf;на:л.ин проявляет большее сродство к rз , а норадреналин к а рецепторам. Катехолами ны сильнее активируют сердечные rз адренорецепторы, НеЖеЛИ rз рецепторы rлад ких мышц, что позволило подразделить rз тип на подтипы: rзi-реuепторы (сердие,
322 rЛАВА YI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ жировые клетки) и (32 рецепторы (бронхи, кровеносные сосуды и т. д.). Действие изопротеренола на (31 рецепторы превосходит действие адреналина и норадренали- на лишь в 10 раз, тоrда как на (3трецепторы он действует в 1 oo 1 000 раз сильнее, чем природные катехоламины. Применение специфических антаrонистов (фенто- ламин и феноксибензамин в отношении a и пропранолола в отношении (3 рецеп- торов) подтвердило адекватность классификации адренорецепторов. Дофамин способен взаимодействовать как с a , так и с (3-рецепторами, но в различных тка- нях (мозr, rипофиз, сосуды) найдены и собственные дофаминерrические рецепто- ры, специфическим блокатором которых является rалоперидол. Количество В-ре- цепторов колеблется от 1000 до 2000 на клетку. Биолоrические эффекты кате- холаминов, опосредуемые (3 рецепторами, связаны, как правило, с активацией аденилатциклазы и повышением внутриклеточноrо содержания цАМФ. Рецептор и фермент хотя и соединены функционально, но представляют собой разные мак- ромолекулы. В модуляции аденилатциклазной активности под влиянием ropMoH- рецепторноrо комплекса принимают участие rуанозинтрифосфат (ПФ) и друrие пуриновые нуклеотиды. Повышая активность фермента, они, по-видимому, снижа- ют сродство (3-рецепторов к аrонистам. Давно известен феномен повышения чувствительности денервированных структур. Наоборот, длительное воздействие аrонистов снижает чувствительность тканей «мишеней». Изучение (3-рецепторов позволило объяснить эти явления. По- казано, что длительное воздействие изопротеренола приводит к потере чувстви- тельности аденилатциклазы за счет уменьшения числа (3 рецепторов. Процесс де- сенситизации не требует активации синтеза белка и обусловлен, вероятно, посте- пенным образованием необратимых rормон рецепторных комплексов. Напротив, введение б-оксидофамина, разрушающеrо симпатические окончания, сопровожда- ется увеличением числа реаrирующих (3-рецепторов в тканях. Не исключено, что повышение симпатической нервной активности обусловливает и возрастную Де- сенситизацию сосудов и жировой ткани по отношению к катехоламинам. Число адренорецепторов в разных opraHax может контролироваться и друrими ropMoHa- ми. Так, эстрадиол увеличивает, а проrестерон уменьшает число а адренорецепто- ров в матке, что сопровождается соответственным повышением и снижением ее сократительной реакции на катехоламины. Если внутриклеточным «вторым мес- сенджером», образующимся при действии аrонистов (3-рецепторов, наверняка яв- ляется цАМФ, то в отношении передатчика а-адренерrических влияний дело об- стоит сложнее. Предполаrается существование различных механизмов: снижение уровня цАМФ, повышение содержания цАМФ, модуляция клеточной динамики кальция и др. Для воспроизведения разнообразных эффектов в орrанизме обычно требуются дозы адреналина, в 5 1 О раз меньшие, чем норадреналина. Хотя последний явля- ется более эффективным в отношении а- и (31 адренорецепторов, важно помнить, что оба эндоrенных катехоламина способны взаимодействовать как с a , так и с (3-рецепторами. Поэтому биолоrическая реакция данноrо opraHa на адренерrиче- скую активацию во MHoroM зависит от типа присутствующих в нем рецепторов. Однако это не означает, что избирательная активация HepBHoro или rуморальноrо звена симпатико адреналовой системы невозможна. В большинстве случаев на- блюдается усиленная деятельность различных ее звеньев. Так, принято считать, что rипоrликемия рефлекторно активирует именно мозrовой слой надпочечников,
АНА ТОМИЯ И ФИЗИОЛОrия НАДПОЧЕЧНИКОВ 323 Torдa как снижение артериальноrо давления (постуральная rипотензия) сопровож- дается в основном выбросом норадреналина из окончаний симпатических нервов. В табл. 24 приведены выборочные данные, характеризующие тип адренореuеп- торов в различных тканях и опосредуемые ими биолоrические реакuии. Система, opraH т а б л и ц а 24. Адренорецепторы и эффекты их активации в различных тканях Реакция Тип адрено- рецепторов Сердечно-сосудистая система: сердце Артериолы: кожи и слизистых оболочек скелетных мышц opraHoB брюшной полости Вены Дыхательная система: мышцы бронхов Пищеварительная система: желудок кишечник Селезенка Внешнесекреторная часть под- желудочной железы Мочеполовая система: мочевой пузырь Мужские половые opraHbI r лаза Кожа Слюнные железы Эндокринные железы: островки поджелудочной железы l3 клетки а клетки о-клетки rипоталамус и rипофиз: соматотрофы лактотрофы тиреотрофы кортикотрофы 13 а 13 а (больше) 13 а 13 13 а а 13 а а 13 а а а а 13 а (больше) 13 13 13 а 13 а а а 13 Повышение частоты сокращений, проводимости и со- кратимости Сокращение Расширение Сокращение Сокращение Расширение Сокращение Расширение Снижение моторики Сокращение сфинктеров Сокращение Расслабление Снижение секреции Сокращение сфинктера Расслабление изrоняющей мышцы Эякуляция Расширение зрачка Повышение потоотделения Вьщеление калия и воды Секреция амилазы Снижение секреции инсулина Повышение секреции инсулина Повышение секреции rлюкаrона Повышение секреции соматостатина Повышение секреции Cтr Снижение секреции CTr Снижение секреции пролактина Снижение секреции пr Повышение секреции Актr Снижение секреции Актr
324 rЛАВА YI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧЖКОВ Окончание табл. 24 Система, opraH Реакция Тип aдpeHO рецепторов Щитовидная железа: фолликулярные клетки парафолликулярные(К) клетки Околощитовидные железы Почки Желудок Основной обмен Печень Жировая ткань Скелетные мышцы а Снижение секреции тироксина Повышение секреции тироксина Повышение секреции кальцитонина (3 (3 (3 (3 (3 (3 ? Повышение секреции ПТr Повышение секреции ренина Повышение секреции rастрина Повышение потребления кислорода Повышение rликоrенолиза и rлюконеоrенеза с выходом rлюкозы; повышение кетоrенеза с выходом кетоновых тел Повышение липолиза с выходом свободных жирных кислот и rлицерина Повышение rликолиза с выходом пирувата и лактата; снижение протеолиза с уменьшением выхода аланина и rлутамина (3 (3 Важно учитывать, что результаты внутривенноrо введения катехоламинов не всеrда адекватно отражают эффекты эндоrенных соединений. Это относится в основном к норадреналину, так как в орrанизме он выделяется rлавным образом не в кровь, а непосредственно в синаптические щели. Поэтому эндоrенный норад- реналин активирует, например, не только сосудистые а-рецепторы (повышение артериальноrо давления), но и f3 рецепторы сердца (учащение сердцебиений), Tor- да как введение норадреналина извне приводит преимущественно к активации сосудистых а рецепторов и рефлекторному (через Baryc) замедлению сердцебие- ний. Низкие дозы адреналина активируют в основном f3-рецепторы мышечных со- судов и сердца, в результате чеrо падает периферическое сосудистое СОПРОТИВJIе ние и увеличивается минутный объем сердца. В некоторых случаях первый эффект может преобладать, и после введения адреналина развивается rипотензия. В БОJIее высоких дозах адреналин активирует и а рецепторы, что сопровождается повыше нием периферическоrо сосудистоrо сопротивления и на фоне роста минутноrо объема сердца приводит к повышению артериальноrо давления. Однако сохраня- ется и ero влияние на сосудистые f3 рецепторы. В результате прирост СИСТОJIИ ческоrо давления превышает аналоrичный показатель диастолическоrо (увеличе ние пульсовоrо давления). При введении еще больших доз начинают преобладать а-миметические эффекты адреналина: систолическое и диастолическое давление возрастают параллельно, как под влиянием норадреналина. Воздействие катехоламинов на обмен веществ складывается из их прямых и опосредованных эффектов. Первые реализуются rлавным образом через f3-рецеп- торы. Более сложные процессы связаны с печенью. Хотя усиление печеночноrо rликоrенолиза традиционно считается результатом активации f3 рецепторов, но имеются данные и об участии в этом а рецепторов. Опосредованные эффекты катехоламинов связаны с модуляцией секреции мноrих друrих ropMoHoB, например инсулина. В действии адреналина на ero секрецию явно преобладает а адренерrи-
rОРМОНАЛЬНО АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 325 чес кий компонент, поскольку показано, что любой стресс сопровождается TOpMO жением инсулиновой секреции. Сочетание прямых и опосредованных эффектов катехоламинов обусловливает rиперrликемию, сопряженную не только с повыше- нием печеночной продукции rлюкозы, но и с торможением ее утилизации перифе рическими тканями. Ускорение липолиза вызывает rиперлипацидемию с повышен ной доставкой жирных кислот в печень и интенсификацией продукции кетоновых тел. Усиление r ликолиза в мышцах приводит к повышению выхода в кровь лактата и пирувата, которые вместе с rлицерином, высвобождающимся из жировой ткани, служат предшественниками печеночноrо rлюконеоrенеза. Реrуляция секреции катехоламинов. Сходство продуктов и способов pea rирования симпатической нервной системы и мозrовоrо слоя надпочечников яви лось основанием для объединения этих структур в единую симпатико адреналовую систему орrанизма с выделением HepBHoro и rормональноrо ее звена. Различные афферентные сиrналы концентрируются в rипоталамусе и центрах спинноrо и продолrоватоrо мозrа, откуда исходят эфферентные посылки, переключающиеся на клеточные тела преrанrлионарных нейронов, расположенных в боковых porax спинноrо мозrа на уровне VПI шейноrо П IП поясничных cerMeHToB. Преrан rлионарные аксоны этих клеток покидают спинной мозr и образуют синаптические соединения с нейронами, локализующимися в rанrлиях симпатической цепочки, или с клетками мозrовоrо слоя надпочечников. Эти преrанrлионарные волокна являются холинерrическими. Первое принципиальное отличие симпатических постrанrлионарных нейронов и хромаффинных клеток мозrовоrо слоя надпочечни ков заключается в том, что последние передают поступающий к ним холинерrиче ский сиrнал не нервно проводниковым (постrанrлионарные адренерrические Hep вы), а rуморальным путем, выделяя адренерrические соединения в кровь. Второе различие сводится к тому, что постrанrлионарные нервы продуцируют HopaдpeHa лин, тоrда как клетки мозrовоrо слоя надпочечников преимущественно aдpeHa лин. Эти два вещества оказывают различное действие на ткани. rОРМОНАЛЬНО АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ rормонопродуцирующие опухоли коры надпочечников являются одной из актуаль ных проблем современной эндокринолоrии. Патоrенез и клиническая картина об условлены rиперпрьдукцией тех или иных стероидных ropMoHoB тканью опухоли. Так, при избыточном выделении rлюкокортикоидов развивается синдром Ицен ко Кушинrа, выработка опухолью минералокортикоидов лежит в основе первич Horo альдостеронизма. Нередко наблюдается картина смешанноrо rиперкортициз ма, коrда новообразование продуцирует несколько ropMoHoB, различных по своему биолоrическому действию на орrанизм. В нашей стране вопросы клиники и хирурrии rормонопродуцирующих опухо лей коры надпочечника связаны с именем О. В. Николаева. Первая операция yдa ления rормонально активной опухоли коры надпочечника произведена им в 1946 r. у девочки 13 лет. Учитывая разнообразие клинической картины, было предложено большое чис ло классификаций опухолей, в которых авторы пытались объединить клинические и морфолоrические признаки. У нас в стране большинство врачей пользуются
326 rЛАВА YI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНЖОВ классификацией проф. О. В. Николаева, рекомендованной им в 1947 r., а в даль- нейшем несколько измененной и дополненной [9]. КЛАССИФИКАЦИЯ rОРМОНАЛЬНО АКТИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 1. Альдостерома опухоль, продуцирующая альдостерон, вызывает первичный альдостеронизм. 2. rлюкостерома выделяет в основном rлюкокортикоиды, клинически прояв- ляется синдромом Иценко Кушинrа. 3. Андростерома секретирует преимущественно андроrены (мужские поло вые rормоны); приводит к развитию вирилизации у женщин. 4. Кортикоэстрома выделяет эстроrены (женские половые ropMoHbI); вызы вает rинекомастию и вирилизацию у мужчин. 5. Смешанные опухоли rлюкоандростеромы и друrие. Название последних связано с клиническими проявлениями. Так, например, rлюкоандростерома продуцирует rлюкокортикоиды и андроrены и характеризует ся клиническими признаками синдромов Иценко Кушинrа и вирильноrо. Приведенная классификация проста и удобна, так как в каждом конкретном случае дает представление о виде rиперкортицизма. Хотя следует заметить, что абсолютно «чистые» ero виды на практике встречаются нечасто. Кроме указанной классификации, все новообразования надпочечников (коры) подразделяются на доброкачественные (аденомы) и злокачественные (карцино мы). Такое разделение имеет также важное значение, так как оперативное удале- ние аденомы сопровождается практически полным выздоровлением. fлюкостерома. rлюкостерома встречается у 25 30 % больных с признаками тотальноrо rиперкортицизма. Среди друrих корковых опухолей она также наибо- лее распространена. Больные этой rруппы по своему состоянию относятся к наи более тяжелым. Почти у половины больных опухоль злокачественная. Если у жен- щин преобладают (в 4 5 раз чаще, чем у мужчин) доброкачественные аденомы, то злокачественные опухоли встречаются с одинаковой частотой у лиц обоеrо пола. Нарастание симптомов и само развитие болезни не зависят от размера опухо- ли, имеет значение только ее rормональная активность. Патанатомия. rлюкостеромы обычно солитарные и односторонние, редко MorYT быть ДBYCTO ронними [2]. Размеры опухолей варьируют от 2 3 до 20 30 см в диаметре и более; соответственно колеблется их масса: от нескольких rpaMMoB до 2 3 Kr. МеЖдУ размером, массой и характером роста опухоли существует определенная зависимость. Если ее масса д,? 100 r и диаметр до 5 см, то она, как правило, доброкачественная; опухоли большеrо размера и большей массы злокачественные. Доброкачественные и злокачественные кортикостеромы встречаются примерно с одинаковой часто- той. Часть опухолей занимает промежуточное положение по характеру роста. Аденомы коры надпочечника (rлюкостеромы) часто окруrлой формы, покрыты хорошо васкуля- ризированной тонкой фиброзной капсулой, сквозь которую просвечивают охряно желтые участки атрофированной коры надпочечника. Они обычно мяrкие, блестящие на разрезе, часто КРУПНОДОЛIr чатоrо строения, пестроrо вида (рис. 55): охряно желтые участки чередуются с красно коричневыми. Даже в маленьких опухолях MoryT встречаться некрозы и кальцификаты. Свободные от опухоли участки надпочечника имеют выраженные атрофические изменения в корковом слое. Микроскопически охряно желтые участки образованы крупными и мелкими спонrиоцитами (рис. 56), цитоплазма их боrата липидами, особенно связанными холестерином. Формируют эти клетки тяжи и альвеолы, реже участки солидноro строения. Зоны красно коричневоro цвета образованы компактными клетками с резко оксифильной цитоплазмой, бедной или не содержащей липиды. Морфолоrические признаки активной пролиферации опухолевых клеток, как правило, OT сутствуют, но рост опухоли, наличие мноrоядерных клеток и т. д. свидетельствуют о том, что они активно делятся, очевидно амитотически. Встречаются также экземпляры, особенно у больных с
rОРМОНДЛЬНО ДI<ТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 327 повышенным уровнем андроrенов в крови, с примесью клеток, сходных с клетками сетчатой зоны. Они содержат липофусцин и формируют структуры, напоминающие сетчатую зону коры. В ОТДель ных опухолях имеются участки, образованные элементами клубочковой зоны. У таких больных развиваются и явления rиперальдостеронизма. Очень редко аденомы целиком образованы клетками с оксифильной цитоплазмой, содержащей разнообразное количество липофусцина. Присутствие этоrо пиrмента придает опухоли черный цвет. Такие аденомы называются черными (рис. 57). Злокачественные опухоли обычно крупные, массой от 100 r до 3 Kr и более, мяrкие, покрытые тонкой, боrато васкуляризованной капсулой. Под ней обнаруживаются островки атрофированной коры надпочечника. На разрезе они пестроrо вида с МНQ[-очисленными участками некрозов, крово- излияний свежих и старых, кальцификатов, кистозными участками с rеморраrическим содержимым крупнодольчатоrо строения. Дольки разделены прослойками фиброзной ткани. Микроскопически раки отличаются значительным полиморфизмом как по структуре, так и по цитолоrическим особен ностям. В надпочечнике, содержащем опухоль, и в контралатеральном надпочечнике наблюдаются Bыpa женные атрофические изменения. Кора образована в основном светлыми клетками, капсула утол щена, нередко отечна. В местах локализации опухоли кора практически полностью атрофирована, сохраняются лишь единичные элементы клубочковой зоны. Патолоrоанатомические изменения во внутренних opraHax, в костях скелета, в коже, мышцах и т. д. сходны С изменениями, наблюдаемыми при болезни Иценко Кушинrа. В редких случаях кортизолсекретирующие аденомы коры надпочечника сочетаются с АК1Т про дуцирующими аденомами rипофиза или фокальной rиперплазией Актr продуцирующих клеток rи- пофиза. В клинической картине заболевания нарушения всех видов обмена и друrие признаки rиперпродукции кортизола MorYT быть выражены в весьма различной степени, поэтому больные значительно отличаются друr от друrа по внешнему виду и тяжести состояния. Нарушение жировоrо обмена можно считать одним из характерных и ранних признаков rлюкостеромы. Увеличение массы идет обычно параллельно ее пере распределению, появляется «матронизм», климактерический rорбик, конечности относительно худеют. Однако ожирение не обязательный симптом заболевания. Нередко нарастания массы тела не происходит, а имеет место лишь андроrенное пере распределение жировой клетчатки. Наравне с этим встречаются больные. у которых уменьшается масса тела. CI) '11;" \ .... f. . :). /, .. \... ....-, I 'r - .:. ..... \ . ../."t: '- C\I ( == ... ). .. ....... о 1 2 3 Рис. 55. Аденома коры надпочечника. На разрезе ее вещество пестроrо вида, в центре участок некроза. Нативный препарат.
328 rЛАВА YI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ t . ' .., '" i .. '. ,'" ,\"... · · '" с ..... - I · · .. ..... . .. ... ., , .. .11;' .' .' ..Н. , ' '..l";-" .' ." , .. .,. ..... ..t't.... .,, '.. "......\..'.. -1. I .., , . t.. \_.. \, .......... _. ., · 11' , t ,11 ., · \.' .. '.. It . _. '" t , _..... \.t' ..... _ А. "'" '" \, , ..0... .. .. .... ' .. .. .. '. -\. ,.. "\....''''..... . .. ... .. \-.., ',"'." . . . ., .. 't. $ I \. ".. "- " . . (, \\' ."jIt't'.. .'-4..- '\. .... l' $ ",,",' ,\.' t \ .J: \. '., . · -.... . , ;. '" '," . , . " , .... , ". , "" -, \: , ..' .....:, , '. . t \ ",'" · " .. .... 1 ' "'.]'" & & . . ,," .. . w, ',''') ..' "1 ;., . Ift.. . ." '" "";';''',,.. . , ...' .",' . , '.. \ ''''' .з, ,,"'.....1i.... , " if ," · \ . ...... ..',. 1>"" .... ..... . . \ ..., ... "" 11... 11 К, r . ' ..... - .. '1 1" ," . .... .. . ".,1. .....М '. ,.. ,. ' .I "'. " ,\ .. . .,,';; ...:.,""" , \'Je.. ..iI ({",.., ," е'.... -'S, '. '. 1i:. ," I .'"!/ t "" t.e t,,- " ' -':'" ,. .""' l\ ..'" ","" '1..*.. ". t 1, '" '" " ... ..: . .. .". \" 'tI . .. .., · 11 ,.' . , _"' '" ",/- "!..Io... '\ '-. ..6' )C , . , ',' .... , ,," .' . .":\ .. ',. ..... ..,.. .... .. · , ;" ""iI., \t'I. \ ' , ,.... "",,,\.\ ':a' " ,.'. .', ,.,. , .' :. 1" H' \.. ".'.. ,. 1.::0:. . . ''- \ ..... , . .... I r l' . - \. ,," , . \ " ." \ . .,,;" ... ....l."' . ,.",1, ... -. .. .... .,..... "., " 1-' \.\J.,,\ ... .\ a t, \.... . ,.:; '''.'. ''..-....' '.. а,", . f . .. ....:.'" <! , J-....... .. . "" ...... . " .. .. -"" .'1<1""..... ......., .'t ..,., .. _." .; ,."....." ч ,.... 'О_......en t ..s' , '. , . . ..41' -.'-., t1 ",.." " .. ....... ..,",,""t.. 11 ., ".,\."...a...\\ ..._ ... Рис. 56. Аденома коры надпочечника смешанноrо типа строения. Окраска rематоксилином и эозином. х200. ::;; t' о Рис. 57. <Черная» аденома коры надпочечника. Нативный препарат. Кроме ожирения (или перераспределения жира), к числу ранних симптомов следует отнести нарушение менструальной функции у женщин, а также rоловные боли, связанные с повышением артериальноrо давления, иноrда жажду и полидип- сию. Кожа становится сухой, истончается, приобретает мраморный рисунок, час- ты фолликулиты, пиодермия, кровоизлияния при малейшей травме. Одним из час- то встречающихся признаков являются баrровые полосы растяжения, располаrаю- щиеся обычно на животе, в подмышечных областях, реже на плечах и бедрах. Почти у половины больных с r люкостеромами наблюдаются те или иные наруше-
rОРМОНАЛЬНО ДКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 329 ния уrлеводноrо обмена от диабетическоrо характера rликемической кривой после наrрузки rлюкозой до выраженноrо caxapHoro диабета, требующеrо назна чения инсулина или друrих сахароснижающих препаратов и диеты. Следует OTMe тить редкость возникновения кетоацидоза, а также отсутствие у этих больных снижения инсулиновой активности сыворотки крови. Как правило, нарушение уrлеводноrо обмена носит обратимый характер, и вскоре после удаления опухоли содержание rлюкозы в крови нормализуется. Из изменений водно электролитноrо баланса наиболее важное практическое значение имеет rипокалиемия, которая обнаруживается приблизительно у [ боль ных С доброкачественной и у % больных со злокачественной rлюкостеромой. Bы званное катаболическим действием rлюкокортикоидов уменьшение массы мышц и деrенеративное их изменение ведет к развитию резкой слабости, которая еще более усуrубляется вследствие rипокалиемии. Степень выраженности остеопороза коррелирует с количеством продуцируе мых опухолью ropMoHoB. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Характерный внешний облик и жалобы больных с тотальным rиперкортицизмом позволяют предположить это заболевание при первом осмотре. Трудности заключаются в дифференциальном ДИаrнозе от болезни Иценко Кушинrа, синдрома, вызванноrо rлюкостеромой и эктопическим Актr-синдромом, обусловленным чаще злокачественной неэндо кринной опухолью. Количественное определение ropMoHoB в крови или их метабо литов в моче в этом плане помочь не может (анализ на наличие стероидов). Hop мальное или сниженное количество Актr крови скорее указывает на опухоль надпочечников. Большую помощь в дифференциальной диаrностике оказывают фармаколоrические пробы с Актr, метапироном, дексаметазоном, в результате которых выявляется автономность rормонообразования, характерная для опухоле Boro процесса. В этом смысле наиболее информативно сканирование надпочечни ков. Несимметричность поrлощения препарата указывает на существование опу- холи, одновременно диаrностируется и сторона поражения. Это исследование He заменимо в случае эктопированной rлюкостеромы, коrда поставить диаrноз особенно сложно. Нарушение водно электролитноrо баланса у больных с rлюкостеромой прояв ляется полиурией, полидипсией, rипокалиемией, обусловленной не только повы шением продукции альдостерона (доказанноrо у некоторых), но и влиянием самих r люкокортикоидов. В результате нарушения кальциевоrо обмена у больных с rлюкостеромой, так же как и при болезни Иценко Кушинrа, развивается остеопороз, выраженный в позвоночнике, костях черепа и плоских костях. Подобные изменения скелета Ha блюдали и у больных, длительно получающих стероидные препараты или Актr, что доказывает причинную связь остеопороза с избыточной продукцией rлюкокор тикоидов. Андростерома. Андростеромы вирилизирующие опухоли относятся к редкой патолоrии (1 3 % всех опухолей). Болеют преимущественно женщины, в основном до 35 лет. Указание исследователей на редкость андростеромы у муж- чин, возможно, связано с трудностью диаrностики у взрослых мужчин вирили зация менее заметна и, видимо, часть андростером у них проходит под видом rормонально неактивных опухолей надпочечников. Андростеромы MorYT достиrать больших размеров до 1 ooo 1200 r
ззо r ЛАВА YI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Патанатомия. Опухоли эти обычно широко инкапсулированы, поверхность разреза KpaCHO КO ричневоrо цвета, часто с очаrами некрозов, кровоизлияний и кистозно измененными участками. В опухолях обычно обнаруживается один или более ферментных дефектов, обусловливающих образо вание опухолевой тканью избыточных количеств анщ:юrенов. Клетки компактные, обычных раз- меров с пузыревидными ядрами; они формируют тяжи и ацинарные структуры. В злокачественных опухолях отмечаются выраженный ядерный и клеточнЫЙ полиморфизм и атипизм. Такие клетки формируют синцитиальные и альвеолярные структурЫ, встречается дискомплексированный тип строения. Митозы редки. У детей вирилизирующие опухоли, как правило, злокачественные. Клиническая картина у больных с андростеромой обусловлена избыточной продукцией опухолью мужских половых ropMoHoB андроrенов. Степень вирили- зации зависит от rормональной активности опухоли, длительности заболевания. У лиц женскоrо пола заболевание проявляется вирилизацией разной степени. Уменьшается подкожно жировой слой, мускулатура выделяется, увеличивается ее масса, rолос rрубеет, становится низким; отмечается рост волос на теле и конеч- ностях; на лице в виде бороды и усов, в то время как на rолове они выпадают, образуется лысина. Молочные железы подверrаются более или менее выраженной атрофии. Менструации начинают путаться и вскоре прекращаются. Характерно изменение наружных rениталий значительное увеличение и вирилизация кли lGpo.. Со.МGЧУВ\:'lВИ'С БGJ'..ЬНЫХ 'Но. ро.'Нних \:.lо.дv,ях ?>о.ООJ'..'Сво.ния G\:.lо.'Сl\:.Я ХG шv.мJ. Физическая сила и работоспособность MorYT даже возрасти (действие андроrе нов). Диа2НОЗ и дифференциальный диа2НОЗ. Несмотря на, казалось бы, яркую кли ническую картину заболевания, диаrноз нередко ставится поздно, а больные по нескольку лет лечатся от дисфункции яичников, облысения, конституциональноrо rирсутизма и т. п. В случае заболевания детей наступает, кроме описанных при- знаков, преждевременное физическое и половое развитие у девочек по reTepOCel{ суальному, а у мальчиков по изосексуальному типу. Костный возраст опережает паспортный. В результате paHHero закрытия зон роста больные и после излечения остаются низкорослыми. Масса тела обычно I-Ie нарастает, иноrда отмечается по- худание. В поздних стадиях наступает истощеI-lие, слабость, MorYT возникать боли, обусловленные большими размерами опухоли. У больных с андростеромой не выявляется тех больших обменных нарушений, как у больных с rлюкостеромой. Количество андроrенов, определяемых в моче и в крови, возрастает иноrда в десятки раз. Дифференциальный диаrноз необходимо про водить с врожденной дисфунк- цией коры надпочечников, синдромом Штейна Левенталя, вирилизирующей опу- холью яичников у женщин, у мужчин и мальчиков с опухолью тестикулов, а также с друrими ВИдами преждевременноrо половоrо созревания. Ввиду Toro, что поло- вина, по нашим данным, а по некоторым наблюдениям и больше, андростером злокачественные, важное значение приобреrают вопросы ранней диаrностики. В случае успешноrо удаления опухоли симп1'ОМЫ заболевания довольно быстро подверrаются обратному развитию. Кортикоэстрома. Это очень редко встречающиеся опухоли коры надпочечни- ков. Они описаны только у мужчин. К настоящему времени в литературе сообщено менее чем о 100 случаях. Кортикоэстромы в большинстве своем злокачественные и MorYT достиrать больших размеров до 800 1200 r. Эстрома представляет опу- холь коры надпочечника, продуцирующую в большом количестве женские половые ropMoHbl эстроrены. Патанатомия. Феминизирующие опухоли, как и вирилизирующие, MOryT достиrать больших размеров, но чаще их масса до 50 1 00 r. Как правило, они злокачественные со всеми морфолоrи
roРМОНАЛЬНО АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНЖОВ ЗЗ1 ческими особенностями, свойственными таким корковым опухолям, с разнообразными клинически- ми и биохимическими проявлениями. Феминизирующие опухоли обладают выраженным экспансив- ным ростом и довольно рано инфильтрируют околопочечную клетчатку и кровеносные и лимфати- ческие сосуды. Следует подчеркнуть, что морфолоrически идентифиuировать различные roрмональные вариан ты корковых опухолей, особенно среди злокачественных, не представляется возможным. При одной и той же структуре они MorYT вырабатывать различные кортикостероиды, а морфолоrически различ- ные опухоли часто вырабатывают один и тот же класс ropMoHoB. Клинически эта опухоль характеризуется у лиц мужскоrо пола появлением двусторонней rинекомастии, феминизацией телосложения, иноrда выраженной rипотрофией яичек. Экспериментально доказано давно, что значительное количе ство эстроrенов выделяют и rлюкостеромы, а также андростеромы (в основном злокачественные). MHoro эстроrенов в моче находят также при раке надпочечни ков. Но, видимо, при указанных опухолях продукция андроrеНОВ нивелирует про явления эстроrенной активности в клинической картине. Одним из ранних при знаков следует считать двустороннюю rинекомастию, по поводу которой некото- рые наши больные были оперированы за 2 3 rода до обнаружения опухоли надпочечника. Поэтому следует обязательно про водить rормональные исследова- ния и в случаях появления у мужчин в зрелом возрасте двусторонней rинекомас- тии. Кортикостеромы, проявляющиеся лишь чистой феминизацией (эстромы), встречаются очень редко. У большинства больных имеются, хотя и нерезко выра- женные, признаки повышенной продукции и rлюко и минералокортикоидов ожирение, умеренная артериальная rипертония, слабость, пиодермия, полосы рас- тяжения. Смешанные опухоли коры надпочечников. О них в клиническом понима- нии rоворят в том случае, коrда имеются признаки rиперпродукции разных ropMo- нов. Чаще друrих встречаются rлюкоандростеромы. У больных, имеющих такую опухоль, наравне с симптомами rлюкокортикоидноrо rиперкортицизма (синдром Кушинrа) выражены также признаки вирилизации. Соотношение симптомов по- вышенной продукции тех или иных ropMoHoB различно в каждом отдельном случае. Это разнообразие клинических особенностей, а также исходное содержание rop монов в биолоrических жидкостях должно быть учтено для прав ильной предопе рационной подrотовки и послеоперационноrо ведения больных. Так, например, больные с более выраженными вирильными чертами лучше переносят и саму ОПе рацию, и в меньшей степени нуждаются в заместительной терапии после Нее, а процесс уменьшения дозы и отмены кортикостероидов у них проходит леrче. Топическая диаrностика кортикостером. Ввиду Toro, что их лечение ис- ключительно хирурrическое, особое значение на последних этапах обследования этих больных приобретают методы топической диаrностики опухоли, которые должны ответить на вопрос о стороне поражения надпочечника, размере новооб разования, ero соотношении с прилежащими орrанами. Важно выяснить эти BO просы заранее для выбора оперативноrо доступа, а также для уточнения объема хирурrическоrо вмешательства. Кроме Toro, топическая диаrностика опухоли He редко заменяет и дифференциальную диаrностику, так как друrими методами об следования иноrда невозможно уточнить природу rиперкортицизма (болезнь ИJ1И синдром Иценко Кушинrа). Наиболее широко применяются различные рентсенолосuческuе методы. Обычная прицельная рентrеноrрафия надпочечников выявляет их обызвествле- ние. С помощью экскреторной уроrрафии можно в некоторых случаях обнаружить новообразование, rлавным образом больших размеров, коrда имеется значитель
ЗЗ2 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ ное смещение почки или отклонение мочеточника (косвенный признак). Широкое распространение получил метод томоrрафии забрюшинноrо пространства в усло виях пневморетроперитонеума пресакрально в забрюшинную клетчатку BBO дится 1500 3000 см кислорода или закись азота (в зависимости от роста и массы тела больноrо). Через 45 мин про изводится томоrрафия области надпочечников. Метод позволяет визуализировать опухоли не менее 2 см в диаметре, причем информативность составляет около 80 %. Таким способом труднее выявить не- большие (3 5 см в диаметре) rлюкостеромы, при которых из за жировых отложе ний возможны ложноположительные результаты. Оксиrенсупраренорентrеноrра- фия (ретропневмоперитонеум) менее приrодна для диаrностики альдостером, так как при размерах 1 1,5 см в диаметре эти опухоли располаrаются внутри надпо чечника, не изменяя ero наружный контур. Выполнение ретропневмоперитонеума затруднено у тяжелых больных с rлюкостеромой при выраженном остеопоразе, переломе позвоночника, наличии сердечно сосудистой недостаточности. Однако, несмотря на несовершенство и наличие на вооружении Медицины более COBpeMeH ных методик, отказываться от ретропневмоперитонеума полностью не следует. е развитием методов ансuосрафuu (особенно селективной) они стали приме- няться для топической диаrностики заболеваний надпочечников. Аортоrрафия по зволяет выявить опухоли достаточных размеров (3 4 см) с хорошим кровоснабже нием. Но ввиду Toro, что среди rлюко и андростером часто встречаются маловас- куляризированные опухоли, а альдостеромы имеют обычно небольшую величину, этот метод не получил широкоrо распространения. Изображение опухоли на анrи- orpaMMax получается приблизительно в 70 % исследований, так что этот способ уступает в информативности супраренорентrеноrрафии. Венокаваrрафия (особен но селективная веноrрафия надпочечниковых вен) значительно дополняет сведе- ния об опухолях надпочечников, их соотношениИ с крупными сосудами и иноrда может решить вопрос об операбельности. Определить локализацию опухоли и установить ее природу можно с помощью сложных исследований: веноrрафии и катетеризации вен надпочечников с селективным взятием крови для количествен- Horo определения содержания ropMoHoB, которые, однако, не всеrда дают положи- тельные результаты. Применение анrиоrрафии, как и любоrо инвазивноrо метода, нежелательно у больных с тотальным rиперкортицизмом ввиду опасности reMop раrических и rнойных осложнений. Возможно возникновение острой надпочеч- никовой недостаточности вследствие эмболизации центральной надпочечниковой вены. Сцuнтuсрафuя надпочечнuков с холестерином, меченным радиоактивным йодом (йодхолестерином), дает высокий процент определения стороны поражения при rлюкостеромах и, особенно, при альдостеромах (до 85 %). Ложноотрицатель ные результаты MorYT быть получены при небольших андростеромах, так как в этих случаях отсутствует атрофия коры контралатеральноrо надпочечника и на- копление препарата происходит с обеих сторон. К недостатку метода сканирова- ния надпочечников следует отнести невозможность определения точноrо размера опухоли при ее значительной величине (более 4 5 см в диаметре), а также распо- ложения новообразования по отношению к соседним opraHaM (почки, крупные сосуды). Наиболее достоверные результаты визуализации надпочечников этим способом получаются при альдостеромах, особенно если исследование проводить после назначения дексаметазона (2 дня по 16 Mr). Компьютерная томосрафuя в топической диаrностике всех видов опухолей коры надпочечника, безусловно, является одной из наиболее современных мето-
roРМОНАЛЬНО АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ззз дик Точность диаrностики при ее использовании достиrает 90 100 %. Имеется возможность установить размеры опухоли, ее плотность, структуру, соотношение с соседними орrанами, сосудами. Такой же надежный метод исследование с применением маzнuтно ядерно со резонатора. Эхоzрафuя, хотя имеет ряд преимуществ, метод не инвазивен, аппаратура относительно недороrа, исследование не дает лучевой наrрузки по точности диаrностики несколько уступает компьютерной томоrрафии. Затруднения обычно возникают при высокой степени ожирения, однако при известном опыте исследо- вателя метод следует отнести к одним из перспективных [4]. Применяя два, а в трудных для диаrноза случаях и три из перечисленных ис следований, удается до операции уточнить как сторону локализации опухоли, так и распространенность процесса. Лечение rормонально-активных опухолей наДпочечников только хи рурrическое, поэтому само установление диаrноза является показанием к опера тивному вмешательству. Противопоказанием может служить только выраженная диссеминация процесса. Отсрочкой от операции считается декомпенсация сердеч но-сосудистой системы, наличие rнойных осложнений. Блаrодаря успехам COBpe менной анестезиолоrии и реаниматолоrии иноrда удается достиrнуть успеха в очень тяжелых случаях. Предоперационная подrотовка для больных с rормональ- ными опухолями надпочечника является абсолютно необходимой. Затраченное на нее время окупается облеrчением послеоперационноrо периода и уменьшением осложнений. Больше друrих в разнообразном и тщательном лечении перед опе рацией нуждаются больные с синдромом Иценко Кушинrа. Проводимая меди каментозная терапия имеет целью, насколько это возможно, компенсировать нарушенные функции opraHoB и системы. По показаниям назначают сердечные, rипотензивные, седативные средства; больных с диабетом перед операцией пред почтительно перевести на терапию простым инсулином дробными дозами. Исследования, проведенные в НИИЭихr. показали, что у больных с тотальным rиперкортицизмом почти всеrда имеется rипокалиемия, усиливающаяся после операции. Было доказано снижение количества калия, содержащеrося в эритроци- тах (а значит, и в друrих тканях) в тех случаях, коrда ero уровень в плазме при ближался к нормальному. Поэтому всем больным показано назначение препаратов калия в предоперационной подrотовке, а также верошпирона (альдактона); послед ний совершенно необходим при первичном rиперальдостеронизме, коrда rипотен зивные препараты не дают эффекта. Назначают верошпирон до 8 12 таблеток в день в сочетании с препаратами калия. Учитывая снижение сопротивляемости у больных с rлюкостеромой и опасность септических осложнений, им необходима санация имеющихся rнойных очаrов. В тяжелых случаях показано применение средств, подавляющих продукцию кортизола, таких, как оримитен, хлодитан и др., для смяrчения признаков rиперкортицизма. Операционный доступ зависит от размеров и локализации опухоли [13]. Боль шинство хирурrов используют боковой, внебрюшинный, экстраплевральный дo ступ с резекцией ХI или ХН ребра или в десятом одиннадцатом межреберье. В слу чае большоrо размера опухоли предпочтительнее торакофренолюмботомия в дe сятом одиннадцатом межреберье, хотя при rлюкостеромах имеется опасность rнойных осложнений. Операция при опухолях надпочечников, приближенным к жизненно важным opraHaM и крупным cocyдaM, сложное вмешательство, Tpe бующее от хирурrа специальной подrотовки.
ЗЗ4 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПО'ЕЧНИКОВ Послеоперационный период протекает по разному и зависит в основном от степени и вида rормональной активности опухоли и связанноrо с этим уровнем обменных нарушений. Поэтому, кроме общехирурrических мероприятий, больные нуждаются и в специфической rормональной терапии, которая не требуется лишь при «чистых') альдостеромах и экстромах. В случаях смешанных опухолей (особен- но rлюкостеромах) после операции необходима заместительная rормональная те- рапия, которая диктуется наличием атрофии коры противоположноrо надпочечни- ка. Лечение кортикостероидами начинают сразу после удаления опухоли (до опе- рации кортикостероиды не назначают) с таким расчетом, чтобы в 1-е сутки больной получил 500 600 Mr rидрокортизона (по 75 Mr каждые 4 ч). Часть суточ- ной дозы с использованием водорастворимых препаратов в первые дни можно вводить внутривенно. Постепенно, в зависимости от состояния ОПерированноrо, доза rидрокортизона снижается до полной отмены (принципы те Же, что и после тотальной адреналэктомии при болезни Иценко Кушинrа). Следует отметить, что артериальное давление не нормализуется сразу вслед за удалением альдосте- ромы, и в течение нескольких дней больные нуждаются в приеме верошпирона, но в более низких дозах, чем до операции. Химиотерапия. Рекомендуется применение блокаторов биосинтеза коры над- почечников: отечественноrо препарата [8] хлодитана (o'p ДlIД) и зарубежных митотана и ориметена. Единственным эффективным видом вспомоrательной тера- пии считается хлодитан, который впервые был применен с лечебной целью Б 1960 r. у больноrо с неоперабельной опухолью коры надпочечника. Препарат oкa зывает прямое воздействие на митохондрии клеток коры надпочечников, при водя к фокальной деrенерации пучковой и сетчатой зоны [8]. В результате лечения снижается секреция стераидав, вследствие чеrо больным показаны кортикосте- раиды. Назначать хлодитан необходимо после операции, как только позволит со- стояние больноrо. Продолжительность терапии длительная, поддерживающая до- за должна применяться rодами (8 10 r на 3 4 приема в день). При побочных реакциях она может быть уменьшена До максимально переносимой. Наилучшим способом контроля за лечениеМ считается определение концентрации препарата Б сыворотке (необходимый уровень не менее 25 Mr / л). Во время лечения иноrда развивается острая надпочечниковая недостаточ насть, в случае которой наравне с химиотерапией назначают кортикастероиды. Проrноз. Классификация опухолей надпочечника на доброкачественные (аде- номы) и злокачественные (карциномы) имеет важное практическое значение Б смысле проrноза жизни и здоровья. Оперативное удаление доброкачественной аденомы, если нет осложнений, ведет практически к полному выздоров.nению; как правило, рецидивов и метастазов не бывает. Проrноз при злокачественной опухо ли, даже после ее удаления, сомнителен. Признаки злокачественности дискутиру ются, НО основными считаются такие симптомы, как быстрое развитие заболева ния, уменьшение массы тела, rипокалиемия. Мноrие авторы указывают на корреляцию размера опухоли и проrноза заболе- вания. Масса опухоли более 100 r считается неблаrоприятной, даже в случаях доброкачественноrо rистолоrическоrо строения [7].
ОСТРАЯ НДДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЗЗ5 ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Острая надпочечниковая недостаточность тяжелое состояние орrанизма, кли нически проявляющееся сосудистым коллапсом, резкой адинамией, постепенным затемнением сознания. Возникает при внезапном уменьшении или прекращении секреции ropMoHoB коры надпочечников. Этиолоrия. Надпочечниковые или аддисонические кризы развиваются чаще у больных с первичным или вторичным поражением надпочечников. Реже встреча ются у больных без предшествующих заболеваний надпочечников. Декомпенсация обменных процессов у больных с хронической надпочечнико вой недостаточностью, возникающая в результате неаДекватной заместитель ной терапии на фоне острых инфекций, травм, операций, смены климата и тяжелой физической наrрузки, сопровождается развитием острой формы болезни. Разви тие а,ддисоническоrо криза иноrда является первым проявлением заболевания при латентно протекающей и недиаrностированной болезни А,ддисона, синдроме Шмидта. Острая надпочечниковая недостаточность постоянно уrрожает больным с двусторонней адреналэктомией, произведенной у больных с болезнью Иценко Кушинrа и друrих состояниях. К заболеваниям надпочечников, при которых возможны а,ддисонические кри зы, относятся адреноrенитальный синдром и изолированная недостаточность ceK реции альдостерона. У детей с сольтеряющей формой адреноrенитальноrо синдро ма и у взрослых во время интеркуррентных заболеваний и при экстремальных состояниях возникает острая надпочечниковая недостаточность. Ее развитие воз можно при вторичной надпочечниковой недостаточности: заболеваниях rипотала мо rипофизарноrо происхождения и неэндокринных вследствие экзоrенноrо вве- дения кортикостероидов. При rипоталамо rипофизарной недостаточности, co провождающейся дефицитом AКlT и друrих трапных ropMoHoB, при синдроме Симондса, Шиена и др., оперативном удалении аденом rипофиза и лучевой Tepa пии при акромеrалии, болезни Иценко Кушинrа, пролактиномах во время CTpec совых ситуаций есть вероятность надпочечниковых кризов. Особую rруппу составляют больные, ранее лечившиеся слюкокортикоидами по поводу неэндокринных заболеваний. В результате длительноrо приема rлюко кортикоидных препаратов у них снижается функция rипоталамо rипофизарно над почечниковой системы, чаще Bcero при операционном или инфекционном стрессе выявляется несостоятельность функции коры надпочечников развивается адди сонический криз. Синдром «отмены,), протекающий как острая надпочечниковая недостаточность, возникает у больных при быстром снятии ropMoHoB, при длитель нам их применении при различных заболеваниях, чаще аутоиммунноrо происхож дения. Проявления острой надпочечниковой недостаточности развиваются и без предшествующеrо патолоrическоrо процесса в надпочечниках. Заболевание, BЫ званное тромбозом или эмболией вен надпочечников, носит название синдрома Уотерхауса Фридериксена. [еморраrический инфаркт надпочечников при этом синдроме возникает на фоне менинrококковой (классический вариант), пневмо кокковой или стрептококковой бактериемии, но может наблюдаться и при пораже нии вирусом полиомиелита. Синдром У отерхауса Фридериксена встречается в любом возрасте. У новорожденных наиболее частой причиной апоплексии надпо чечников является родовая травма, на втором месте инфекционно токсические факторы.
ЗЗ6 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Острые кровоизлияния в надпочечники описаны при различных стрессах, больших операциях, сепсисе, ожоrах, при лечении препаратами Актr и антикоа- rулянтами, у беременных женщин, у больных СПИДом. Тяжелые стрессовые си- туации приводят к двустороннему кровоизлиянию в надпочечники у военнослужа щих. Острые инфаркты возникают во время операций на сердце по поводу рака желудка, пищевода. Сепсис и септические состояния при перитонитах и бронхоп- невмониях MorYT сопровождаться кровоизлияниями в надпочечники. При ожоrо- вой болезни возникают как острые инфаркты, так и снижение секреции ropMoHoB корой надпочечников в результате длительноrо стресса. Патоrенез. В основе патоrенеза oCTporo rипокортицизма лежит декомпенса- ция всех видов обмена и процессов адаптации, связанная с прекращением ceKpe ции ropMoHoB коры надпочечников. При заболевании из за отсутствия синтеза rлюко- и минералокортикоидных ropMoHoB корой надпочечников в орrанизме происходит потеря ионов натрия и хлоридов с мочой и уменьшением всасывания их в кишечнике. Наряду с этим из орrанизма выделяется жидкость. При нелеченной острой надпочечниковой недо- статочности наступает ero обезвоживание за счет потери внеклеточной жидкости и вторичноrо перехода воды из внеклеточноrо пространства в клетку. В связи с резкой деrидратацией орrанизма уменьшается объем крови, что приводит К шоку. Потеря жидкости происходит и через желудочно-кишечный тракт. Наступление неукротимой рвоты, частый жидкий стул являются проявлением тяжелых наруше ний электролитноrо баланса [11]. В патоrенезе острой надпочечниковой недостаточности принимает участие и нарушение обмена калия. В отсутствии ropMoHoB коры надпочечников наблюдает- ся повышение ero уровня в сыворотке крови, в межклеточной жидкости и в клет- ках. В условиях надпочечниковой недостаточности уменьшается выделение калия с мочой, так как альдостерон способствует экскреции калия дистальными отдела ми извитых канальцев почек. Избыток калия в сердечной мышце ведет к наруше- нию сократительной способности миокарда, MorYT возникнуть локальные измене- ния, снижаются функциональные резервы миокарда. Сердце не в состоянии аде- кватно реаrировать на повышенную наrрузку. В условиях острой формы болезни в орrанизме нарушается уrлеводный обмен: уровень сахара в крови снижается, уменьшаются запасы rликоrена в печени и скелетных мышцах, повышается чувствительность к инсулину. При недостаточной секреции rлюкокортикоидов синтез и метаболизм rликоrена в печени нарушены. В ответ на rипоrликемию в печени не наступает повышения освобождения rлюко зы. Назначение rлюкокортикоидов посредством усиления rлюконеоrенеза в пече- ни из белков, жиров и друrих предшественников приводит к нормализации уrле водноrо обмена. Клинические проявления rипоrликемии сопровождают острую надпочечниковую недостаточность, но в некоторых случаях в результате резкоrо дефицита rлюкозы в тканях развивается rипоrликемическая кома. При недостатке rлюкокортикоидов снижается уровень мочевины конечноrо продукта азотистоrо обмена. Действие r люкокортикоидов на белковый обмен не является только катаболическим или антианаболическим. Оно значительно слож нее и зависит от мноrих факторов. Патанатомия. Поражения надпочечников при синдроме Уотерхауса Фридериксена MOryT быть очаrовыми и диффузными, некротическими и rеморраrическими. Наиболее характерна для этоrо синдрома смешанная форма некротически rеморраrическая. Чаще наблюдаются изменения в двух надпочечниках, реже в одном.
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЗЗ7 Клиническая картина. Развитие острой надпочечниковой недостаточности для больных с хроническими заболеваниями надпочечников представляет боль шую уrрозу для жизни. Для аддисоничеСКО20 криза характерно развитие продромальноrо предкризо Boro состояния, коrда основные признаки заболевания заметно усиливаются. Этот период протекает у больных с хронической надпочечниковой недостаточ ностью. В случаях, коrда функция надпочечников нарушается внезапно в резуль тате кровоизлияния, некрозов, клинические симптомы oCTporo rипокортицизма MorYT развиться без предвестников. Время течения а,ддисоническоrо криза может быть различным: от нескольких часов до нескольких дней. Это зависит от степени выраженности надпочечниковой недостаточности, причины криза, от общеrо co стояния орrанизма и времени назначения rормональной терапии. Развитие пред вестников а,ддисоническоrо криза может наблюдаться и у больных, принимающих заместительную терапию, если дозы по каким либо причинам недостаточные. Симптомы предкризовоrо состояния возникают и у больных с недиаrностирован ной формой заболевания. Для латентно протекающей хронической надпочечнико вой недостаточности характерно частое возникновение кризов при различных стрессовых состояниях. В период продрамы а,ддисоническоrо криза нарастает об щая астенизация больноrо, ухудшается аппетит, снижается масса тела, усилива ется пиrментация кожных покровав, появляются боли в суставах и мышцах, Hapac тает rипотония. Существуют различные формы клинических проявлений острой надпочечнико вой недостаточности. Типичным для криза является наличие сердечно сосудистой недостаточности, желудочно кишечных проявлений и психоневролоrической симптоматики различной степени тяжести. Целесообразно выделить криз, проте кающий с преобладанием сердечно сосудистой декомпенсации; острый rипокорти цизм, сопровождающийся желудочно кишечными расстройствами; криз, проте кающий с преобладанием нервно психических симптомов. При сердечно сосудистой форме превалируют симптомы сосудистой HeДOCTa точности. Проrрессивно снижается артериальное давление, пульс становится сла боrо наполнения, сердечные тоны rлухие, пиrментация усиливается и за счет цианоза, температура тела снижается, при дальнейшем развитии этих симптомов развивается коллапс. Желудочно-кишечные про явления вначале характеризуются полной потерей аппетита до отвращения к пище и даже запаху от нее. Затем возникает тошнота, рвота, которая нередко становится неукротимой, присоединяется жидкий стул. MHoroкpaTHbIe рвота и понос быстро приводят К обезвоживанию орrанизма. Появ ляются боли в животе, чаще носящие разлитой спастический характер. Иноrда возникает картина oCTporo живота с характерными симптомами для oCTporo аппен дицита, панкреатита, холецистита, прободной язвы, кишечной непроходимости. Ошибка в диаrностике у больных с а,ддисоническим кризом и оперативное вмешательство MorYT быть для них роковыми. В период развития аддисоническоrо криза появляются церебральные наруше- ния: эпилептические судороrи, менинrеальные симптомы, бредовые реакции, за торможеннасть, затемнение сознания, ступор. Нарушения ЦНС обусловлены OTe ком мозrа, изменениями электролитноrо баланса, rипоrликемиеЙ. Купирование судорожных эпилептических припадков у больных во время oCTporo rипокортициз ма препаратами ДОКСА дает лучший терапевтический эффект, чем различные противосудорожные средства. Повышение содержания калия в плазме у больных
338 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ с острой надпочечниковой недостаточностью приводит к нарушению HepBHO MЫ шечной возбудимости. Клинически это проявляется в виде парестезий, проводни ковых расстройств поверхностной и rлубокой чувствительности. Мышечные суда- роrи развиваются в результате уменьшения внеклеточной жидкости. Клинические про явления острой надпочечниковой недостаточности, которая начинается у детей и взрослых внезапно без предшествующеrо заболевания коры надпочечников, имеют ряд особенностей. Развитие клинических симптомов зави сит при синДроме Уотерхауса Фридериксена от степени разрушения коры Haд почечников. у детей причиной острой надпочечниковой недостаточности чаще бывает имен- но синдром У отерхауса Фридериксена. Асфиксия, родовая травма, инфекцион- ные процессы (rрипп, скарлатина, дифтерия) MorYT приводить к острой деструкции коры надпочечников. Патоrенетической основой синдрома являются инфекцион- ный шок, ведущий к острому сосудистому спазму, кровоизлияниям и некрозам коры и мозrовоrо слоя надпочечников, а также посттравматический инфаркт над- почечников. Клинические проявления острой надпочечниковой недостаточности в детском возрасте развиваются быстро. В течение нескольких часов ребенок CTaHO вится вялым, отказывается от пищи, у Hero повышается температура тела, возни- кают судорожные подерrивания мышц, боли в животе. В дальнейшем нарастает падение артериальноrо давления, появляются менинrеальные симптомы, наступа ет потеря сознания. у взрослых синдром У отерхауса Фридериксена чаще возникает при хирурrи ческом стрессе, применении коаrулянтов, родах. При больших, длительных опера циях применение для наркоза и обезболивания различных препаратов, которые являются активаторами rипоталамо rипофизарно надпочечниковой системы, мо- жет привести к инфаркту надпочечников. Острое массивное кровоизлияние в над- почечники сопровождается внезапными коллаптоидными состояниями. Проrрес сивно снижается артериальное давление, появляется петехиальная сыпь на коже, повышается температура тела, наступают признаки острой сердечной недостаточ ности цианоз, одышка, учащенный малый пульс. Иноrда ведущим симптомом являются сильные боли в животе, чаще в правой половине, или околопупочной области. В некоторых случаях возникают симптомы BHYTpeHHero кровотечения. В клинической картине острой надпочечниковой недостаточности, кроме симпто мов, свойственных кризу, всеrда можно обнаружить нарушения, являющиеся при чинами ero возникновения: сепсис, инфекции, чаще пневмонии, бронхиты, опера ционный стресс. Диаrноз. Для диаrностики острой надпочечниковой недостаточности важны ми являются анамнестические указания на ранее имеющиеся у больных заболе вания надпочечников. Чаще надпочечниковые кризы возникают у больных со сни- женной функцией коры надпочечников при различных экстремальных состояниях орrанизма. Недостаточность секреции коры надпочечников возникает при первич ном поражении надпочечников и при вторичном rипокортицизме, вызванными снижением секреции АЮт. К заболеваниям надпочечников относится болезнь Аддисона и врожденная дис функция коры надпочечников. Если у больноrо имеется какое либо аутоиммунное заболевание: тиреоидит, сахарный диабет или анемия можно думать об аутоим- мунной болезни Аддисона. Первичная надпочечниковая недостаточность или бо лезнь Аддисона иноrда развивается вследствие туберкулезноrо поражения.
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВдЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЗЗ9 Большая вероятность возникновения oCTporo криза у больных с болезнью и с синдромом Иценко Кушинrа после двусторонней тотальной адреналэктомии или удаления опухоли коры надпочечников и у больных, получающих инrибиторы био синтеза коры надпочечников. Для торможения синтеза кортизола и альдостерона чаще друrих применяется препарат хлодитан. Длительное ero применение приво дит к надпочечниковой недостаточности и потенциальной возможности развития у больных oCTporo rипокортицизма. Обычно при назначении этоrо препарата дo бавление 25 50 Mr кортизола в сутки компенсирует надпочечниковую недостаточ насть. Но при экстремальных состояниях орrанизма эти дозы MorYT оказаться неадекватными. Для диаrностики острой надпочечниковой недостаточности важным клиничес ким признаком является усиление пиrментации кожных покровов и слизистых оболочек. У некоторых больных меланодермия не ярко выражена, а имеются лишь малые признаки: усиление пиrментации сосков, ладонных линий, увеличение чис ла пиrментных пятен, родинок, потемнение послеоперационных швов. Наличие депиrментных пятен витилиrо является также диаrностическим признаком снижения функции коры надпочечников. Витилиrо может возникать как на фоне rиперпиrментации, так и при ее отсутствии. При первичной надпочечниковой недостаточности усиление пиrментации в MO мент декомпенсации на фоне проrрессирующей rипотонии помоrает поставить диаrноз аддисоническоrо криза. Значительно труднее заподозрить надпочечнико вую недостаточность при депиrментных формах, так называемом белом аддисониз ме. Отсутствие меланодермии при первичном rипокортицизме встречается при близительна в 10 % случаев и у всех больных при вторичной надпочечниковой недостаточности. Характерна rиперпиrментация и для больных с врожденной дис функцией коры надпочечников. Связана она с повышением секреции AКlT в ответ на сниженную продукцию кортизола. Характерным в диаrностике острой надпочечниковой недостаточности явля ется проrрессирующее снижение артериальноrо давления. Особенностью аддисо ническоrо криза является отсутствие компенсации rипотонии от различных пре паратав, влияющих на сосудистый тонус. Только назначение надпочечниковых ropMoHoB rидрокортизона, кортизона и ДОКСА приводит к повышению и нормализации давления. Но следует помнить, что у больных после удаления Haд почечников по поводу болезни Иценко Кушинrа или кортикостеромы наДпочеч ника и с rипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников острая надпочечниковая недостаточность протекает в ряде случаев с повышением артериальноrо давления. Иноrда приходится дифференцировать аддисонический криз у таких больных с rипертоническим кризом. Поставить диаrноз вторичной надпочечниковой недостаточности помоrают анамнестические данные о перенесенных заболеваниях или травмах центральной нервной системы, об операциях на rипофизе или лучевой терапии на rипоталамо rипофизарную область, о приеме кортикастероидов по поводу различных заболе ваний аутоиммунноrо характера. Среди заболеваний и повреждений rипофиза наи более часто встречается послеродовой частичный некроз rипофиза (синдром Шие на), краниофаринrиомы, опухоли, вызывающие снижение секреции rипофизарных ropMoHoB. Базальный менинrит, энцефалит, rлиомы rлазноrо нерва также MorYT вызвать вторичную надпочечниковую недостаточность. Изолированное снижение секреции AКlT при заболеваниях rипофиза встреча ется чрезвычайно редко, и обычно ее дефицит сопровождается падением уровня
340 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ друrих тропных rOpMOHOB тиреотропноrо, соматотропноrо, rонадотропинов. Поэтому при вторичной надпочечниковой недостаточности наряду с rипофунк цией надпочечников отмечаются rипотиреоз, отставание роста, если заболевание развивал ось в детском возрасте, нарушение менструальноrо цикла у женщин, rи поrонадизм у мужчин. Иноrда, коrда повреждается задняя доля rипофиза, к ней присоединяются симптомы HecaxapHoro диабета. Лабораторные методы диасностики острой надпочечниковой недостаточ ности довольно оrраничены. Определение содержания кортизола, альдостерона и AКlT в плазме не всеrда можно исследовать достаточно быстро. Кроме Toro, OДHO кратный показатель уровня ropMoHoB не оченЬ точно отражает функциональное состояние коры надпочечников. Диаrностические тесты, применяемые при хрони ческой надпочечниковой недостаточности, в остром аддисоническом кризе проти вопоказаны. Для диаrностики острой надпочечниковой недостаточности большее значение имеют изменения электролитноrо баланса. В состоянии компенсации у больных уровень электролитов, как правило, может быть не изменен. Во время аддисони ческоrо криза и состояния обезвоживания уменьшается содержание натрия и хло ридов: уровень натрия ниже 142 мэкв/ л, а во время криза этот уровень может быть 130 мэкв/ л и НИЖе. Характерным является снижение выделения натрия с мочой менее 1 О r / сут. Важным для диаrностики острой надпочечниковой He достаточности является повышение в крови калия до 5 б мэкв/ л; иноrда этот показатель достиrает 8 мэкв/ л. В результате увеличения содержания в крови калия и снижения натрия меняется соотношение натрий/калий. Если у здоровых этот коэффициент составляет 32, то при остром rипокортицизме характерно ero падение до 20 и ниже. rиперкалиемия оказывает токсическое действие на миокард, и на экr часто обнаруживается высокий заостренный зубец Т, а также замедление проводимости. Кроме этоrо, в условиях недостаточности функции коры надпочечников Moryт быть выявлены удлинение интервала S Т и комплекса QRS, низковольтная экr. Кроме значительной потери воды и солей, во время аддисоническоrо криза значительную опасность представляет rипоrликемия. Определение содержания сахара в крови должно проводиться под контролем. Но rипоrликемический криз может быть самостоятельным проявлением при декомпенсации хронической Haд почечниковой недостаточности при rолодании и инфекционных заболеваниях. Во время oCTporo rипокортицизма уровень rлюкозы в крови может быть очень низким, но rипоrликемические проявления отсутствуют. Потеря натрия и воды во время криза ведет к истинному сrущению крови и повышению rематокритноrо числа. Если сrущение крови не зависит от недостаточ ности надпочечников, а вызвано поносом, рвотой, то концентрация натрия и хло ридов может быть нормальной, повышенной или уменьшенной, а калия не по- вышается. Во время развития острой наДПочечниковой недостаточности часто значитель- но повышается уровень мочевины и остаточноrо азота, возникают различные CTe пени ацидоза, о чем свидетельствует уменьшение щелочности крови. Дифференциальный диаrноз между аддисоническим кризом, сосудистым коллапсом, шоком различноrо происхождения и rипоrликемической комой явля етсЯ сложным. Безуспешность применения сосудистых средств и противошоковых мероприятий обычно указывает на надпочечниковую природу криза.
ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТА ТОЧНОСТЬ 341 В настоящее время в арсенал средств для выведения больных из шока включе ны кортикостероиды. Поэтому в этих случаях возможна rипердиаrностика аддисо ническоrо криза. Но это оправдано немедленным назначением больным наряду с противошоковым лечением кортикостероидных препаратов. Лечение. При острой надпочечниковой недостаточности необходимо срочно применять заместительную терапию синтетическими препаратами rлюко- и мине ралокортикоидноrо действия, а Т<1кже провести мероприятия по выведению боль Horo из шоковоrо состояния. Вовремя начатое лечение оставляет больше возмож ностей вывести больноrо из криза. Наиболее опасными для жизни являются 1 e сутки oCTporo rипокортицизма. В лечебной практике нет никакой разницы между кризом у больных, возникшим при обострении аддисоновой болезни ПGсле удале ния надпочечников, и коматозным состоянием, произошедшим в результате OCTpO ro разрушения коры надпочечников при друrих заболеваниях. Из препаратов елюкокортикоидноео действия в условиях острой надпочеч никовой недостаточности нужно отдать предпочтение rидрокортизону. Он вводит ся внутривенно струйно и капельно, для этоrо используют rидрокортизон rемис куционат или адрезон (кортизон). Для внутримышечноrо введения применяют rид рокортизон ацетат в виде суспензии. При остром надпочечниковом кризе обычно сочетают все три способа введения rидрокортизона. Начинают с rидрокортизона сукцината 100 150 Mr внутривенно струйно. Такое же количество препарата растворяют в 500 мл равных количеств изотоническоrо раствора натрия хлорида и 5 % раствора rлюкозы и вводят капельно в течение 3 4 ч со скоростью 40 100 капель в 1 мин. Одновременно с внутривенным введением водорастворимоrо rид рокортизона производят введение суспензии препарата по 50 75 Mr каждые 4 6 ч. Доза зависит от тяжести состояния и результатов повышения артериальноrо давления, нормализации электролитных нарушений. В течение 1 x суток общая доза rидрокортизона составляет от 400 600 Mr до 800 1000 Mr, иноrда и больше. Внутривенное введение rидрокортизона продолжают до выведения больноrо из коллапса и повышения кровяноrо давления выше 100 мм рт. ст., а затем продол жают внутримышечное ero введение 4 6 раз в сутки в дозе 50 75 Mr с постепен ным уменьшением дозы до 25 50 Mr и увеличением интервалов введения до 2 4 раз в сутки в течение 5 7 дней. Затем больных переводят на пероральное лечение преднизолоном (1O 20 Mr / сут) В сочетании с кортизоном (25 50 Mr). Введение rлюкокортикоидов нужно сочетать с назначением минералокорти коидов ДОКСА (дезоксикортикостерона ацетат). Препарат вводят внутри мы- шечно по 5 Mr (1 мл) 2 3 раза в 1 e сутки и 1 2 раза на 2 й день. Затем доза ДОКСА снижается до 5 Mr ежедневно или через 1 2 дня. Нужно помнить, что масляный раствор ДОКСА всасывается медленно, эффект может появиться лишь через He сколько часов от начала инъекции. Наряду с введением ropMoHoB проводят лечебные мероприятия по борьбе с обезвоживанием ореанизма и явлениями шока. Количество изотоническоrо pac твора натрия хлорида и 5 % раствора rлюкозы в 1 e сутки составляет 2,5 3,5 л. При мноrократной рвоте рекомендуется внутривенное введение 1O 20 мл 10 % раствора натрия хлорида в начале лечения и повторное введение при выраженной rипотонии и анорексии. Кроме изотоническоrо раствора натрия хлорида и rлюко зы, при необходимости назначают полиrлюкон в дозе 400 мл, плазму крови.
342 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Недостаточная эффективность лечения аддисоническоrо криза может быть связана с малой дозой rормональных препаратов или растворов солей или с бы- стрым снижением дозировки препаратов. Применение преднизолона вместо rид- рокортизона, мало влияющеrо на задержку жидкости, ведет к более медленной компенсации обменных процессов во время аддисоническоrо криза. Осложнения rормональной терапии связаны с передозировкой препаратов. Наиболее частые из них отечный синдром, отеки на конечностях, лице, в полос- тях, парестезии, параличи. Эти симптомы связаны с rипокалиемией, и достаточно сократить дозу ДОКСА или временно отменить препарат, прервать введение пова- ренной соли, чтобы эти симптомы уменьшились. В этих случаях назначают калия хлорид в растворе или в порошке до 4 r / СУТ, при острой rипокалиемии показано внутривенное введение 0,5 % раствора калия хлорида в 500 мл 5 % раствора rлю- козы. При явлениях отека мозrа вводят маннитол, показаны мочеrонные препара- ты. Передозировка rлюкокортикоидами сопровождается развитием психических осложнений от нарушения настроения и сна до выраженноrо беспокойства, иноrда протекающеrо с rаллюцинациями. Снижение дозы кортикостероидов до поддерживающих обычно купирует эти психические проявления. Проводится симптоматическая терапия. Если криз вызван инфекционными за болеваниями, используют антибактериальную терапию антибиотиками широкоrо спектра действия, сульфаниламидные препараты. Для компенсации сердечно ле rочной недостаточности используют внутривенные вливания корrлюкона и стро- фантина в адекватных дозах под контролем электрокардиоrраммы. Проrноз. Смертность при кровоизлияниях в надпочечники высокая до 50 %. Проrноз зависит от ранней правильной постановки диаrноза. Своевремен- ная борьба с сосудистым коллапсом, сепсисом и друrими причинами, вызвавшими острый криз, делает проrноз не столь безнадежным, однако после выздоровления признаки нарушения функции надпочечников остаются, и больные пожизненно нуждаются в заместительной терапии синтетическими аналоrами ropMoHoB ко- ры надпочечников. Профилактика. Своевременное распознавание и лечение начальной или ПОk острой недостаточности надпочечников являются важными для профилактики проrрессирования криза. Развитие предвестников криза или oCTporo rипокорти- цизма может быть предотвращено у больных с хроническим rипокортицизмом во время больших и малых операционных вмешательств инфекционных процессов, в течение беременности, родов. В профилактических целях назначается паренте ральное введение rлюкокортикоидов и препаратов ДОКСА в меньших дозах, чем при аддисоническом кризе. За сутки до операции вводят rидрокортизон внутримы- шечно по 25 50 Mr 2 4 раза в день, ДОКСА по 5 Mr / сут. В день операции дозу препарата увеличивают в 2 3 раза. Во время оперативноrо вмешательства вводят rидрокортизон 1 oo 150 Mr внутривенно капельно и по 50 Mr внутримышечно каждые 4 6 ч в течение 1 2 сут. Парентеральное введение rидрокортизона про- должают после операции в течение 2 3 дней. Затем постепенно пере водят на заместительную терапию таблетками преднизолона, кортизона иДОКСА. Сначала доза превышает обычную, длительность зависит от обшеrо состояния больноrо. Коrда тяжесть операционноrо стресса ликвидируется, ero переводят на дозы пре- паратов, применяемые до операции.
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИIЮВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 343 ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Различают первичную и вторичную хроническую надпочечниковую недостаточ насть. Первая вызывается поражением KopKoBoro слоя надпочечников, вторая воз никает при снижении или прекращении секреции Актr rипофизом. В 1885 r. Адцисон описал заболевание надпочечников, вызванное их туберку- лезным поражением, поэтому синонимом первичной хронической надпочечной недостаточности стал термин «болезнь Адцисона». Этиолоrия. К наиболее частым причинам первичноrо разрушения надпочеч ников следует отнести аутоиммунные процессы и туберкулез, к редким опухоли (анrиомы, rанrлионевромы), метастазы, инфекции (rрибковые, сифилис). Разру шается кора надпочечников при тромбозе вен и артерий. Полное удаление надпо- чечников применяют для лечения болезни Иценко Кушинrа, rипертонической болезни. Некроз надпочечников может возникать при синдроме приобретенноrо иммунодефицита у rомосексуалистов [42]. За последние десятилетия отмечается рост аутоиммунноrо поражения надпо чечников. В зарубежной литературе это заболевание описывается под названием «аутоиммунная болезнь Адцисона». Аутоантитела к ткани надпочечника обнару живаются у большинства больных. Предполаrается rенетическая предрасполо женность при этой форме заболевания, так как имеются случаи заболевания в одной семье и у близнецов. Возможны случаи развития болезни при наличии анти тел к рецепторам Актr. Мноrочисленны публикации о сочетании аутоиммунной болезни Адцисона с друrими аутоиммунными заболеваниями в одной семье. AYTO антитела к ткани надпочечника являются иммуноrлобулинами и относятся к клас су М. Они обладают орrаноспецифичностью, но не видовой, чаще встречаются у женщин. С течением болезни уровень аутоантител может меняться. Большая роль в нарушении иммунореryляции отводится Т клеткам: недостаточность Т супрессо ров либо нарушение взаимодействия Т хелперов и Т супрессоров приводит к ауто- иммунным заболеваниям. Аутоиммунная болезнь Адцисона часто сочетается с друrими заболеваниями: хроническим тиреоидитом, rипопаратиреозом, анемией, сахарным диабетом, rипоrонадизмом, бронхиальной астмой. С большей частотой встречается описанный в 1926 r. Шмидтом синдром, при котором имеется аутоиммунное поражение надпочечников, щитовидной железы и половых желез. При этом хронический тиреоидит может протекать без признаков нарушения функции железы и выявляется только с помощью opraHHbIx аутоанти тел. Иноrда тиреоидит сопровождается rипотиреозом или тиреотоксикозом [12]. Предполаrают, что, несмотря на различие в клинических проявлениях иммунопа толоrических состояний, имеется единый механизм аrрессии против rормонопро дуuируюших тканей. Патоrенез. Снижение при болезни Адцисона продукции rлюкокортикоидов, минералокортикоидов и андроrенов корой надпочечников приводит к нарушению всех видов обмена в орrанизме. В результате недостатка rлюкокортикоидов, обес- печивающих rлюконеоrенез, уменьшаются запасы rликоrена в мышцах и печени, понижается уровень rлюкозы в крови и тканях. Содержание сахара в крови после наrрузки rлюкозой не изменяется. Характерна плоская rликемическая кривая. у больных часто возникают rипоrликемические состояния. Снижение уровня rлю козы в тканях и opraHax приводит к адинамии и мышечной слабости. rлюкокорти коиды активно влияют на синтез и катаболизм белков, проявляя одновременно антикатаболическое и катаболическое действие. При снижении ПрОДУКUИИ rлюко
344 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ кортикоидных rOpMOHOB уrнетается синтез белков в печени, а недостаточное обра- зование андроrенов ослабляет анаболические процессы. В силу этих причин у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью уменьшается масса тела, в основном за счет мышечной ткани. rлюкокортикоиды значительно влияют на распределение жидкости в тканях и на экскрецию воды из орrанизма. Поэтому у больных снижается способность к быстрому выведению жидкости после водной наrрузки. Изменение в психической эмоuиональной деятельности у больных с недостаточной продукцией rлюкокорти коидов вызывается действием АКТС который влияет на различные процессы в цнс. Патанатомия. Морфолоrические изменения надпочечников при хронической надпочеЧНИКОБОЙ недостаточности зависят от причины, вызвавшей заболевание. При туберкулезном процессе разру шению подверrается весь надпочечник, при аутоиммунном поражении только корковый слой. В том и друrом случае процесс двусторонний. Туберкулезные изменения являются характерными, и MOryT быть обнаружены туберкулезные палочки. Аутоиммунный процесс приводит к значительной атрофии коры, иноrда до полноrо исчезновения. В друrих случаях обнаруживают обильную инфильт рацию лимфоцитами, разрастание фиброзной ткани. Клиническая картина. Больные жалуются на быструю утомляемость, MЫ шечную слабость, потерю массы тела, снижение или потерю аппетита, апатию, потерю интереса к жизни. Отмечается rипотония, снижение массы тела. rиперпиrментаuия кожи и слизистых оболочек отличительный признак xpo нической первичной надпочечниковой недостаточности. Повышенное отложение меланина наблюдается на открытых и закрытых частях тела, особенно в местах трения одеждЫ, на ладонных линиях, в послеоперационных рубцах, на слизистых оболочках полости рта, в области ареол сосков, анальноrо отверстия, наружных половых opraHoB. rиперпиrментация является патоrномоничным симптомом пер вичной надпочечниковой недостаточности и никоrда не обнаруживается при BTO ричной надпочечниковой недостаточности. Только у небольшоrо количества боль ных с первичным поражением надпочечников этот симптом может отсутствовать. Потемнение кожных покровов почти всеrда является одним из первых проявлений заболевания, так как снижение секреuии ropMoHoB корой надпочечников приводит к повышению секреции Актr. Она возрастает в 5 1 О раз, и усиливается биосинтез ropMoHoB неразрушенной части надпочечников. Вследствие этоrо неопределенное время секретируются адекватные количества ropMoHoB. Быстрое усиление пиrмен тации кожи и слизистых оболочек свидетельствует о нарастании тяжести забо леван ия и является проrностическим симптомом наступления аддисоническоrо криза острой надпочечниковой недостаточности. Напротив, уменьшение пиr ментации наблюдается при компенсации надпочечниковой недостаточности, дo стиrаемой назначением адекватных доз синтетических аналоrов ropMoHoB, посвет ление кожных покровов и слизистых оболочек сопровождается снижением Актr в плазме. В редких случаях при болезни Аддисона возможно возникновение AKTr продуцируюших аденом rипофиза. Предполаrают, что длительно существующая стимуляuия аденоrипофиза из за низкой продукции кортизола приводит к образо ванию вторичных аденом. у 5 20 % больных с первичной хронической недостаточностью появляются на коже депиrментированные участки витилиrо. rипотония один из ранних и обязательных проявлений хронической надпо чечниковой недостаточности. Систолическое давление составляет 11O 90 мм рт. ст., диастолическое 70 и ниже. В редких случаях артериальное давление может
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 345 оставаться нормальным или повышенным (у больных, страдающих, кроме надпо чечниковой недостаточности, rипертонической болезнью). Наиболее часто это co четание встречается после двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Ицен ко Кушинrа. Характерными для адцисоновой болезни являются rоловокружения, обмороч- ные состояния, тахикардия, проrрессирующая слабость, rипоrликемические COCTO яния. rлюкокортикоиды и альдостерон иrрают определенную роль в подцержании нормальноrо уровня кровяноrо давления, процессов rлюконеоrенеза, а андроrены, секретируемые корой надпочечников, оказывают анаболический эффект. При не- достаточности их секреции снижается тонус артериол и капилляров, понижаются уровень сахара в плазме и анаболические процессы в тканях и мышцах. В связи с этим снижается масса тела и наступает выраженная астения. Потеря массы те- ла почти постоянный симптом болезни Аддисона может быть постепенной или быстрой. Похудание обычно коррелирует со степенью нарушения аппетита и выраженностью желудочно кишечных нарушений. Последние отличаются боль шим разнообразием: снижение и потеря аппетита, боли в животе, как правило, без четкой локализации, усиливающиеся в период декомпенсации болезни. XapaKTep ные и частые проявления rипоацидный rастрит, спастический колит, нередко язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Преобладание жалоб на изменения со стороны желудочно-кишечноrо тракта у некоторых больных при водит к поздней диаrностике хронической надпочечниковой недостаточности; больные длительное время наблюдаются у rастроэнтеролоrов. Снижение массы тела при болезни Аддисона связано с истинным уменьшением количества мышечной ткани и потерей тканями жидкости. Астенизация встречается у большинства больных с хронической надпочечни ковой недостаточностью и характеризуется общей слабостью, вялостью, невоз можностью вести активный образ жизни. Отдых, как правило, не приводит к BOC становлению сил и бодрости. Нередко больным трудно вставать с постели из за rоловокружений и потемнения в rлазах, тошноты. Астения связана с нарушением всех видов обмена электролитноrо, уrлеводноrо, белковоrо; уменьшение и ис чезновение ее наступает после компенсации надпочечниковой недостаточности. При хронической надпочечниковой недостаточности снижается функция поло вых желез. Обнаружено уменьшение секреции rонадотропинов, особенно Фсr. Недостаток надпочечниковых ropMoHoB нарушает репродуктивную функцию, BЫ зывает патолоrию беременности. Психические нарушения встречаются более чем у половины больных с болез нью Аддисона. При хронической надпочечниковой недостаточности выявляются психические и невролоrические нарушения. Иноrда они носят нестойкий и леrкий характер. Отмечаются апатия или раздражительность, нарушение памяти. С раз витием заболевания появляются снижение инициативы, оскудение мышления, He rативизм. Острые психические состояния, сопровождающиеся rаллюцинациями, наблюдаются довольно редко. У больных с недостаточностью секреции ropMoHoB коры надпочечников на ээr обнаруживаются изменения: замедленные волны во всех отведениях, уменьшение числа (X и rз волн. Снижение психической активности и изменение электроэнцефалоrраммы большинство исследователей связывают с нарушением метаболизма в мозrовой ткани, вызванным снижением уровня rлюкозы крови и хронической rипоrлик емией. Повышенная секреция AКIТ у больных с первичным поражением надпо
346 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ . чечников также оказывает влияние на поведенческие реакции, процессы запоми- нания. Диаrноз хронической надпочечниковой недостаточности ставится на основа- нии анамнестических данных, клинической картины заболевания, результатов ис- следования функции коры надпочечников, а также при учете состояния друrих opraHoB эндокринной системы. Анамнез заболевания характеризуется длительностью течения, ухудшением самочувствия в oceHHe BeceHHee время rода, повышенной чувствительностью к заrару, уменьшением массы тела, снижением аппетита, быстрой утомляемостью после физической наrрузки, rоловокружениями, обморочными состояниями. На основании анализа частоты клинических симптомов болезни Аддисона по- казано, что наиболее информативными признаками являются сочетания астении и адинамии со снижением массы тела, rипотонией, меланодермией, психическими отклонениями. Наличие rиперпиrментации всеrда свидетельствует о первичной надпочечниковойнедостаточности. Туберкулез надпочечников определяют на основании активных или неактив- ных очаrов туберкулезноrо поражения друrих opraHoB или обнаружения кальци- натов в области надпочечников. Туберкулезный процесс в надпочечниках часто сочетается с поражением мочеполовой системы. При отсутствии туберкулезноrо процесса в друrих opraHax туберкулиновые пробы позволяют исключить или под- твердить хронический инфекционный процесс в надпочечниках. Из-за медленноrо развития туберкулезной инфекции в надпочечниках симптомы надпочечниковой недостаточности развиваются постепенно, медленно, в течение нескольких лет и становятся клинически выявляемыми при почти полном разрушении коры надпо- чечников. С помощью компьютерной томоrрафии и эхоrрафии можно диаrностировать туберкулезный процесс, внутринадпочечниковые кальцинаты, опухоли, метастазы и rрибковые заболевания [37]. Чрескожная аспирационная биопсия надпочечни- ков позволяет уточнить характер поражения надпочечников, например, первич ную Т клеточную лимфому надпочечников, сопровождающуюся надпочечниковой недостаточностью [38], или паразитарные инфекции (эхинококк). Диаrноз аутоиммунной болезни Аддисона ставят на основании определения надпочечниковых аутоантител [1]. Для определения их в крови больных использу- ются реакции связывания комплемента, пассивной rемаrrлютинации, преципита ции; непрямой иммунофлюоресцентный метод, который обладает наибольшей чув- ствительностью. Он основан на взаимодействии антиrена (ткань надпочечника) с антителом (сыворотка больноrо) с образованием комплекса антиrен антитело, который при дальнейшем взаимодействии с антиrаммаrлобулином (меченным флюоресцентным красителем) дает на срезах надпочечников специфическое CBe чение. Если оно обнаруживается, реакция считается положительной. С помощью метода непрямой иммунофлюоресценции были обнаружены aYTO антитела к клеткам коры надпочечников у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом и их родственников. При этом уровень кортизола и альдостерона у них был нормальным, Актr повышено. Полученные результаты свидетельствуют о наличии скрытой наДПочечниковой недостаточности у больных с друrими аутоим мунными нарушениями [27]. Своевременное определение аутоантител способст- вует ранней диаrностике нарушений функции коры надпочечников. Для постановки диаrноза первичной надпочечниковой недостаточности MorYT применяться как непрямые, так и прямые методы исследования функциональноrо
ХРОНИЧЕСКАЯ НдДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 347 состояния коры надпочечников. К косвенным показателям функции коры надпо чечников относят пробу с водной наrрузкой, rликемическую кривую после наrруз ки rлюкозой, исследование содержания калия и натрия в плазме крови, пробу Торна. Прямыми методами являются определение содержания в крови и моче АК1Т и кортикостероидов кортизола, аЛЬДостерона. Водная проба Робинзона Поуэра Кеплера основана на задержке воды в op rанизме больных с адцисоновой болезнью после введения ее внутрь. Это связано с повышением секреции антидиуретическоrо ropMoHa. Положительная проба с BOД ной наrрузкой может быть достаточно доказательной для диаrноза хронической надпочечниковой недостаточности при отсутствии у больных заболеваний почек, сердечной недостаточности, цирроза печени и если задержка жидкости может быть предотвраLЦена предварительным назначением кортизона перорально или rидрокортизона внутримышечно в дозе 50 Mr. Низкое содержание rлюкозы в крови HaToLЦaK, спонтанные rипоrликемии после боrатой уrлеводами ПИLЦи и наrрузки rлюкозой характерны для большинства боль ных с недостаточностью коры надпочечников. Частые rипоrликемии с потерей сознания при лечении больных диабетом 1 типа инсулином являются подозритель ными на наличие симптомов болезни Аддисона. В сыворотке крови у них нередко обнаруживаются антитела к коре надпочечников [39]. Для больных с недостаточной секрецией кортикостероидов характерно сниже ние уровня калия и повышение содержания натрия в сыворотке крови, а также уменьшение коэффициента натрий/калий, однако даже у нелеченных больных эти показатели отчетливо выявляются лишь в предкризовом состоянии. Эозинопе- ническая проба Торна, подробно описанная Л. Соффером и [. А. Зефировой, pac сматривается как косвенный метод определения функции коры надпочечников. Более точными для диаrностики болезни Аддисона являются прямые методы исследования функциональноrо состояния rипофизарно надпочечниковой систе мы. К ним относятся определение содержания Aктr, кортизола, альдостерона в плазме крови у больных в течение суток; исследование экскреции с мочой 17 OKC, 17 KC дО и после назначения Aктr. Повышение уровня AКТr в плазме важный диаrностический признак первичной надпочечниковой недостаточности [30]. Ha рушается ритм секреции Aктr: увеличивается уровень Актr как утром, так и ночью. Но дальнейшая стимуляция Актr путем пролонrированноrо введения KOp тиколиберина не вызывает увеличения продукции ropMoHa [35]. Результаты исследования исходноrо содержания в плазме кортизола, альдосте рона и суточноrо количества 17 OKC в моче не всеrда правильно отражают функ цию коры надпочечников, так как у больных с их частичным повреждением эти показатели MorYT быть нормальными. Поэтому более достоверно исследование функции коры надпочечников в условиях стимулирующих тестов [10]. Для выявления характера и степени нарушения секреции ropMoHoB корой Haд почечников применяют кратковременные и длительные пробы с АКТС Препарат назначают внутримышечно и внутривенно. Для кратковременной пробы исполь зуют препарат Актr синактен (фирма «Sandos», Швейцария), внутривенно. С целью длительной стимуляции коры надпочечников назначают внутримышечно суспензию цинк кортикотропина или синактен депо. Кратковременная проба с внутривенным введением позволяет определить реакцию коры надпочечников на стресс и дифференцировать rлюко и минералокортикоидную недостаточность по уровню кортизола и альдостерона в плазме, определяемому через 30 и 60 мин после быстроrо внутривенноrо введения 25 ЕД (0,25 Mr) синактена, paCTBopeHHoro
348 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ в 5 мл физиолоrическоrо раствора (рис. 58, 59). Считается, что при нормальной функции коры надпочечников минимальное увеличение концентрации кортизола и альдостерона в плазме под влиянием препарата дол)Кно составить не менее 200 %. Если уровень ropMoHoB при данной пробе не повышается, то это свидетель ствует об отсутствии наличных резервов коры надпочечников. Нормальный по дъем содер)Кания кортизола и альдостерона в результате пробы не исключает надпочечниковую недостаточность, так как этот тест не выявляет потенциальных резервов. НМОЛЬ/ Л 700 600 500 400 300 200 100 т , 1 т 1 2 т ....1 т 1 T 1 Т J , , , ' ' '1 [' ............................................ } 3 МИН о 30 60 Рис. 58. Содержание кортизола в плазме крови при внутривенном введении 25 ЕД си нактена: 1 здоровые; 2 снижение эффекта; 3 снижение эффекта. ПМОЛЬ/ Л 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 ... ...} 2 ... ... ... ... L r............ 1...... ... МИН о 30 60 Рис. 59. Содержание альдостерона в плазме крови при внутривенном введении 25 ЕД синактена: 1 здоровые; 2 больные.
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 349 НМОЛЬ/ Л 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О r 99,1 .1' ' ;' ......... ;' .... 36,0 ;' .... .... .... 2 .... 12,2, .... 10,2 " Т 9,7 3 -1 3 О ...... ......( 9,1 1QJ3,O 3 сутки Рис. 60. Средняя суточная экскреция 17 OKC при внутримышечном введении 100 ЕД синактена депо у здоровых лиц и при болезни А.д.цисона. 1 здоровые; 2 относительная надпочечниковая недостаточность; 3 полная недостаточность Для определения потенциальных резервов коры надпочечников применяют пробу с длительной стимуляцией надпочечников с использованием пролонrиро ванных препаратов АКТС вводимых внутримышечно: суспензии цинк кортикотро пина и синактена депо. При пробе с суспензией цинк кортикотропина препарат вводят по 30 40 ЕД внутримышечно ежедневно в течение 3 5 дней. При пробе с синактеном инъекцию проводят однократно и также внутримышечно. Определе ние содержания 17 OKC в моче проводят как до введения препаратов, так и в течение 1 , 3 , 5 ro дня стимуляции коры надпочечников. У здоровых людей экс креция 17 OKC в моче увеличивается до 300 700 % от исходноrо уровня. При полной первичной надпочечниковой недостаточности уровень 17-0КС в крови и в моче будет низким и одинаковым до и после стимуляции. При относительной надпочечниковой недостаточности исходное содержание 17 OKC может быть HOp мальным или сниженным, в 1 й день стимуляции увеличивается до уровня здоро вых людей, однако на 3 й день содержание 17 OKC остается на одном уровне (рис. 60). Таким образом, при сохранении наличных резервов секреции ropMoHOB корой надпочечников имеется отсутствие потенциальных резервов. Напротив, при вторичной надпочечниковой недостаточности в первые дни стимуляции Актr MO жет не произойти увеличения секреции ropMOHoB, а в последующие 3 5 сут содер- жание их может достичь нормальных значений. Важным моментом для постановки диаrноза хронической надпочечниковой недостаточности является правильная оценка данных, полученных во время проведения тестов с АКТС Необходимо учи тывать исходный уровень ropMoHoB и степень их увеличения после наrрузочной пробы в процентах. Врач должен осознавать всю меру ответственности при постановке диаrноза rипокортицизма, так как заместительная терапия кортикостероидами назначается пожизненно и в случае ошибочноrо диаrноза не сможет быть отменена из за по давления секреции Актr и развития вторичной надпочечниковой недостаточнос
350 rЛАВА V/. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ ти, наблюдаемой у больных, получающих кортикостероиды по поводу друrих забо леваний. Дифференциальный диаrноз следует проводить между первичной и BTO ричной надпочечниковой недостаточностью, с заболеваниями, протекающими с rиперпиrментацией, rипотонией и желудочно-кишечными расстройствами. Вторичная надпочечниковая недостаточность rипофизарноrо происхождения характеризуется бледностью кожных покровов, признаками недостаточности дpy rих эндокринных желез из за снижения секреции тропных ropMoHoB rипофиза. Чаще наблюдаются rипотиреоз, rипоrонадизм и недостаточный рост. При вторич- ной надпочечниковой недостаточности в отличие от первичной обнаруживаются сниженный уровень AКТr и потенциальные резервы коры надпочечников при дли тельной их стимуляции. Значительно сложнее провести дифференциальный диаrноз между полиrлан- дулярной недостаточностью аутоиммунноrо происхождения и rипофизарной недо- статочностью. В этих случаях в диаrностике аутоиммунноrо процесса важно опре деление в крови больных орrанных специфических аутоантител. rиперпиrментация кожных покровов встречается у больных с пеллаrрой, дep матомиозитом, склеродермией, при метастазах меланомы, циррозах печени, rепа тохроматозе, при лечении препаратами, содержащими мышьяк, серебро, золото, висмут. Анамнестические данные и результаты исследования функции коры над- почечников позволяют исключить все эти заболевания. Необходимо помнить о наследственной, национальной пиrментации и индивидуальной чувствительности к солнечным лучам. Дифференциальная диаrностика с rипотонической болезнью несложна и проводится с помощью лабораторных тестов. Анорексия и желудочно-кишечные расстройства встречаются у больных с за болеваниями желудка, при беременности, нефрите, нервной анорексии, HeBpaCTe нии. у этой rруппы больных отсутствует rиперпиrментация. Исследования функ- циональноrо состояния коры надпочечников помоrают исключить у них болезнь Аддисона. При частых rипоrликемиях дифференциальный диаrноз следует проводить с функциональным и орrаническим rиперинсулинизмом. Лечение заболевания направлено, с одной стороны, на ликвидацию процесса, вызвавшеrо поражение надпочечников и, с друrой на замещение недостатка ropMoHoB. При подозрении на туберкулезный процесс в надпочечниках необходимо назна чение противотуберкулезных препаратов курсами под наблюдением фтизиатра. Больным с аутоиммунным поражением надпочечников проводится терапия ле вомизолом и тимозином, направленная на нормализацию дефицита Т супрессоров. В настоящее время она не получила широкоrо распространения. Рекомендуемая диета при rипокортицизме должна содержать увеличенное KO личество калорий, белков, витаминов, поваренной соли до 3 1 О r / сут. Заместительная терапия синтетическими rормонами, обладающими rлюкокор тикоидным, минералокортикоидным и анаболическим действием, жизненно необ- ходима для больных с хронической надпочечниковой недостаточностью и не может отменяться ни при каких условиях. Компенсация надпочечниковой недостаточнос ти зависит не только от количества введенноrо препарата, но и от различных условий, связанных с функциональным состоянием орrанизма. Синтетические аналоrи ropMoHoB ведут себя в орrанизме не совсем так, как природные. Например, известно, что специфический белок транскортин связывает около 92 % кортизола
ХРОНИЧЕСКАЯ НДДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 351 и лишь 70 % синтетических ero аналоrов. Считается, что всасывание ropMoHoB в желудочно кишечном тракте почти полное, но при различных нарушениях функ ции желудка и кишечника эти условия MorYT нарушаться. Для пероральноrо Ha значения применяются синтетические аналоrи rлюкокортикоидноrо действия: rид рокортизон, кортизон ацетат, преднизолон, преднизон, метипред. fидрокортизон является единственным rлюкокортикоидом, который обладает качествами природ Horo ropMoHa. В настоящее время он зареrистрирован в России под названием Кортеф, применяется в таблетках по 5, 10 и 20 Mr. Лечение кортизоном началось с 30 x rодов нашеrо столетия и, несмотря на появление мноrих новых ero аналоrов, не утратило cBoero значения до настоящеrо времени. Кортизон в печени в основном превращается в кортизол и становится физиолоrически активным. Наибольшая концентрация препарата в крови опреде ляется через 1 2 ч после введения, а через 8 10 ч почти не определяется. Боль шей эффективностью, чем кортизон, обладает 9а фторкортизол уже через 30 мин после приема ero уровень в крови значительно увеличивается, достиrая максимума спустя 6 8 ч [33]. Преднизолон содержится в крови 12 36 ч, а rидро кортизон, введенный внутримышечно, 4 6 ч. Для компенсации х.ронической надпочечниковой недостаточности необходимо использовать комбинацию предни золона и кортизона. Доза препаратов зависит от тяжести заболевания и степени компенсации. При леrкой степени хронической надпочечниковой недостаточности peKOMeH дуется проводить лечение кортизоном в дозе 12,5 25 Mr / сут в один или два при ема. Если доза принимается один раз, то утром после завтрака. Комбинировать лечение можно с назначением аскорбиновой кислоты 1 1,5 r / сут во время еды. При средней тяжести заболевания обычно назначается преднизолон 5 7,5 Mr после завтрака, а во второй половине дня 25 Mr кортизона ацетата. Больным с тяжелым течением хронической надпочечниковой недостаточности, которая наблюдается как при болезни Аддисона, так и после удаления надпочеч ников по поводу болезни Иценко Кушинrа и друrих заболеваний, приходится иноrда назначать rлюкокортикоиды в три приема и обязательно комбинировать их с препаратами ДОКСА. Например, преднизолон рекомендуется в дозе 5 7,5 Mr в сочетании с 1 таблеткой ДОКСА под язык после завтрака, кортизон в дозах 25 Mr после обеда и 12,5 Mr после ужина. При низком артериальном давлении и плохом аппетите можно добавить к назначениям 1 таблетку ДОКСА днем. Счита ется, что приведенные дозы, хотя и считаются схематичными, должны компенси- ровать надпочечниковую недостаточность, если нет каких-либо причин, требую щих их увеличения. К объективным показательным действиям rлюкокортикоидов относятся увеличение массы тела, прекращение тошноты и желудочно кишечных расстройств, уменьшение пиrментации кожных покровов и слизистых оболочек, улучшение или восстановление толерантности к воде. Радиоиммунолоrическое определение АКТС кортизола, альдостерона и актив- ности ренина в плазме считается малоинформативным для систематической oцeH ки эффективности заместительной терапии болезни Аддисона. При средней и тяжелой форме хронической надпочечниковой недостаточности у большинства больных с аддисоновой болезнью и у всех после удаления надпо чечников необходимо добавить к лекарственным веществам rлюкокортикоидноrо действия препараты с минералокортикоидным эффектом. Суточная потребность в дезоксикортикостероне ацетате составляет 5 10 Mr. Препараты ДОКСА имеются
352 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ в различных формах для пероральноrо и внутримышечноrо введения. Таблетки ДОКСА по 5 Mr используются сублинrвально. 0,5 % масляный раствор ДОКСА применяется по 1 мл внутримышечно. Пролонrированный препарат триметил аце тат дезоксикортикостерона назначается внутримышечно по 1 мл один раз в 1O 12 дней. Наиболее активным синтетическим минералокортикоидом является флудро кортизон ацетат. В Польше он производится под названием кортинеф, а в Вели кобритании флоринеф. Препарат в дозе 0,05 0, 1 Mr применяется как поддер живающий. В период декомпенсации заболевания ero доза увеличивается в 2 3 раза. К объективным показателям действия минералокортикоидов относятся по- вышение артериальноrо давления, нормализация соотношения натрий / калий, по вышение уровня в плазме натрия и снижение содержания калия. Существует несколько важных условий для заместительной терапии при xpo нической надпочечниковой недостаточности. Доза и время введения препаратов должны назначаться с учетом продукции и суточноrо ритма выделения корти костероидов у здоровоrо человека: % суточной дозы вводится от 7 9 ч утра и 1/3 во второй половине дня; препараты всеrда назначаются после еды. Применение кортикостероидов rодами может приводить к нарушениям желудочно кишечноrо тракта; при стрессах, инфекциях, операциях, травмах доза rлюко и минералокор тикоидов увеличивается в 2 3 раза по сравнению с поддерживающей дозой. В случае появления у больных с хронической надпочечниковой недостаточнос тью желудочно кишечных расстройств пероральные препараты заменяют паренте ральным введением rидрокортизона по 50 1 00 Mr 4 6 раз в сутки и ДОКСА по 5 15 Mr до компенсации состояния. Необходимо остановиться на особенностях ведения больных после удаления надпочечников по поводу болезни Иценко Кушинrа. После удаления одноrо Haд почечника rормональная терапия не назначается, так как оставшийся надпочеч ник компенсирует потребность орrанизма в ropMoHax. После удаления BToporo надпочечника (II этап) сразу в 1 e сутки больные получают внутривенно капельно 75 1 00 Mr водорастворимоrо rидрокортизона. Одновременно назначаются внутри мышечные инъекции rидрокортизона по следующей схеме: 1 2 e сутки по 50 75 Mr каждые 3 ч, 3 й день 50 Mr каждые 4 5 ч, 4 5 e 50 Mr каждые 5 ч, 6 7 e сутки 50 Mr через 8 ч, 9 1O e по 50 Mr 2 раза в день. Как правило, с 8 9 ro дня больных постепенно переводят на пероральный прием кортикостерои дов, и в процессе наблюдения устанавливают фиксированную дозу препаратов. Назначается преднизолон по 5 15 Mr / сут либо 5 Mr препарата утром с 1 таблет кой ДОКСА, или 1 таблетка кортинефа и 25 Mr кортизона во второй половине дня. В случае сохранения у больных после удаления надпочечников rипертонии дозу заместительной терапии назначают такую же, как и без rипертонии, применяют и препараты ДОКСА. Заместительная терапия rормонами сочетается с rипотензив ными средствами, предпочтение отдается препаратам раувольфии. Нужно OTMe тить, что аддисонический криз у больных с надпочечниковой недостаточностью и rипертонией может протекать на фоне повышенноrо артериальноrо давления. При этих условиях больным необходимо проводить терапию, направленную на ликви дацию аддисоническоrо криза. После малых оперативных вмешательств больным с хронической надпочечни ковой недостаточностью (вскрытие абсцессов, биопсии, экстракции зубов) в 1 e сутки вводят внутримышечно 3 раза по 50 Mr rидрокортизона, на 2 3 й день по 50 Mr 2 раза, а с 3 4 ro дня больноrо переводят на обычную дозу кортикостероид ных препаратов в таблетках.
ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 353 При проведении больным с хронической надпочечниковой недостаточностью хирурrических вмешательств в плановом порядке накануне операции назначается внутримышечно rидрокортизон по 50 Mr каждые 8 ч. В день операции вводится внутримышечно 75 Mr rидрокортизона, а в ходе операции внутривенно капель но 75 1 00 Mr водорастворимоrо rидрокортизона на физиолоrическом растворе или 5 % растворе rлюкозы. В 1 2 e сутки после операции rидрокортизон вводят внутримышечно по 50 75 Mr каждые б ч. На 3 4 e сутки по 50 Mr каждые 8 ч, а на 5 б е сутки по 50 Mr 2 раза в день и перорально применяют преДНИ30ЛОН 5 10 Mr в день. На 7 e сутки вводят внутримышечно 50 Mr rидрокортизона и по 5 Mr 2 3 раза в день преднизолона. С 8 x суток больных переводят на обычную заместительную пероральную терапию кортикостероидами соответственно фикси рованной дозе, индивидуальной для каждоrо больноrо. Кроме Toro, в течение пер вых 3 4 сут больные получают по 5 10 Mr ДОКСА в виде однократной BHYT римышечной инъекции. В послеоперационном периоде необходим тщательный контроль за состоянием больноrо. Для этоrо следует измерять каждый час артери- альное давление. В случае признаков надпочечниковой недостаточности срочно приступать к дополнительному внутривенному введению водорастворимоrо rидро- кортизона из расчета 75 Mr за 1 1,5 ч. Количество вводимых ropMoHoB должно быть большим, и длительность их применения может варьировать в зависимости от состояния больноrо, тяжести оперативноrо вмешательства, осложнений. В случае экстренноrо оперативноrо вмешательства непосредственно перед опе рацией вводят внутримышечно 75 100 мл rидрокортизона, в дальнейшем по приведенной схеме. При лечении хронической надпочечниковой недостаточности MorYT возник нуть симптомы передозировки как rлюко , так и минералокортикоидных препара тов. Об этом свидетельствуют быстрое увеличение массы тела, rоловные боли, появление мышечной слабости, повышение артериальноrо давления, задержка жидкости, отечность лица, снижение уровня калия в плазме и повышение coдep жания натрия. Доза вводимых препаратов должна быть уменьшена по крайней мере в 2 раза. Устранение симптомов передозировки происходит медленно в тече- ние 4 8 нед. Поддерживающая доза должна быть уменьшенной после ликвидации медикаментозноrо rиперкортицизма. Это явление часто встречается при назначении rлюкокортикостероидов в по вышенной дозе. Присоединение к терапии препаратов ДОКСА позволяет снизить дозу rлюкокортикоидных ropMoHoB и получить компенсацию надпочечниковой не- достаточности. В заключение необходимо рассмотреть особенности заместительной терапии у больных с хронической надпочечниковой недостаточностью при беременности, ПРИ' сочетании с сахарным диабетом, заболеваниями щитовидной и околощитовид ных желез. Доза заместительной терапии во время беременности остается такой же, небольшое ее увеличение требуется после 3-ro месяца. Все больные перед родами rоспитализируются. При родах введение ropMoHoB производят при тех же условиях, как и при плановых операциях. При сочетании хронической надпочеч никовой недостаточности и caxapHoro диабета рекомендуется сначала компенси- ровать надпочечниковую недостаточность, а затем увеличивать дозу инсулина. у больных с комбинацией хронической надпочечииковой недостаточности и rи- потиреоза или тиреотоксикоза сначала добиваются полной компенсации надпо- чечниковой недостаточности, а затем добавляют либо тироксин, либо антитирео идную терапию. Те же условия выполняются при наличии rипопаратиреоза. Боль-
354 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕ'I-IИКОВ ные с хронической надпочечниковой недостаточностью должны находиться на дис пансерном наблюдении и бесплатно обеспечиваться кортикостероидными пре паратами. Проrноз. Применение синтетических ropMoHoB для заместительной терапии при хронической надпочечниковой недостаточности открыло широкие возможнос ти для лечения этоrо заболевания и продления жизни больных. Проrноз заболевания зависит от наличия активноrо туберкулеза в друrих ор- 'raHax (милиарный, почечный, леrочный) и чувствительности больноrо к антибак териальной терапии. При аутоиммунном поражении надпочечников будущее больноrо зависит от сочетанноrо поражения друrих желез внутренней секреции, например, при разви- тии caxapHoro диабета. Состояние и жизнь больноrо обусловлены правильным подбором дозы препара тов, их комбинацией, аккуратностью приема и самоконтролем. Большую опасность представляют собой сопутствующие болезни, осложняю щие течение хронической надпочечниковой недостаточности. Правильная тактика при интеркуррентных заболеваниях и оперативных вмешательствах, а также при ведении родов MorYT предотвратить развитие криза и ero последствий. Трудоспособность. Перевод больноrо на леrкую работу, лишенную тяжелой физической наrрузки, ночных смен, и нормированный рабочий день помоrают со-- хранить трудоспособность. Профилактика хронической надпочечниковой недостаточности сводится к мероприятиям, проводимым по снижению заболеваемости туберкулезом и аутоим мунными заболеваниями. Эти вопросы связаны с социальными и эколоrическими проблемами. ПЕРВИЧНЫЙ rИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ Синдром первичноrо rиперальдостеронизма (пrА) описал J. Сопп (1955) в связи с альдостеронпродуцирующей аденомой коры надпочечников (альдостеромой). удаление которой привело к полному выздоровлению больной. В настоящее время собирательное понятие пr А объединяет ряд близких по клиническим и биохими ческим признакам, но различных по патоrенезу заболеваний, в основе которых лежит чрезмерная и независимая (или частично зависимая) от системы ренин анrиотензин продукция альдостерона корой надпочечников. Этиолоrия и патоrенез, классификация. Различают следующие этиопато rенетические и клинико-морфолоrические признаки пrА (Е. G. Biglieri, J. D. Bax ter, модификация). 1. Альдостеронпродуuирующая аденома коры надпочечников альдостерома (синдром Конна). 11. Двусторонняя rиперплазия или аденоматоз коры надпочечников. 1. Идиопатический rиперальдостеронизм (неподавляемая rиперпродукция альдостерона) . 2. Неопределенный rиперальдостеронизм (избирательно подавляемая продук ция альдостерона). 3. rлюкокортикоидподавляемый rиперальдостеронизм. Ш. Альдостеронпродуцирующая, rлюкокортикоидподавляемая аденома. IV. Карцинома коры надпочечников.
ПЕРВИЧНЫЙ rИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ 355 У. Вненадпочечниковый rиперальдостеронизм (яичники, кишечник, щитовидная железа) . Общим для всех форм пr А является низкая активность ренина в плазме (АРП), а различными мера и характер ее независимости, то есть способность к стиму ляции В результате различных реrуляторных воздействий. Дифференцирована также и продукция альдостерона в ответ на стимуляцию или подавление. «ABTO номность,) rиперсекреции альдостерона наиболее совершенна при альдостеромах (синдроме Конна). Сложную, неоднородную rруппу представляет собой пrА при двусторонней rиперплазии коры надпочечников, патоreнез отдельных ее вариан- тов во MHoroM не уточнен. Идиопатический rиперальдостеронизм (Иr) характеризуется относительной независимостью секреции альдостерона. Так, значительное повышение внутри сосудистоrо объема (введение 2 л изотоническоrо раствора натрия в течение 2 ч) не снижает уровень альдостерона, а диета с низким содержанием натрия (10 ммоль/24 ч) и прием активных салуретиков не стимулирует АРП. Наряду с этим изменение положения тела и ортостатическая наrрузка (4 часовая ходьба), а также прямое воздействие на надпочечники с помощью Актr, калия и, особенно, анrиотензина 11 повышают секрецию альдостерона, а в ряде случаев и АРП. Боль- шинство больных с Иr не реаrируют на введение ДОКСА снижением секреции альдостерона (не подавляемый rиперальдостеронизм), однако небольшая их часть сохраняет нормальную реакцию на косвенное повышение внутрисосудистоrо объе- ма, и введение препарата снижает уровень альдостерона «<неопределенный» аль- достеронизм). Не исключено, что относительная автономность двусторонней rи- перплазии, особенно аденоматоза коры надпочечников, является результатом предшествующей длительной стимуляции. Отсюда правомерность TaKoro понятия, как «вторично первичный,) rиперальдостеронизм. Существует ряд rипотез относи- тельно источника стимуляции. Не отверrается влияние, исходящее из самих Haд почечников, в частности из мозrовоrо слоя. Сообщается [19] о выделении из крови больных с идиопатическим альдостеронизмом альдостеронстимулирующеrо фак тора, который предположительно синтезируется в промежуточной доле rипофиза, вырабатывающей значительное количество пептидных производных и проопиоме ланокортина помк. Их альдостеронстимулирующее влияние доказано экспе риментально. ПОМК является также предшественником и АКТС синтезируемоrо в передней доле. Однако, если уровень ПОМК в обеих долях в равной степени стимулируется кортикотропин рилизинr фактором, то чувствительность механиз ма отрицательной обратной связи при введении rлюкокортикоидов значительно ниже со стороны rормональной продукции средней доли. Эти данные хотя исходно и сближают Актr и rипотетический альдостеронстимулирующий фактор средней доли rипофиза, однако указывают на разные пути их реrуляции. Известно также, что дофамин и ero аrонисты, тормозящие синтез альдостерона, значительно актив нее подавляют rормональную продукцию промежуточной доли, чем передней. Ha ряду с экспериментальными данными опричастности промежуточной доли rипо физа к патоrенезу идиопатическоrо rиперальдостеронизма имеются и клинические доказательства [19,22]. Существование rлюкокортикоидзависимоrо пr А было впервые показано Suter land и соавт. в 1966 r. Эта редкая форма двусторонней rиперплазии коры надпочеч ников, имеющая все основные клинические и биохимические черты пr А, включая и низкую АРП, встречается преимущественно у мужчин, нередко носит наследст- венный характер, прослеживаемый иноrда в трех поколениях и передаваемый в
356 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНЖОВ качестве аутосомно доминантноrо признака. Отсутствие абсолютной зависимости между АК1Т и секрецией альдостерона создает MHoro неясных моментов в патоrе незе этой формы, так как она демонстрирует реальность контроля секреции аль достерона со стороны АКТr. Введение последнеrо вызывает подъем, а применение rлюкокортикоидов снижение уровня альдостерона у больных с rлюкокорти коидзависимым альдостеронизмом. Известны также и rлюкокортиконезависимые формы альдостеронпродуцирующих аденом коры надпочечников [6]. Действие альдостерона при пr А проявляется ero специфическим влиянием на транспорт ионов натрия и калия. Связываясь с рецепторами, расположенными во мноrих секреторных opraHax и тканях (канальцы почек, потовые и слюнные желе зы, слизистая оболочка кишечника), альдостерон контролирует и реализует катио нообменный механизм. При этом уровень секреции и экскреции калия определя ется и лимитируется объемом реабсорбированноrо натрия. rиперпродукция аль достерона, усиливая реабсорбцию натрия, индуцирует потерю калия, которая по своему патофизиолоrическому эффекту перекрывает влияние реабсорбированно ro натрия и формирует комплекс метаболических расстройств, лежащих в основе клиники пr А. Общая потеря калия с истощением ero внутриклеточных запасов приводит к универсальной rипокалиемии, а экскреция хлора и замена калия внутри клеток на натрий и водород способствуют развитию внутриклеточноrо ацидоза и rипокали емическоrо, rипохлоремическоrо внеклеточноrо алкалоза. Дефицит калия вызывает функциональные и структурные нарушения в opraHax и тканях: дистальном отделе почечных канальцев, в rладкой и поперечнополосатой мускулатуре, в центральной и периферической нервной системе. Патолоrическое влияние rипокалиемии на нервно мышечную возбудимость усуrубляется rипомаr ниемией в результате торможения ре абсорбции маrния. Подавляя секрецию инсу лина, rипокалиемия снижает толерантность к уrлеводам, а поражая эпителий по чечных канальцев, делает их рефрактерными к влиянию AДr. При этом наруша ется ряд почечных функций, и прежде Bcero снижается их концентрационная способность. Задержка натрия вызывает rиперволемию, подавляет продукцию pe нина и анrиотензина 11, повышает чувствительность сосудистой стенки к различ ным эндоrенным прессорным факторам и, в конечном итоrе, способствует разви тию артериальной rипертензии. При пrА, обусловленным и аденомой, и rиперпла- зией коры надпочечников, уровень rлюкокортикоидов, как правило, не превышает нормы даже в тех случаях, KorAa морфолоrический субстрат rиперсекреции аль- достерона включает не только элементы клубочковой зоны, но И пучковой. Иная картина при карциномах, которые характеризуются смешанным интенсивным rи- перкортицизмом, а вариабельность клиническоrо синдрома определяется преобла данием тех или иных ropMoHoB (rлюко или минералокортикоидов, aHAporeHoB). Наряду с этим истинный первичный rиперальдостеронизм может быть обусловлен высокодифференцированным раком коры надпочечников с нормальной продук цией rлюкокортикоидов. Патанатомия. Морфолоrически выделяют по меньшей мере б морфолоrических вариантов rи- перальдостеронизма с низким уровнем ренина: 1 с аденомой коры надпочечника в сочетании с атрофией окружающей ее коры; 2 с аденомой коры надпочечника в сочетании с rиперплазией элементов клубочковой и / или пучковой и сетчатой зон (рис. б 1 б3); 3 на почве первичноrо рака коры надпочечника; 4 с множественным аденоматозом коры; 5 с изолированной диффузной или очаrовой rиперплазией клу60ЧКОВОЙ зоны; б с узелковой диффузно узелковой или диффузной rиперплазией всех зон коры. Аденомы в свою очередь разнообразною типа строения, как и изменения в окружающей их адреналовой ткани (см. rл. «Опухоли коры надпочечников.»). Измене-
ПЕРВИЧНЫЙ rИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ 357 ния В надпочечниках больных с неопухолевыми формами низкорениновоrо rиперальдостеронизма сводятся к rиперплазии диффузной или диФФузно узелковой одноЙ, двух или всех зон коры (рис. 64) и/или к выраженным явлениям аденоматоза, при которых очаrовая rиперплазия сопровожцается rипертрофией клеток и их ядер, увеличением ядерно плазменноro отношения, усилением оксифилии цитоплазмы и уменьшением содержания в ней липидов. rистохимически для этих клеток характерны высокая активность ферментов стероидоrенеза и уменьшение содержания цитоплазматических ли пидов rлавным образом за счет эфиров холестерина. Узелковые образования формируются чаще вcero в пучковой зоне, в основном из элементов ее наружных частей, которые образуют псевдоаци нарные или альвеолярные структуры. Но клетки в узелковых образованиях обладают такой же функциональной активностью, как и клетки окружающей их коры. rиперпластические изменения приводят к 2 3 KpaTHOMY увеличению массы надпочечника и к rиперсекреции альдостерона обоими надпочечниками. Это наблюдается более чем у 30 % больных с rиперальдостеронизмом и низкой АРП [24]. Причиной такой патолоrии может быть выделенный у ряда больных с пrл альдостеронс тимулирующий фактор rnпофизарноrо происхожцения, хотя твердых доказательств этоro нет. Клиническая картина. Клинические черты пr А слаrаются из тяжелых pac стройств электролитноrо баланса, нарушений функций почек и артериальной rи пертензии. Наряду с общей и мышечной слабостью, нередко являющейся первым поводом для обращения к врачу, больных беспокоят rоловные боли, жажда и по вышенное, преимущественно ночное, мочеотделение. Изменение уровней калия и маrния увеличивает нервно мышечную возбудимость и вызывает периодические при ступы судороr различной интенсивности. Характерны парестезии в различных мышечных rруппах, подерrивания мышц лица, положительные симптомы XBOCTe ка и Труссо. Обмен кальция, как правило, не страдает. Возникают периодические приступы резкой мышечной слабости, вплоть до полной обездвиженности нижних конечнос- тей (псевдопаралич) продолжительностью от нескольких часов до нескольких . дней. Одним из косвенных симптомов, имеющих диаrностическое значение, явля , ется значительное повышение электрическоrо потенциала в толстой кишке. Боль ) шинство симптомов rиперальдостеронизма (исключая rипертензию) носят неспе a \ цифический характер и определяются rипокалиемией и алкалозом. lя ,e 11) 1Ч и ler l ль нан rИ 5ла- ов), леН дук' с") .. .. ...; ,... ,...... N . , . . \о '" I .... r ш rи. -{ии с азией ) рака О 1 2 3 4 5 6 узНОЙ ,узной как 1, Рис. 61. Первично множественные (две) альдостеромы. змене Нативный препарат. 7 8
358 rЛАВА У1. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ · ..(." .' . ,. .. I Н'1 "','; r .J t f. #." '<\; ":. . ,.: .'-. I ./; :rt 1.11. ' . ,," ,, ...,I. 4f.t . " . (' у"" ':,,\.{,IJ !\ .."\ ,. .. ' I:t{Jkt.... .. 't . {.. ij', ,.... "'-i'<.."- . \ -ч,{ . ..,. '"' * .. . t .. ( " -.. ." .. 1 .f "'\.1 ,.. t-., '. )..... ..... ,... ,...... ' ':-'.' . ." ;. . _..... .. . !' . ,.. ... rI' '" ' .... '.', ,9 !),;.. '." , .\ ,...t1' "":;1 ' .":: .. l d .'S\ . ., j . t ' 1 ......1'.: I - .,.. .. .....".... " ..... ',\' " " \ .. . .... "........ " "" .....' _. ..1.. .. ' \ ,. 1..\ .,.,. . -f . .. · I ,. \ .( t ...t:.' I ., ""'" *.. 4' . ......, . . "-\... "'-:li1." ... 1. 1+.. .. ' , .;.. . - ' ".f"tb ) ... ""1(' ,..., .. "'1..' r"Ф,. -- .)- Iv .",.....' -- . · 't . . /а,,'" \ "Y.,<'" . . .". ' ',1\ ..... .. ,." ..... .. .. I .. . fII . I 11 -[ ,.. , Рис. 62. Первичный rиперальдостеронизм. Альдостерома 1 типа строения. Окраска rематоксилином и эозином. х400. ,.... "'....- ..... ... ..... ...... ......... , . ... :. IL 4. "';:' .. '"'" ...... ,. .... , .....; 4I'a'" 't .'" __." .;.. .. '1. .. ...... '. .. \. 1 "'" . ... 1 . ,-- 1. · ".. . .... .. ',. F:; ,..'. 41 . ., . \a . . :: L-.. J.. ! ч .... он) ".j\s . ....., tl W 1 .'.' ".. . .. ......-:'-.;.\ . .; · ! \". Ji f { .:'i'(i1+.'l" "" ;. .A 1}t \t- . . .. '.. .. ' ',. ' ,r..!.; .. . -- ':'; 4J I " . .....:t., ,; ; '-I -- i i t .. ".",... ".,... .... . " . ,'\ 1...;.. 'IL ..а · ;:' .."'" -."" 1 .... .'" ..:i-.' ...., 41 . A .. .:-.t. r."" .. « .. . , .,. . . :т _. . .... ..... ". .... . .JtI9 ,.:.:! .. · ..... ..... . J,... . . . .... ..J.....;;:..'Ir . ;с#, ,,';. . \-.. .A\ _ . .. J. . ".. ;;.. ""'. ' .. ..:\. /..- . "."'\ 1J{: ..' ..' -'. ,80( ,"(:1 . ."'::/ " ,."... ,, .... ft .... ... .:о'..;; "'11 . -1;t ;r-r-j,.... &.,.. ; . · ..1";. . It ,. .. "........... ..,. -.: , .. .. '" . ". .." .,Jl .& ....; ....-- ,.'. . ,.., ............ "- \, cr: r .., -.. ..."11. . );.. '.' .,, '..t*4O ," .- .., "".... "',! f\. ..'""... '.! . ;: ...."""'.....:t- . ... '." . ... . . .. . , . , ...... '. J'. -': Рис. 63. Очаrовая rиперплазия элементов клу60ЧКОВОЙ зоны коры надпочечника при первичном rиперальдостеронизме. Окраска rематоксилином и эозином. х200.
ПЕРВИЧНЫЙ rИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ 359 )'. E .,. '. .. '.' . /'! . " .. "" ...... .... ... .. : -.lc ."'. fir" .: . -1 ' (\ _....I ;... . ... .:.."""'.."";'" . ...п:ц;" ......;r,.: .. .-c.. }:.: '(. . .....J\ ..... . . -, '.:>;t. j.: .....':....; .;. :f'.:.. .... ';..."....':1-- .:- ., . (:-tfТ:... . . .. ....-:{,':1. лJ.i:.".:-.1. ."1 - .у-::, , 'r. r .... .."':' 'C.-..1l:."., 8( '". . , ..;.:- #:--Jl7f '. :-.:. : ..... ..,.: .. "L...:ь-i:'t'. ;;" = ;.",.(..-!, . ..., . ':', :i: ',.:'i_i;.:;, ' ... ."......:.. . : I \...;.;:- ...: . ,,:":: .......' ;.....,, .... ........' .......... ...... ...."tr ..,t....-X;"'....."."" ,..1..,.....: ""':..- . .......::r-V: i , ...;" ......L \.'?".' ....... .... _ _, ----: . .. _ ...:r о. .:! .""'.. .:... .. .. ,, ... .. ..".,..,..... ot.. v I .. -..'". &." ,. """ .r.. ':, .,; ' ,..... :.,.':,._' '..... .,, . ,....:- - q: ....Z'.. .... ... -60 _ ''''.. ,....')0..... ....... . .. _I,.:...... .".::-..... >:,.,:.< '- ",. ,..-С.;.: ;..: ...; .. ..,:.. "'v "" ...--.... .... ..:... """ :; ...: :'.,:::."' .:r:'!-r:: ",:.".....'" ,......- ....,." ....# . 4... . . :<!::,.;.'l .::? .i.,' '.: :. t :";- .,, :;;:" :'1 :" : :;-::.\":t ,t;.i :7.c.. ;='.:" "" -:.. \:1,.-::...-:- :... ::\ ....... _" ..... . ;'.,: : : ":-:.,;... .- t. ".:' ":. # j( IJtr "":..,.":<,,,. -:- .::....= ::. '''. .. 'l'!-.:' .. .:... .!, ."'-: : ,.,...... , . ",,.:; .. .,'" ",,'.. "'.;).......'-' :.."'. ....t ........J' ....о. -. ... ..."С 1 ..,..'.. ...... ............a..: ". .'(. ::..;:....."..:-,,! ..........; . .:,.. ,::...t. : ' ,..: .,'" ..':.. .. ... ... . .: }: .:..,.: .:'r::-:.. : j".<': :;.,...r ;;; ; ' ,...'fi .. ....., ......... "'..,.... ':'..;. ,.,),"f........... ...,.,.."",..... с... Jt ....l,...... 7.. ". ;.. .....-.... _... ......."" .. -:.,......,....... .. {,if,""'-..: ;. : i . {= ? 7i ':,,! .; {: ; i : [ : ,. . :{ : .Vf,., .....,..'""::.-, . ..'... .7 ..'.,; .: :..1 .1-i.:...: :.. ... _ r ;...y:. : . ..;-:: .... -?! .........".: ..,:. ..... ..:..:.. s f .-. .;!. /'.:7'..'.", ". : ..:........ "": : '. ' >-.."'=:..I...'.... ...J . .,.... ...1 4.". .....'\. t.....i..' ..Q' : .: .. :i :i;;. : :.: :...,:- .....: . ..: . .... .. . .: .: ::.! \.-:' ,,} . :.. #!:. : .; :i=..-;.-;...J1I .J.,. . : ,. 1 . :.,,'. -"'':,'. .' ",''' '''::' ..\\.'4 .r &. .:::t .:; ; :.:; ...=;..: \ . :. :.:...,.' :.; .. .. : . '.: "':- .:: i : ':.... е: -i't.-: -.' \ "'л .,"J.': :,,,\. , p.'.J.: ",, ",":".-. .''''' ;.0;' ;"-\ ...) ,"'\."k :..to'" ".:,:; .: o! ", ." . 4 ...." . ::. :. .:' ::а., .: .i . :.-. '.=; #,;1.!);,,'. :,tr"1 '"""..,.. .. 1"'....,..{...,'C; 'r#. . ... ... -...:;. .. . .\.... . : -I""(' ,.: ..::.;'?... ' .&": :,t:a., \ (.'.: ..,:::.... . .... . ..: .. ' ..\;. ..u "'-, ;.:........ ., ...., ......... .,.. :... '" ,' ".. .:;..' !;rtI: .:..' .!:':..-:.:,.; .:. ! :'.:.-s..:. \ -; .. .::... #' :.'-:" ;."',1.:......-;1: j...., ..... ".... ... ..' ."::с. :! ...'\.............. .a.:.. ,..:1........4...... ..... # .,а.;... .'''' '.' . .-# ... ...... ."". ,...... . .... '.. ..:.." t ' .. .1. ......,. .... " .' .... ,. ',".'\ -.',' .J.t..-', """, ; ,' . .;. '-:' '" ;.. . -:': .. "":'...:.,,.. : . .:o. i:.:<':.i" ; ;..i/;" J. - :IJ/ . Y . ;" t .' ''J"' :'./ . ....:;...."..:.... -".'.'''' :"Ii .,,!.:., ... .,....... .. .. '!i'-t ' fт ',9 1".... Jt.... ...- I ,.,:.....,.I':;Z "t' '1"'" r"';'''' ......., : r 1JJw :C . ....,.... .... .. . :,..... .... !; 4:..I"; ';..v i ;;'IJ. . '..:"j. "i w..li' -:..y..... t"':':k-':" "f' '.a:.::...; :';'.3" '..: .... : ..:-::. ..: ::: t. , ij :: = :::::i: ;l :a::! Рис. 64. Диффузно-узелковая rиперплазия коры надпочечника при первичном rипераль- достеронизме. Окраска rематоксилином и эозином. х80. в табл. 25 суммированы основные симптомы rиперальдостеронизма (Е. Glaz [21], по материалам работ Конна, 1971). Обращают на себя внимание бессимптом ное течение заболевания у 6 % больных и rипокалиемия у 100 %. Вместе с тем в настоящее время известны нормокалиемические формы пr А. Сообщается и о ка- зуистических нормотензивных вариантах заболевания, сохраняющеrо все друrие черты типичноrо пr А [29, 34]. Важнейшим, а на ранних стадиях нередко и един- ственным симптомом является артериальная rипертензия. Доминирующая в кли- нической картине в течение мноrих лет, она может маскировать признаки rипе- ральдостеронизма. Существование низкорениновой rипертонической болезни (1O 20 % от всех больных с rипертонической болезнью) особенно затрудняет распознавание пr А. rипертензия может быть стабильной или сочетаться с па рок- сизмами. Уровень ее повышается с длительностью и тяжестью заболевания, но злокачественное течение отмечается нечасто. rипертензия не реаrирует на орто- статическую наrрузку, а при проведении пробы Вальсальвы ее уровень при пr А не возрастает в отличие от rипертензий иной этиолоrии. Введение спиронолакто- нов (верошпирон, альдактон) в суточной дозе 400 Mr в течение 1 o 15 дней снижа- ет rипертензию одновременно с нормализацией уровня калия. Последнее происхо дит только У больных с пr А [25]. Отсутствие этоrо эффекта ставит под сомнение диаrноз первичноrо rиперальдостеронизма, исключая тех больных, у которых име-
360 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ ются выраженные явления атеросклероза. У половины больных отмечается рети нопатия, но течение ее доброкачественное, как правило, без признаков пролифе ризации, деrенерации и кровоизлияний. rипертензия левоrо желудочка и призна ки ero переrрузки на экr отмечаются в большинстве случаев. Однако сердечно сосудистая недостаточность не характерна для пr А. Серьезные сосудистые изменения наступают лишь при длительно неустановленном диаrнозе. Хотя rипо калиемия и rипокалиемический алкалоз лежат в основе мноrих симптомов пr А, уровень калия в крови может колебаться, поэтому необходимо делать повторный анализ. Ero содержание возрастает и даже нормализуется при длительной низко солевой диете и приеме спиронолактонов. rипернатриемия значительно менее характерна, чем rипокалиемия, хотя обмен натрия и ero содержание в клетках повышено. 25. СИМПТОМЫ первичноrо rиперальдостеронизма (СИНДРОМ Конна) Симптомы Частота, % Симптомы Частота, % 100 rипернатриемия 65 100 Снижение толерантности к rлюко 60 100 зе 100 rоловные боли 100 Ретинопатия 85 Жажда 80 Парестезии Периодические параличи Тетания Общая слабость Боли в мышцах Бессимптомные формы Отеки Таблица rипертензия rипокалиемия r ИПОXJJоремический алкалоз Повышение уровня альдостерона Низкий уровень ренина Протеинурия rипостенурия, резистентная к вазо прессину Нарушение окисления мочи Изменения экr Повышенный уровень калия в моче Мышечная слабость Ночная полиурия 80 80 75 73 72 51 50 46 24 21 21 19 10 6 3 Отсутствие выраженной и стабильной rипернатриемии связывается со сниже нием чувствительности почечных канальцев к натрийзадерживающему эффекту альдостерона при усилении секреции и экскреции калия. Однако эта рефрактер ность не распространяется на катионообменный механизм слюнных, потовых же лез и слизистой оболочки кишечника. Выделение калия осуществляется rлавным образом почками и в меньшей степени через пот, слюну, желудочно кишечный тракт. Эта потеря (70 % из внутриклеточных запасов) снижает уровень калия не только в плазме, но и в эритроцитах, в клетках rладкой и поперечно полосатой мускулатуры. Ero экскреция с мочой, превышающая 40 мэкв/24 ч, вызывает по- дозрение на пr А. Следует отметить, что больные не способны удерживать калий в орrанизме, прием ero малоэффективен, а диета, боrатая натрием, форсирует выделение калия и усуrубляет клиническую симптоматику. Наоборот, обедненная натрием диета лимитирует экскрецию калия, ero уровень в крови заметно возрас- тает. rипокалиемическое повреждение эпителия почечных канальцев на фоне об- щеrо rипокалиемическоrо алкалоза нарушает ряд почечных функций и r лавным образом механизмы окисления и концентрирования мочи. «Калиопеническая поч ка,) малочувствительна к эндоrенному (и экзоrенному) вазопрессину, уровень KO Toporo компенсаторно и в связи с высокой осмолярностью плазмы повышается. У больных возникают леrкая, периодическая протеинурия, полиурия, никтурия, rи поизостенурия с относительной плотностью отдельных порций мочи l008 1012.
ПЕРВИЧНЫЙ rИПЕРАЛЬДОСТЕРОНизм 361 Отмечается рефрактерность к введению вазопрессина. Реакция мочи чаще щелоч ная. На начальных стадиях заболевания почечные нарушения Moryт быть незначи тельными. Характерна полидипсия, имеющая сложный rенез: компенсаторный в ответ на полиурию, центральный в результате влияния низкоrо уровня калия на центр жажды и рефлекторный в ответ на задержку натрия в клетках. Отеки не характерны для пr А, так как полиурия и накопление натрия внутри клеток, а не в интерстиции не способствуют удержанию жидкости в межклеточных про странствах. Наряду с этим для пr А специфичны повышение внутрисосудистоrо объема и неизменность ero при введении солевоrо изотоническоrо раствора и даже альбумина. Стабильная rиперволемия в сочетании с высокой осмолярностью плаз мы подавляет АРП. rистохимические исследования выявляют исчезновение рени новых rрануляций в секреторных клетках vas efferens, снижение рениновой актив ности в почечных rOMoreHaTax и при биопсии почек у больных. Низкая, нестиму лируемая АРП кардинальный симптом пrА при альдостеромах [18]. Уровни секреции и экскреции альдостерона значительно варьируют у больных с пr А, однако в большинстве случаев они повышены, а содержание rлюкокортикоидов и андроrенов нормальное. Уровень альдостерона и ero ближайшеrо предшественни ка 18 оксикортикостерона выше при альдостеромах и ниже при rиперпласти- ческих вариантах пr А. Длительная rипокалиемия может вызывать постепенное снижение секреции альдостерона. В отличие от здоровых людей ero уровень парадоксально падает при ортостатической наrрузке (4-часовая ходьба) и терапии спиронолактонами. Пос- ледние блокируют синтез альдостерона в опухоли. При исследовании после опера ции у больных, длительно получавших верошпирон, удаленная альдостеронпроду цирующая ткань не реаrирует на добавление анrиотензина 11 и АКТС Известны случаи альдостером, продуцировавших не альдостерон, а 18 оксикортикостерон. Не отверrается возможность развития пr А в связи с повышенной продукцией друrих минералокортикоидов: кортикостерона, ДОК, 18 оксикортикостерона или неизвестных еще стероидов. Тяжесть пrА определяется интенсивностью метабо лических расстройств. их давностью и развитием сосудистых осложнений. В цe лом заболевание характеризуется относительной доброкачественностью течения. Диаrностика пr А, дифференциальная диаrностика различных ero форм и от друrих rипертензивных состояний, rлавным образом низкорениновой rипер тонической болезни, не проста, требует ряда последовательных исследований и функциональных проб (табл. 26). т а б л и ц а 26. Дифференциально диаrностические тесты при пrА Введение препарата Форма пr А изотонический ДОКСА ренин спиронолактоны солевой раствор дексаметазон А АРП А АРП А АРП А АРП А АРП Альдостерома =,!.. =,!.. =,!.. =,!.. = = = = = = Идиопатический i i i i = = = = = = Неопределенный = = = = = = ,f.. = = = r люкокортикоид = = = = = = = = ,f.. =i реrулируемый Карцинома = = = = = = = = = = При м е ч а н и е. (=) без динамики; (,f..) понижение; (i) повышение
362 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ При выраженной и типичной клинической картине первичная диаrностика ба- зируется на низких уровнях калия и АРП в плазме и высоком содержании альдо- стерона. При нормальном содержании натрия в диете (120 мэкв/24 ч) экскреция калия составляет около 30 ммоль/ л. Наrрузка калием (до 200 мэкв/24 ч) резко усили- вает экскрецию калия и ухудшает самочувствие больноrо (резкая мышечная сла- бость, нарушение сердечноrо ритма). Проведение пробы требует большой осто- рожности. При альдосmеромах стимулирующие пробы: ортостатическая наrрузка (4-ча- совая ходьба), 3-дневная диета с низким (менее 20 мэкв/24 ч) содержанием на- трия или прием активных салуретиков не стимулируют АРП, а уровень альдосте рона при этом может даже снижаться. Базальная АРП определяется натощак пос ле ночноrо отдыха в положении лежа, при диете, содержащей 120 мэкв/24 ч натрия. Введение в течение 3 дней спиронолактонов по 600 Mr / сут не изменяет уровень секреции альдостерона и не стимулирует АРП (спиронолактоновая про ба). Значительную диаrностическую ценность имеет тест с каптоприлом. У боль ных С альдостеромой и в условиях покоя, и после 4 часовой ходьбы сохраняется циркадный ритм альдостерона, совпадающий с ритмом кортизола, что свидетель ствует о зависимости от Актr [15]. Отсутствие этоrо ритма указывает на наличие злокачественной опухоли, а не альдостеронпродуцирующей аденомы. При идиопаmическом 2иперальдостеронцзме отмечается меньшая, чем при альдостероме, интенсивность метаболических расстройств, ниже уровень альдо- стерона и значительно (во MHoro раз) меньше содержание 18-rидрооксикортико стерона. АРП также подавлена, но она повышается, как и содержание альдостеро- на, при ортостатической наrрузке и инъекциях анrиотензина П. Однако эффект стимуляции значительно меньший, чем у здоровых лиц. Введение спиронолакто нов стимулирует и АРП, и уровень секреции альдостерона. Вместе с тем проба с солевым раствором (2 л изотоническоrо раствора, ВВОДИ- Moro в течение 2 ч) не подавляет уровень секреции альдостерона и при альдосте- ромах, и при идиопатическом пr А. Проба с ДОКСА (10 Mr, в/м каждые 12 ч в течение 3 дней) не влияет на содержание альдостерона в плазме у больных с альдостеромой и у большинства больных с идиопатическим пr А. Подавление в пробе с ДОКСА наблюдается при неопределенном пr А и при rипертонической болезни. В табл. 26 суммированы основные дифференциально диаrностические пробы при пr А. При карциноме уровень альдостерона и в плазме, и в моче может быть очень высоким. Реакция на все стимулирующие и подавляющие пробы. в том числе и на Актr, отсутствует. При проведении дифференциальной диаrностики с различными rипертензив- ными состояниями прежде Bcero следует исключить rипертоническую болезнь с нестимулируемой АРП (у 10 20 % больных с rипертонической болезнью уровень калия и альдостерона остается в пределах нормы). пr А дифференцируют с различными заболеваниями или состояниями, вызыва- ющими вторичный rиперальдостеронизм. 1. Первичная почечная патолоrия, при которой АРП может быть и низкой, и нормальной, и высокой. 2. Злокачественный вариант rипертонической болезни. 3. Феохромоцитома. 4. Синдром Бартера (первичный rиперренинизм).
ПЕРВИЧНЫЙ rИПЕРДЛЬДОСТЕРОНИЗМ 363 5.rипертензивные состояния в связи с использованием противозачаточных средств, стимулирующих ренин анrиотензин-альдостероновую систему. В тех случаях, коrда пr А осложняется острой и хронической почечной пато лоrией (инфекция, нефросклероз), дифференциальная диаrностика затрудняется снижением почечноrо клиренса, альдостерона и (в основном) калия. Следует также помнить, что широкое использование диуретиков в лечении rипертонической болезни вызывает rипокалиемию, однако АРП при этом возрас тает. Больным с клиническим и биохимически доказанным rиперальдостеронизмом проводится топическая диаrностика, позволяющая локализовать патолоrический процесс. Для этой цели существует ряд методов. 1. Компьютерная томоrрафия наиболее современное исследование с большой разрешающей способностью, позволяющей у 90 % больных выявлять даже небольшие опухоли диаметром 0,5 1 см. 11. Сканирование надпочечников с 131I 19 йодхолестеролом или с 131I-613 йодметил 19 норхолестерином. Данное исследование лучше про водить на фоне торможе ния rлюкокортикоидной функции дексаметазоном (0,5 Mr каждые 6 ч в течение 4 дней, предшествующих исследованию). При наличии опухоли имеется асим метр ия (латерализация) накопления изотопа в надпочечниках. Ш. Артерио или веноrрафия после предварительноrо введения 131I 19 йодхоле стерола. IV.катетеризация надпочечниковых вен с двусторонним селективным взятием проб крови и определением в них уровня альдостерона. Чувствительность и информативность этоrо метода возрастают после предварительной стимуля ции синтетическим Актr, резко повышающим уровень альдостерона на CTOpO не опухоли. V. Эхоrрафия надпочечников. VI. Пневморетроперетонеумсупраренорентrеноrрафия, комбинированная с BHYT ривенной уроrрафией или без нее; метод формально устаревший, но и сеrодня не утративший своей практической (диаrностической) ценности, например при карциномах, коrда в связи с большим размером опухоли радиоизотопные ис следования не дают ее визуализации. Самой информативной является компьютерная томоrрафия. Инвазионные aH rиоrрафические исследования более сложны и для пациента, и для врача, а также менее надежны. Однако ни один из современных методов не дает 100 % визуали зации. В этой связи желательно одновременное использование 2 3 из них. Лечение. По мере расширения знаний о различных путях патоrенеза пr А и вариабельности ero клинических форм менялась и терапевтическая тактика. При альдостероме лечение только хирурrическое. Идиопатический и неоп ределенный альдостеронизм создают альтернативную ситуацию, при которой цe лесообразность хирурrическоrо лечения оспаривается мноrими авторами [17]. Дa же тотальная адреналэктомия одноrо надпочечника и субтотальная друrоrо, YCT раняя rипокалиемию у 60 % больных, не дает существенноrо rипотеНзивноrо эффекта. В то же время спиронолактоны на фоне низкосолевой диеты и добав ления калия хлорида нормализуют уровень калия, снижают артериальную rипер тензию. При этом спиронолактоны не только устраняют эффект альдостерона на почечном и друrих, секретирующих калий. уровнях, но и тормозят биосинтез аль достерона в надпочечниках. Почти у 40 % больных хирурrическое лечение оказы вается полностью эффективным и оправданным. Арrументами в ero пользу MorYT
364 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ быть дороrовизна пожизненноrо использования больших доз спиронолактонов (до 400 Mr ежедневно), а у мужчин частота развития импотенции и rинекомастии вследствие антиандроrенноrо эффекта спиронолактонов, имеющих близкую к сте- роидам структуру и подавляющих синтез тестостерона по принципу KOHKypeHTHO ro антаrонизма. Эффективность хирурrическоrо лечения и восстановление нарушенноrо MeTa болическоrо баланса в определенной степени зависят от длительности заболева ния, возраста больных и степени развития вторичных сосудистых осложнений. Однако и после успешноrо удаления альдостеромы rипертензия остается у 25 % больных, а у 40 % рецидивирует через 10 лет. При солидных размерах опухоли, большой длительности заболевания с интен сивными метаболическими расстройствами через некоторое время после операции MorYT появиться эпизоды rипоальдостеронизма (слабость, склонность к обморо кам, rипонатриемия, rиперкалиемия). Хирурrическому лечению должно предшествовать длительное лечение спиро нолактонами (l 3 мес по 200 400 Mr ежедневно) до нормализации уровня элек тролитов и устранения rипертензии. Наряду с ними или вместо них Moryт быть использованы калийсбереrающие диуретики (триампур, амилорид). rипотензивный эффект спиронолактонов при первичном альдостеронизме По тенцируется каптоприлом [401. Длительное введение спиронолактонов несколько активизирует подавленную ренин анrиотензиновую систему, особенно при двусторонней rиперплазии, и тем самым осуществляется профилактика послеоперационноrо rипоальдостеронизма. rJ1ПОАЛЬДОСТЕРОН..,ЗМ rипоальдостеронизм (r А) один из наименее изученных вопросов клинической эндокринолоrии. Сведения об этом заболевании отсутствуют и в руководствах, и в учебниках эндокринолоrии, несмотря на то, что изолированный r А как caMOCTO ятельный клинический синдром описан более 30 лет назад. Этиолоrия и Патоrенез. Классификация Недостаточность альдостерона (А) в орrанизме может быть: а) изолированной; б) сочетаться с дефицитом друrих кортикостероидов; в) вызываться снижением рецепторной чувствительности эффекторных opraHoB к действию альдостерона, синтез KOToporo не нарушен (псевдоrипоальдостеронизм). Этиолоrия и патоrенез. Существует ряд rипотез о природе изолированноrо r А, патоrенез KOToporo может быть связан с дефектом биосинтеза альдостерона (первичный изолированный r А) или с нарушением отдельных звеньев ero реrуля- ции (вторичный изолированный [А). Первичный изолированный r А вероятнее Bcero вызывается дефицитом двух ферментных систем, контролирующих синтез А на последних этапах: 18 rидрокси лазы (блокируется превращение кортикостерона в 18 оксикортикостерон, тип I) и/или 18 деrидроrеназы (блок перехода 18 оксикортикостерона в альдостерон, тип Щ. Указанное нарушение биосинтеза чаще носит врожденный характер. про являясь у rрудных детей или в раннем детстве. Клиническая картина характери зуется той или иной степенью потери соли, иноrда нарушением роста, отсутствием
rИПОАЛЬДОСТЕРOl-lизм 365 половых расстройств. Потеря соли и сосудистая rипотензия повышают альдосте рон рениновую продукцию (rиперренинемический [А). Стимулирующие факторы (ортостаз, диуретики и др.) незначительно увеличивают продукцию альдостерона. С возрастом эта форма имеет тенденцию к спонтанной ремиссии [31]. Аналоrичный клинический синдром с rенерализованной или частичной энзим ной недостаточностью может быть приобретенным и наблюдаться в юношеском возрасте и у взрослых. Имеются наблюдения, в которых приобретенная HeДOCTa точность 18-деrидроrеназы с клиникой изолированноrо [А сочетается с полиэндо кринной аутоиммунной недостаточностью, в том числе с зобом Хашимото, идио патическим rипопаратиреозом. Дефект биосинтеза А может быть индуцирован рядом фармаколоrических средств при их длительном использовании: rепарином. индометацином, препара тами лакрицы, содержащей ДОК подобные субстанции, l3 блокаторами, верошпи роном. При этом действие последнеrо непосредственно на клубочковую зону в результате повышенной экскреции натрия может перекрывать ero стимулирую ЩИЙ ренин анrиотензинный эффект. Фармаколоrическая адреналэктомия широко ro спектра вызывается элептеном, хлодитаном, метопироном. Помимо первичноrо изолированноrо r А, наблюдается вторичный, связанный с недостаточной продукцией ренина почками или выходом неактивноrо ренина (rи поренинемический r А). При этой форме АРП и продукция альдостерона слабо стимулируются ортостатической наrрузкой, оrраничением натрия в диете, диуре тиками и даже АКТr. Эта rруппа также неоднородна по патоrенезу и, наряду с самостоятельными клиническими вариантами, rипоренинемический r А часто со- путствует и осложняет течение таких заболеваний, как сахарный диабет, хрони ческий нефрит с почечно канальцевым ацидозом и умеренным нарушением почеч ных функций, в частности снижением клиренса креатинина. Универсальные cocy дистые поражения, в том числе и почек, а также кетоацидоз у больных сахарным диабетом создают ряд предпосылок для развития rипоальдостеронизма. Важней шие из них: продукция неактивноrо ренина, дефицит инсулина, косвенно влия ющеrо на синтез альдостерона; снижение адренерrической активности и проста rландинов Е1 и Е ъ стимулирующих АРП. Нарушение веrетативной реrуляции с низкой адренерrической активностью лежит в основе rипоренинемическоrо r А при болезни Паркинсона и при синдроме ортостатической rипотонии [28,41]. r А, индуцированный длительно предшествующим снижением АРП, может раз виваться после удаления альдостеромы одноrо из надпочечников в результате aT рофии клубочковой зоны друrоrо. Возникнув вскоре после операции, характерные периодические приступы r А постепенно по мере повышения АРП и восстановле ния клубочковой зоны ослабляются и исчезают. [А в сочетании с недостаточностью продукции кортизола наблюдается при болезни Аддисона, после двусторонней адреналэктомии, при врожденном наруше- нии биосинтеза кортикостероидов у больных с адреноrенитальным синдромом. Недостаточность альдостерона способствует повышению реабсорбции, сниже нию секреции и экскреции калия в почечных канальцах. Ero задержка, обычно преобладающая над потерей натрия, ведет к универсальной rиперкалиемии. rипер калиемический rиперхлоремический почечно канальцевый ацидоз снижает продук цию и экскрецию аммония и усиливает тенденцию к азотемии, особенно при пер
366 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ вичном поражении почек у больных сахарным диабетом. Выраженность метаболи ческих расстройств определяет клиническую симптоматику пr А и ero тяжесть. Клиническая картина. Изолированный rипоренинемический r А как caMO стоятельный клинический синдром впервые описали Р. В. Hudson и соавт. [26]. Это редкое заболевание, наблюдаемое преимущественно у мужчин. Для Hero xa рактерны общая и мышечная слабость, rипотония, rоловокружения, склонность к обморокам, брадикардия, временами достиrающая степени атриовентрикулярной блокады, нарушения ритма дыхания, вплоть до приступов AдaMca CTOKca с По мрачением сознания и судороrами. Течение заболевания хроническое и волнооб разное. Периоды обострения с циркуляторными коллапсами чередуются со спон танными ремиссиями. Предполаrается, что возможность неожиданных улучшений и длительноrо «cTepToro» течения, отличающеrося только склонностью к opTOCTa тической rипотонии, определяется компенсаторным повышением продукции rлю- кокортикоидов и катехоламинов, частично и временно восполняющих дефицит альдостерона. В тех случаях, коrда при хронической надпочечниковой недостаточности (бо лезнь Аддисона, состояние после двусторонней адреналэктомии) больше выраже ны электролитные нарушения (rиперкалиемия, судороrи, парестезии, снижение почечной фильтрации), следует думать о преобладании минералокортикоидной недостаточности над rлюкокортикоидной. Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Лабораторная диаrностика OCHO вывается на низком уровне альдостерона, rиперкалиемии (6 8 мэкв/ л), иноrда rипонатриемии, повышении коэффициента натрий/калий в моче и слюне, HOp мальном или повышенном уровнях кортизола, 17 оксикортикостероидов и KaTe холаминов в крови и моче. АРП зависит от формы заболевания, при псевдоr А отмечается высокий уровень и альдостерона, и АРП На экr реrистрируются при знаки rиперкалиемии: удлинение интервала P Q, брадикардия, та или иная сте- пень поперечной блокады, высокий остроконечный зубец в [рудных отведениях. Следует подчеркнуть, что rиперкалиемический синдром с комплексом кардиова- скулярных нарушений и ортостатическая rипотония неясноrо rенеза требуют при стальноrо внимания и терапевтов, и эндокринолоrов. Дифференциальная диаrностика изолированноrо r А как самостоятельноrо кли ническоrо синдрома проводится с r А, развившимся на фоне caxapHoro диабета и хроническоrо нефрита, врожденной rиперплазией коры надпочечников с дефектом 11-rидроксилазы; с синдромом ортостатической rипотонии на основе поражения веrетативной нервной системы; с r А при синдроме отмены после длительноrо приема минералокортикоидов; с rиперкалиемией в связи с rеМОJ!ИЗОМ. Лечение. Повышенное введение натрия хлорида и жидкости, препараты ми нералокортикоидноrо ряда (инъекции 0,5 % ДОКСА по 1 мл 2 3 раза в сутки, триметилацетата по 1 мл 1 раз в 2 нед, флорине фа по O,5 2 Mr / сут, кортинефа по 0,1 Mr, приеМ ДОКСА в таблетках по 0,005 1 3 раза в сутки). rлюкокортикоиды даже в очень больших дозировках неэффективны, особенно в периоды обострения. Лечение псевдоrипоальдостеронизма включает только введение натрия хлори да, так как почки «ускользают» от минералокортикоидноrо влияния соответству- ющих препаратов.
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 367 ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (ВРОЖДЕННЫЙ АДРЕноrЕНИТ АЛЬНЫЙ СИНДРОМ) Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) также известна врачам как врожденный адреноrенитальный синдром. В последние rоды заболевание описы вается чаще под названием «врожденной вирилизирующей rиперплазии коры Haд почечников», подчеркивающим действие адреналовых андроrенов на наружные половые opraHbI. В настоящее время известно, что не всеrда при врожденной rи перплазии коры надпочечников наблюдается макроrенитосомия у больных муж CKoro пола и вирилизация наружных rениталий у женщин. По этим причинам мы отказались от употребления терминов «врожденная вирилизирующая rиперплазия коры надпочечников» и «врожденный андроrенитальный синдром». Нередки еще случаи поздней диаrностики и неправильноrо лечения больных при данной патолоrии. Вопрос о своевременной диаrностике и правильном лече нии имеет очень важное значение, поскольку при этом условии физическое и половое развитие больных с ВДКН почти не отличается от здоровых. Этиолоrия и патоrенез. ВДКН rенетически обусловлена, выражается в недостаточности ферментных систем, обеспечивающих синтез rлюкокортикоидов; вызывает повышенное выделение аденоrипофизом Актr, который стимулирует кору надпочечников, секретирующую при этом заболевании в основном alЩporeHbI (рис. 65). При ВДКН в результате действия рецессивноrо reHa поражается один из фер ментов. Ввиду наследственноrо характера заболевания нарушение процесса био синтеза кортикостероидов начинается во внутриутробном периоде, и клиническая картина формируется в зависимости от rенеТИЧескоrо дефекта ферментной систе мы. 20,22 Десмолаза Метабопиты Ферментный дефект .................... 20 rидроксихолестерин ... 20,22 Диrидроксихолестерин 17,20-Диrидроксихолестерин 3j}-ол Деrидроrеназа П т Преrнандиол porT epoH .... 21 rидроксипроrестерон (ДOK) Тетраrидро ДОК 17а rидроксилаза т 17 rидроксипроrестерон Преrнантриол .1 Преrнантриопон 21 rидроксилаза 11-дезо1'икортизон дезок ортикостерон >- Тетраrидро ДОК (соединен S" Рейхштейна) 1 Тетраrидро ДОК l1р-rидроксилаза T T Кортизол Кортикостерон (соединение "B") --->- Тетраrидро В 18 Оксидаза T Альдостерон T п еrненолон:::::: P.l "17 rидроксипреrненолон Преrненолон --->- дrЭА Рис. 65. Ферментативные блоки при врожденной дисфункции коры надпочечников.
368 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ При дефекте фермента 20Д2 десмолаЗbl нарушается синтез стероидных rop- монов из холестерина в активные стероиды (альдостерон, кортизол и андроreНbl не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, rлюкокортикоидной Heдo статочности и недостаточному половому маскулинизирующему развитию у плодов мужскоrо пола. Если больные женскоrо пола имеют нормальное строение BHyтpeH них и наружных rениталий, то у мальчиков при рождении имеются феМИННblе наружные rениталии, отмечаются явления псевдоrермафродитизма. Развивается так называемая врожденная липоидная rиперплазия коры надпочечников. Боль- ные поrибают в раннем детстве [36]. Эта форма заболевания тождественна синдрому Prader Gartner, или «феми низирующей rиперплазии коры надпочечников», который описали Е. Hartemann и 1. В. Gotton [24] как особую форму врожденной rиперплазии коры надпочечников, в клинической картине которой у мужчин превалировали симптомы неполной мас- кулинизации. Дефицит 3fj ОkдесидросенаЗbl приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования. У больных развивается клини- ческая картина синдрома потери соли. За счет частичноrо образования дrЭА ви рилизация орrанизма у девочек выражена слабо. У мальчиков из за нарушения синтеза активных андроrенов наблюдается неполная маскулинизация наружных rениталий (черты наружноro rермафродитизма). Чаще Bcero у новорожденных мальчиков бывают rипоспадия и крипторхизм, что свидетельствует о нарушении ферментов не только в надпочечниках, но и в тестикулах. Уровень в моче 17 KC бывает повышенным в основном за счет дrэА. Заболевание протекает тяжело. Отмечается большой процент смертности больных в раннем детстве. Дефицит 17а сидроксилаЗbl вызывает нарушение синтеза половых ropMoHoB (андроrенов и эстроrенов) и кортизола, что приводит к половому недоразвитию, rипертензии, rипокалиемическому алкалозу. При этой патолоrии секретируется большое количество кортикостерона и 11 дезоксикортикостерона, что вызывает rипертонию и rипокалиемический алкалоз. Умеренный дефицит фермента 21 сuдроксилаЗbl клинически проявляется вирильным синдромом, так называемая вирильная (или неосложненная) форма заболевания. Поскольку rиперплазированная кора надпочечников способна синте- зировать адекватное количество альдостерона и кортизола, потеря соли этим пред упреждается и надпочечниковые кризы не развиваются. Повышенная продукция андроrенов из ретикулярной rиперплазированной зоны коры надпочечников при- водит к развитию маскулинизации у женщин и макроrенитосомии у мужчин, He зависимо от наличия или отсутствия сольтеряющей формы заболевания. Вирили- зация у больных женщин бывает очень выраженной. При полном блоке фермента 21 rидроксилазы наряду с вирилизацией орrаниз- ма больноrо развивается синдром потери соли: резкая потеря натрия и хлоридов с мочой. Содержание калия обычно повышается в сыворотке крови. Сольтеряющий синдром чаще Bcero проявляется уже в первые месяцы жизни ребенка и приобре тает ведущее значение в клинической картине заболевания. В тяжелых случаях развивается острая надпочечниковая недостаточность. Рвота и диарея приводят к эксикозу. Без лечения такие дети, как правило, поrибают в раннем детстве. Дефект фермента llfj сидроксилаЗbl приводит к увеличению количества 11 дезоксикортикостерона, обладающеrо высокой минералокортикоидной актив ностью, что вызывает задержку натрия и хлоридов. Таким образом, наряду с вири
ВРОЖД&lНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 369 лизацией отмечается повышенное артериальное давление. При этой форме забо левания значительно увеличивается выделение с мочой 11 дезоксикортизола (co единение «5,) Рейхштейна). Задержка соли при этом такая же, как при нарушении 17а rидроксилирования, и обусловлена синтезом ДОК При дефекте фермента 18 оксuдаЗbl, который необходим только для синтеза альдостерона, развивается сольтеряющий синдром. Поскольку синтез кортизола не нарушен, нет стимула и для увеличения продукции проrестерона и COOTBeTCT венно синтеза ДОК При этом не наблюдается rиперплазии ретикулярной зоны коры надпочечников и соответственно повышения продукции адреналовых aндpo reHOB. Таким образом, отсутствие фермента 18-0ксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Клинически это проявляется тяжелым сольтеряющим синдромом, при котором больные умирают в раннем детстве. Описаны еще несколько форм, которые встречаются очень редко: форма с при ступами rипоrликемии и форма с периодическими этиохоланоловыми лихорадками. Патанатомия. У основной массы больных с ВДЮ1 имеет место rипертрофия коры надпочечни ков, степень выраженности которой зависит от пола БОЛЬНоrо, тяжести врожденноrо дефицита ферментов и от возраста, коrда он проявился. Средняя масса надпочечников детей с классическим вариантом ВДКН от рождения до пубертата в 5 10 раз больше нормы и достиrает более 60 r. По внешнему виду эти надпочечники напоминают кору rоловноrо мозrа, на разрезе их вещество буроrо цвета. Микроскопически вся толща коры, вплоть ДО клубочковой зоны, образована компактными клетками с эозинофильной цитоплазмой с немноroчисленными липидными каплями. Часть клеток содержит липофусцин. Иноrда компактные клетки отделены от клубочковой зоны тонким слоем спонrиоцитов, боrатых липидами. Они форми руют наружную часть пучковой зоны. Степень ее выраженности зависит от уровня циркулирующеro АКТС чем выше ero концентрация, тем менее выражена наружная часть пучковой зоны. Клубочко вая зона коры сохранна при вирильной форме ВДЮ1 (при леrком дефиците фермента) и rиперпла зирована при тяжелом дефекте, особенно резко (наряду с пучковой зоной) при сольтеряющей форме ВДКН. Таким образом, при врожденной дисфункции коры надпочечников, обусловленной дефици том 21-rидроксилазы, имеет место rиперплазия сетчатой и клубочковой зон коры надпочечников, пучковая же зона большей частью rипопластична. В ряде случаев наблюдается формирование aдe ном и узлов В надпочечниках. Аналоrичные изменения в них наблюдаются у больных с rипертонической формой ВДКН, об условленной дефицитом 11 J3 rидроксилазы. Дефект 3J3 оксистероид деrидроrеназной энзимной сис темы довольно редкий, но часто фатальный. При нем поражаются и надпочечники, и rонады. Возмо жен также изолированный дефицит t..s изомеразы в надпочечниках. Д/IЯ надпочечников этих боль HbIX также характерна выраженная rиперплазия ее элементов с утратой спонrиоцитов. Изменения в надпочечниках при дефекте 20,22-десмолазы сводятся к rиперплазии и переПОЛНе нию клеток всех зон ЛИпидамИ, rлавным образом холестерином и еro эфирами. Это так называемая врожденная «липоидная,) rиперплазия коры надпочечников, или синдром Прадера. В патолоrический процесс вовлекаются и тестикулы. Еще с внутриутробноro периода развития нарушается синтез тестостерона, в результате нарушается и маскулинизация наружных rениталий. В настоящее время существует точка зрения, что вирилизирующие и феминизирующие опухоли коры надпочечников являются проявлением ВДКН. При rипертонической форме заболевания во внутренних opraHax отмечаются изменения, xapaK терные для rипертонической болезни: rипертрофия левоrо желудочка сердца, изменения артериол сетчатки, почек, roловноrо мозrа. Известен случай развития Актr-секретирующей опухоли rипофи- за у больной с ВДЮ1 на почве дефицита 21 rидроксилазы. При сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников специфические изменения возникают в почках: юкстаrломеруляр- ный аппарат rипертрофируется за счет rиперплазии и rипертрофии формирующих ero клеток, в KOTOpbIX увеличивается число rранул ренина. Параллельно с этим происходит расширение мезанrия за счет увеличения числа клеток и накопления в цитоплазме rранулированноrо материала. Кроме тoro, усиливается rpанулированность интерстициальных клеток, являющихся местом синтеза про стаrландинов. У мальчиков с сольтеряющей формой ВДКН формируются опухоли в тестикулах массой от нескольких rpaMMoB до нескольких сот rpaMMoB (у взрослых мужчин). При заболевании в патолоrический процесс вовлекаются и яичники. Обычно они подверrаются однотипным структурным изменениям, вне зависимости от Toro, были ли у больных спонтанные менструации или не были. Характерно утолщение и склерозирование белочной оболочки и истонче-
370 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ ние их KopKOBoro слоя. Изменения в яичниках вторичны, они связаны с избытком afЩporeHoB в орrанизме и с нарушением rонадотропной функции rипофиза. Клиническая картина. В практике встречаются следующие основные формы заболевания. 1. Вирильная, или неосложненная форма, характеризующаяся симптомами, зависящими от действия надпочечниковых андроrенов, без заметных про явлений rлюкокортикоидной и минералокортикоидной недостаточности. Эта форма возни кает обычно при умеренном дефиците фермента 21 rидроксилазы. 2. Сольтеряющая форма (синдромДебре Фибиrера) связана с более rлубоким дефицитом фермента 21 rидроксилазы, Korдa нарушается образование не только rлюкокортикоидов, но и минералокортикоидов. Некоторые авторы различают еще варианты сольтеряющей формы: без андроrенизации и без выраженной вирили зации, которые обычно связаны с дефицитом ферментов 3I3-0л деrидроrеназы и 18 rидроксилазы. 3. rипертоническая форма возникает при дефиците фермента 1 Ц: rидроксила зы. Помимо вирилизации, проявляются симптомы, связанные с поступлением в кровь 11 дезоксикортизола (соединения «5» Рейхштейна). Клиническая картина вuрuльной формы ВДКН складывается из следующих симптомов: врожденной вирилизации наружных rениталий у девочек (пенисооб разный клитор, уроrенитальный синус, мошонкообразные большие половые rубы) и преждевременноrо физическоrо и половоrо развития у больных обоеrо пола (у девочек по rетеросексуальному, у мальчиков по изосексуальному типу) [23]. При ВДКН надпочечники плода с начала cBoero функционирования вьщеляют неадекватно большое количество андроrенов, что приводит у женскоrо пола к маскулинизации наружных rениталий. На дифференцировку внутренних rенита лий андроrены не влияют, их маскулинизация возможна только в присутствии яичек, выделяющих особую «антимюллерову» субстанцию. Развитие матки и яич ников происходит нормально. При рождении у всех девочек отмечается неправиль-- ное строение наружных половых opraHoB. Внутриутробная степень вирилизации наружных rениталий может быть очень выраженной, и нередки случаи, коrда rенотипически женским особям ошибочно присваивался мужской rражданский пол при рождении. Вследствие анаболическоrо действия андроrенов в первые rоды жизни больные быстро растут, обrоняя сверстников; рано появляется оволосение как вторичный половой признак; происходит раннее (иноrда уже к 12 14 rодам) закрытие эпифизарных зон роста костей. Больные остаются низкорослыми, непро порционально сложенными, с широким плечевым поясом и узким тазом, хорошо развитой мускулатурой. У девочек не происходит развития молочных желез, матка резко отстает в размерах от возрастной нормы, менструаций не наступает. В то же время усиливается вирилизация наружных rениталий, rолос становится низким, половое оволосение развивается по мужскому типу. Больные мужскоrо пола развиваются по изосексуальному типу. В детском воз расте отмечается rипертрофия половоrо члена, яички у некоторых больных быва ют rипоплазированы и по величине отстают от нормы. В пубертатном и постпубер татном возрасте у некоторых больных возникают опухолевидные образования яичек. При rистолоrическом исследовании этих опухолей в одних случаях были выявлены лейдиrомы, в друrих эктопированная ткань коры надпочечников. Oд нако следует отметить трудность дифференциальноrо диаrноза между опухолями из клеток Лейдиrа и эктопированными клетками коры надпочечников. Некоторые
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 371 мужчины при этом заболевании страдают бесплодием. При исследовании эякулята у них обнаруживается азооспермия. Fипертоническая форма заболевания отличается от вышеописанной вириль- ной формы стойким повышением артериальноrо давления, зависящеrо от поступ ления в кровь 11 дезоксикортикостерона. При обследовании больных выявляются признаки, характерные для rипертонической болезни: расширение rраниц сердца, изменение сосудов rлазноrо дна, белок в моче. Сольтеряющая форма заболевания чаще Bcero наблюдается у детей. Кроме признаков, характерных для неосложненной вирильной формы, наблюдаются симптомы недостаточности коры надпочечников, нарушение электролитноro об мена (rипонатриемия и rиперкалиемия), плохой аппетит, отсутствие нарастания массы тела, рвота, наступает деrидратация орrанизма, развивается rипотония. Ec ли вовремя не назначить лечение, может наступить смерть при явлениях коллапса. С возрастом при правильной терапии эти явления MorYT быть полностью компен сированы. Диаrностика и дифференциальная диаrностика. При рождении ребенка с интерсексуальным строением наружных rениталий и отсутствием пальпаторно определяемых яичек исследование половоrо хроматина должно являться обяза тельным диаrностическим методом исследования, позволяющим избежать ошибок в определении пола ВДКН у девочек. Определение уровня 17 кетостероидов (17 KC) в моче или 17 оксипроrестеро на в крови важнейший диаrностический метод: при ВДКН экскреция 17 KC с мочой и уровень 17 оксипроrестерона в крови MorYT превышать норму в 5 1 О раз, а иноrда и больше. Содержание суммарных 17 OKC в моче при вирильной и соль теряющей формах заболевания не имеет диаrностическоrо значения. Однако при rипертонической форме заболевания суммарные 17 OKC повышены в основном за счет фракции 11 дезоксикортизола (соединение «S» Рейхштейна). Наиболее информативными показателями rормональных нарушений при ВДКН являются уровни 17 оксипроrестерона и тестостерона в крови. Нередко эти показатели в десятки раз выше возрастной нормы. Эффективным методом дифференциальной диаrностики является проба с дeK саметазоном. Взрослым дают внутрь по 2 Mr дексаметазона через каждые 6 ч после еды в течение 48 ч (Bcero 32 таблетки по 0,5 Mr). Перед пробой и в последний ее день собирают суточную мочу для определения содержания 17 KC или определяют уровень 17 оксипроrестерона в крови. У больных с ВДКН экскреция 17 KC с мочой и уровень 17 оксипроrестерона в крови на фоне пробы с дексаметазоном резко уменьшается. Проба считается положительной, если экскреция 17 KC снижается более чем на 50 %. При опухолях (андростеромах, арренобластомах) уровень это ro показателя обычно не снижается или уменьшаются незначительно. Пробу мож но провести и с друrими rлюкокортикоидными препаратами: кортизоном, предни золоном. Однако проба с дексаметазоном является наиболее объективной, так как малые дозы этоrо препарата не повышают экскрецию с мочой метаболитов (17 KC и 17 OKC). Рентrеноrрафия кистей с лучезапястными суставами у больных с ВДКН выяв ляет значительное опережение KocTHoro возраста относительно фактическоrо. При рентееноскопии rрудной клетки почти у всех больных обнаруживают преж девременное обызвествление реберных хрящей и наклонность к уплотнению структуры костной ткани, а в ряде случаев отложение кальция в сухожилиях мышц, в ушных раковинах. Ретропневмоперитонеум и инфузионная уроrрафия
372 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ позволяют установить степень rиперплазии надпочечников или опухоль. У дли- тельно нелеченных больных возможен аденоматоз надпочечников, который иноrда трудно отличить от опухоли (в этом случае может помочь проба с дексаметазо ном). Пневмопельвиоrрафия у больных с rенетическим женским полом выявляет матку, определяет размеры и форму придатков, что особенно важно при диаrнос тике пола и дифференциальной диаrностике с вирилизирующей опухолью яични ков. ВДКН у лиц женскоrо пола следует дифференцировать с андроrенпродуцирую щими опухолями (андростерома, арренобластома) и истинным rермафродитизмом, коrда не бывает преждевременноrо половоrо и физическоrо развития. При aндpo rенпродуцирующих опухолях проба с дексаметазоном не приводит к значительно- му снижению экскреции 17 KC с мочой. При rермафродитизме этот показатель обычно в пределах нормы, иноrда снижен. Супраренорентrеноrрафия и пневмо- пельвиорентrеноrрафия помоrают выявить опухоль и позволяют судить о состоя нии надпочечников и внутренних половых opraHoB. у лиц мужскоrо пола ВДКН следует дифференцировать с опухолями яичек, при которых преждевременноrо половоrо и физическоrо развития не наблюдается. В связи с этим проба с дексаметазоном важный диаrностический тест. ВДКН следует также дифференцировать с чрезвычайно редким заболевани ем идиопатической врожденной вирилизацией наружных rениталий (ИВВНr). По мнению И. В. rолубевой [3], это заболевание является обособленной клиничес кой формой rермафродитизма. Ero этиолоrия и патоrенез окончательно не выясне ны. Предполаrают, что в ero основе лежит своеобразная форма врожденной дис функции фетальной коры надпочечников с последующей нормализацией ее функ ции. Клиническая картина сходна с ВДКН, однако при ИВВНr menarche наступает в срок или несколько раньше, менструации реrулярные, молочные железы разви ты, экскреция с мочой 17 KC в пределах возрастной нормы, костный возраст не опережает паспортноrо. Больные с ИВВНr не нуждаются в медикаментозном ле чении, им требуется лишь феминизирующая хирурrическая коррекция наружных rениталий. Лечение состоит в устранении дефицита rлюкокортикоидов и rиперпродукции кортикостероидов, оказывающих анаболическое и вирилизирующее действие. Терапия rлюкокортикоидами при ВДКН заместительная. Восстанавливается обратная связь системы rипофиз кора надпочечников, и, таким образом, тормо- зится усиленная секреция Актr rипофизом, что в свою очередь ведет к уrнетению вьщеления андроrенов корой надпочечников. В результате уменьшается образова ние промежуточных продуктов биосинтеза 17 оксипроrестерона и проrестеро на, а следовательно, и биосинтез, и секреция aMporeHoB. При длительном приме нении rлюкокортикоидов (преднизолон и др.) уменьшается вирилизация орrаниз ма. В результате снятия «андроrенноrо тормоза» с opraHoB «мишеней» у девочек и женщин наступает феминизация, под влиянием собственных овариальных [ор- монов развиваются молочные железы, восстанавливается менструальный цикл. Дополнительноrо введения половых [ормонов обычно не требуется. У мальчиков происходит истинное половое развитие, появляется сперматоrенез, иноrда исчеза ют опухолевидные образования яичек. Для быстроrо подавления адренокортикотропной активности и андроrенной rиперфункции коры надпочечников лечение больных рекомендуется начинать с больших доз дексаметазона, применяемых для проведения дифференциально диа rностических проб: дают по 4 таблетки (2 Mr) дексаметазона через каждые 6 ч в
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 373 течение 2 сут с последующим снижением до 0,5 1 Mr (1 2 таблетки). Затем боль ных обычно переводят на преднизолон. Если диаrноз вдкн не вызывает сомнений, то преднизолон назначают по 10 Mr / сут в течение 7 10 дней, после чеrо еще раз определяют экскрецию 17 KC с мочой или уровня 17 оксипроrестерона в крови. В зависимости от полученных результатов дозу преДнизолона увеличивают или уменьшают. В некоторых случаях необходима комбинация различных стероидных препаратов. Например, в случае появления у больноrо признаков надпочечной недостаточности необходимо применение rлюкокортикоидов, приближающихся по действию к природному ropMoHY кортизолу. При этом вводится и дезоксикор тикостеронацетат (ДОКСА), а в пищу по вкусу добавляется поваренная соль, обычно 6 10 r в день. Такое же лечение назначается и при сольтеряющей форме заболевания. В табл. 27 показан период полужизни, т. е. период полудействия некоторых синтетических стероидных аналоrов в соотношении с их rлюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью. Данные этой активности указаны в COOTHO шении к кортикозолу , показатель KOToporo принят за единицу. т а б л и Ц а 27. Активность различных rлюкокортикоидных препаратов Биолоrический пери Связывание Активность Препарат од полураспада, мин с белком, % rлюкокортикоидная минералокортикоидная Кортизол 80 79 1 1 КОрТИЗ0Н ЗА 75 0,8 0,6 Преднизолон 200 73,Б 4,0 0,4 Преднизон 60 72 3,5 0,4 Дексаметазон 240 61,Б ЗА О Альдостерон 50 57 0,3 5OO 1 000 Сравнительный анализ различных препаратов (см. табл. 26), применяемых Ha ми для лечения ВДКН, показал, что наиболее подходящими препаратами являются дексаметазон и преднизолон. К тому же преднизолон обладает некоторым натрий задерживающим свойством, что является положительным при лечении больных с относительной минералокортикоидной недостаточностью. В некоторых случаях необходима комбинация препаратов. Так, если преднизолон в дозе 15 Mr не сни- жает экскрецию 17 KC дО нормальных показателей, то следует назначить препа- рат, более энерrично подавляющий секрецию AКТr, например дексаметазон по O,25 0,5 1 Mr! сут, чаще в сочетании с 5 10 Mr преднизолона. Дозировка пре парата определяется состоянием больноrо, ero АД, экскрецией 17 KC и 17 OKC с мочой и уровнем 17 оксипроrестерона в крови. Учитывая трудности подбора оптимальной дозы препарата, лечение целесооб разно начинать в условиях стационара под контролем экскреции 17 KC с мочой и уровня 17 оксипроrестерона в крови. В дальнейшем ero продолжают амбулаторно под постоянным диспансерным наблюдением. Лечение больных с ВДКН должно проводиться непрерывно и пожизненно. Средние дозы преднизолона обычно 5 15 Mr / сут. При возникновении у больноrо интеркуррентноrо заболевания дозу препарата увеличивают в зависимости от Te чения болезни, обычно на 5 1 О Mr. Побочные действия r люкокортикоидов крайне редки, наблюдаются лишь в случаях превышения физиолоrических доз препарата и MorYT проявиться комплексом симптомов болезни Иценко Кушинrа (HapaCTa
374 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ ние массы тела, появление ярких стрий на теле, матронизм, rипертония). Избы точные дозы rлюкокортикоидов иноrда ПРИВОД5J:Т к остеопорозу, снижению имму нитета, образованию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Чтобы избавить- ся от этих явлений, следует постепенно под контролем экскреции 17 KC с мочой или уровня 17 оксипроrестерона в крови уменьшить дозы. Отменять или преры вать лечение ни в коем случае нельзя. Иноrда больных с вдкн лечат неправильно, назначая им большие дозы rлюко кортикоидов, применяя прерывистое лечение, отменяя rлюкокортикоиды при ин теркуррентных заболеваниях (вместо повышения доз). Отказ от препарата даже на короткое время вызывает рецидив заболевания, что проявляется возрастанием экскреции 17 KC с мочой. Кроме Toro, при ДЛительном перерыве в лечении и у нелеченных больных возможно развитие аденоматоза или опухоли коры надпочеч ников, мелкокистозной деrенерации яичников у девочек и женщин, опухолевид ных образований яичек у лиц мужскоrо пола. В некоторых случаях при отсутствии лечения у больных в результате длительной l'иперстимуляции AKTr наступает постепенно истощение коры надпочечников с проявлением хронической надпочеч никовой недостаточности. При лечении 2uпертонuческоtl формы заболевания наряду с rлюкокортикои дами применяют rипотензивные средства. Применение только rипотензивных средств неэффективно. При этой форме особенно опасно прерывистое лечение rлюкокортикоидами, так ка!< оно способствует осложнениям со стороны сердечно сосудистой системы и почек, которые в свою очередь ведут к стойкой rипертонии. В отличие от вирильной (неосложненной) формы заболевания, при лечении больных с ВДКН с rипертонической формой следует ориентироваться не только на данные экскреции 17 KC с мочой, которые иноrда MorYT быть не очень высокими даже при высокой rипертонии. Помимо клинических данных, правильность аде- кватной терапии определяется по результатам фракционноrо исследования экс креции 17 OKC с мочой, особенно дезоксикортизола. В отличие от друrих форм результат лечения больных с rипертонической формой ВДКН зависит от CBoeBpe MeHHoro начала терапии и выраженности rипертонии к ее началу. Больные с сольтеряющей формой вдкн без лечения поrибают в раннем дeT ском возрасте. Дозы rлюкокортикоидных препа.ратов подбирают так же, как и при вирильной (неосложненной) форме заболевания. Лечение следует начинать с па рентеральноrо (из за частых рвот и диареи) fзведения rлюкокортикоидных пре паратов. Наряду с rлюкокортикоидами назначают минералокортикоидные вещест ва: к пище добавляют поваренную соль (детям 3 5 r, взрослым 6 10 r в день). В первые месяцы лечения рекомендуется Е!ВОДИТЬ 0,5 % масляноrо раствора дезоксикортикостеронацетата (ДОКСА) по 1 2 мл внутримышечно ежедневно в зависимости от состояния больноrо в течение 1 o 15 дней с постепенным YMeHЬ шением суточной дозы (но не менее 1 мл) или увеличением интервалов между инъекциями (через 1 2 дня по 1 мл). в настоящее время вместо масляноrо раствора ДОКСА используется таблети рованный препарат кортинеф (флоринеф), оказывающий преимущественно мине ралокортикоидный эффект. В одной таблетке содержится 0,0001 или 0,001 r пре парата. Начинать лечение следует с '14 таблетки утром с постепенным увеличением дозы в соответствии с клиническими и биохимическими данными. Ориентировоч- ная максимальная суточная доза препарата 0,2 Mr. Побочным действием корти нефа является задержка жидкости (отеки). При суточной потребности в препарате
ВРОЖДЕННАЯ ДИСФУНКЦИЯ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ 375 больше чем 0,05 Mr необходимо уменьшить дозу rлюкокортикоидных препаратов (преднизолона) во избежание передозировки. Доза подбирается для каждоrо боль Horo индивидуально. Исчезновение диспепсических явлений, увеличение массы тела, устранение деrидратации, нормализаuия электролитноrо баланса являются показателями положительноrо действия препаратов. Хирурrическое лечение больных с вдкн применяют для устранения Bыpa женных вирильных проявлений наружных rениталий у лиц с rенетическим и ro наднЫМ женским полом. Это продиктовано не только косметической необходимос тью. rетеросексуальное строение наружных rениталий иноrда приводит к патоло rическому формированию личности и может стать причиной суицида. Кроме Toro, неправильное строение наружных rениталий препятствует нормальной половой жизни. Лечение rлюкокортикоидными препаратами в постпубертатном возрасте вызы вает быструю феминизацию орrанизма больных с женским rенетическим и rOHaд ным полом, развитие молочных желез, матки, влаrалища, появление менструаций. Поэтому операцию пластической реконструкции наружных половых opraHoB же лательно проводить в возможно более отдаленные сроки от начала лечения (не ранее чем через 1 rод). Под влиянием терапии rлюкокортикоидами значительно расширяется вход во влаrалище, уменьшается напряжение клитора, что техниче ски облеrчает операцию. При проведении реконструктивных операций наружных половых opraHoB у девочек и женщин с вдкн необходимо придерживаться прин ципа максимально близкоrо приближения к нормальной конфиrурации женских наружных половых opraHoB, обеспечивающей соответствующий косметический эффект и возможность половой жизни, а в дальнейшем и выполнение детородной функции. Даже при резкой вирилизации наружных rениталий (пенисообразный клитор с пениальной уретрой) при компенсирующей терапии rлюкокортикоидами никоrда не приходится ставить вопрос об образовании искусственноrо влаrалища, оно развивается в процессе лечения до обычных размеров. Лечение больных с ВДКИ при беременности. При правильном лечении, начатом даже в зрелом возрасте, возможны достижение нормальноrо половоrо развития, наступление беременности и родов. В период беременности необходимо учитывать, что это больные с rлюкокортикоидной недостаточностью коры надпо чечников. Следовательно, при любом стрессовом состоянии они нуждаются в дo полнительном введении rлюкокортикоидов. У большинства из них длительное воз действие андроrенов приводит к недоразвитию эндометрия и миометрия. Неболь шое повышение уровня андроrенов при недостаточной дозировке преднизолона препятствует нормальному течению беременности инередко приводит к самопро извольному ее прерыванию. Работами некоторых исследователей установлено, что у больных с ВДКН при беременности наблюдается недостаточность эстриола. Это также создает опас ность выкидыша. При высоком уровне андроrенов в орrанизме беременной вслеk ствие недостаточной дозы преднизолона возможна внутриутробная вирилизация наружных rениталий для плода женскоrо пола. В связи с указанными особеннос тями лечение больных ВДКН во время беременности должно проводиться под строrим контролем экскреции 17 KC с мочой или уровня 17-0ксипроrестерона в крови, которые должны оставаться в пределах нормы. В последний месяц беремен ности или при уrрожающем выкидыше больную следует поместить в родильный дом и при необходимости повысить дозу преднизолона или вводить дополнительно эстроrены и recTareHbI. При уrрожающем выкидыше вследствие истмико церви
376 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ кальной недостаточности иноrда приходится накладывать швы на шейку матки. Раннее окостенение скелета формирует узкий Таз, что обычно требует родоразре шения путем кесарева сечения. Выбор пола у больных с ВДКН. Иноrда при рождении ребенку, имеющему rенетический и rонадный пол, вследствие выраженной маскулинизации наружных rениталий, ошибочно устанавливают мужской пол. При выраженной пубертатной вирилизации подросткам с истинным женским полом предлаrают сменить пол на мужской. Лечение rлюкокортикоидами приводит быстро к феминизации, разви тию молочных желез, появлению менструаций, вплоть до восстановления дeTOpoд ной функции. При ВДКН У лиц с rенетическим и rOHaдHbIM женским полом един- ственно целесообразным является выбор женскоrо rражданскоrо пола. Перемена пола в случае ero ошибочноrо определения очень сложный BO прос. Ero следует решать в возможно более раннем возрасте больноrо после Bce CTopoHHero обследования в специализированном стационаре, консультации ceKCO патолоrа, психиатра, уролоrа и rинеколоrа. Кроме эндокринно соматических фак торов, врач должен учитывать возраст больноrо, прочность ero психосоциальных и психосексуальных установок, тип ero нервной системы. Настойчивая и целе устремленная психолоrическая подrотовка необходима при перемене пола. Пред варительная подrотовка и последующая адаптация иноrда требуют 2 3 лет. Боль-- ные, сохранившие ошибочно присвоенный им мужской пол, обречены на беспло дие, часто полную не возможность жизни из за порока развития «половоrо члена.), постоянное применение андроrенов на фоне rлюкокортикоидной терапии. В рЯДе случаев приходится прибеrать к удалению внутренних половых opraHoB (матки с придатками), что нередко приводит к развитию тяжелоrо посткастрационноrо син дрома. Сохранение мужскоrо пола больным с rенетическим и rонадным женским полом можно считать врачебной ошибкой или следствием недостаточно серьезной психолоrической подrотовки больноrо. Проrноз для жизни и трудовой деятельности при своевременно начатом лече нии блаrоприятный. При нереrулярном лечении, особенно rипертонической и сольтеряющей форм ВДКН, у больных MoryT возникнуть осложнения (например, стойкая rипертония), которые приводят к инвалидизации. Диспансеризация больных с ВДКН. Для поддержания полученноrо при всех формах ВДКН лечебноrо эффекта необходимо пожизненное применение rлю- кокортикоидов, что требует постоянноrо диспансерноrо наблюдения больных эн докринолоrом. Не реже 2 раз в rод он их обследует и орrанизует осмотры шнеко лоrом и уролоrом. Исследование экскреции 17 KC с мочой или уровня 17 оксипро- recTepoHa в крови также должно про водиться минимум 2 раза в rод. ХРОМАФФИНОМА Хромаффинома (доброкачественная и злокачественная), феохромоцитома, фео хромобластома это синонимы опухоли, развивающейся из особых клеток, рас- положенных в мозrовом слое надпочечников, симпатических rанrлиях и параrан- rлиях. Клетки и возникающие из них новообразования получили свое название блаrодаря способности окрашиваться в бурый (phaios) цвет при обработке rисто лоrических срезов солями хрома (chromos). Вненадпочечниковые опухоли из xpo маффинной ткани иноrда называют параrанrлиомами, а нефункционирующие об- разования Toro же rенеза независимо от локализации хемодектомами. В боль
ХРОМАФФИНОМА 377 шинстве случаев опухоли хромаффинной ткани секретируют катехоламины, что и определяет их клиническое течение. Феохромоцитома обнаруживается примерно у О,З О, 7 % больных артериаль ной rипертензией. По друrим данным, на 1 млн населения предполаrается 20 боль ных, а по результатам аутопсии больных, поrибших от rипертонической болезни, хромаффинома встречается в 0,08 % случаев. Феохромоцитома описана во всех возрастных rруппах, от новорожденных до пожилых, однако наиболее часто встречается в возрасте от 25 до 50 лет. Среди почти 400 больных с хромаффиномой, оперированных в Институте эксперимен- тальной эндокринолоrии и химии ropMoHoB Р АМН, дети в возрасте от 5 до 15 лет составили 10 %, больные от 25 до 55 лет 70 %, старше 55 лет 15 %. Более 60 % взрослых больных составляют женщины. Среди детей от 5 до 1 О лет преоб ладают мальчики, тоrда как среди детей старшеrо возраста девочки. Этиолоrия и патоrенез. Около 1 О % всех случаев новообразований из xpo маффинной ткани приходится на семейную форму заболевания. Наследование происходит по аутосомно доминантному типу с высокой вариабельностью в фено типе. В результате исследования XpOMocoMHoro аппарата при семейной форме не выявлялось каких либо отклонений. Этиолоrия опухолей из хромаффинной ткани, как и большинства новообразо ваний, в настоящее время не известна. В основе патоrенеза заболевания лежит действие на орrанизм секретируемых опухолью катехоламинов. Оно, с одной стороны, обусловлено количеством, COOT ношением и ритмом секреции катехоламинов, а с друrой состоянием a и J3 ад ренерrических рецепторов миокарда и сосудистой стенки (от аорты и коронарных артерий до артериол скелетных мышц и внутренних opraHoB). Кроме Toro, суще ственное значение имеют нарушения обмена веществ, в частности уrлеводноrо и белковоrо, а также функциональное состояние поджелудочной и щитовидной железы, юкстаrломерулярноrо комплекса. Хромаффинные клетки относятся к АРUD системе, поэтому в условиях опухолевоrо перерождения способны, помимо катехоламинов, секретировать друrие амины и пептиды, например серотонин, ВИП, Актr подобную активность. Этим, по видимому, и объясняется разнообра зие клинической картины заболевания, известноrо более 100 лет, но до сих пор при диаrностике вызывающеrо затруднения. Патанатомия. Микроскопически различают зрелые и незрелые (злокачественные) феохромо цитомы, но даже для зрелых вариантов характерны причудливые структуры из за большей поли морфности клеток и особенности их ориентировки. В пределах одной опухоли ядра и цитоплазма соседних клеток весьма варьируют по размерам и морфолоrическим особенностям. В зависимости от преобладаний той или иной структуры различают по меньшей мере три типа строения феохромо цитом: 1 трабекулярный (рис. 66), II альвеолярный (рис. 67) и III дискомплексированный (рис. 68). Мы выделяем и IV тип солидный (рис. 69). Опухоли 1 типа образованы преимуществен но трабекулами из полиrональных клеток, разделенных кровеносными сосудами синусоидноrо типа; окраска цитоплазмы клеток варьирует от серовато rолубой до розовой, нередко с большим количе ством буро эозинофильных rранул; ядра часто полиморфные, располаrаются эксцентрично. II тип феохромоцитом образован преимущественно альвеолярными структурами из крупных окруrл поли rональных клеток, в большинстве случаев с вакуолизированной в различной степени цитоплазмой; в вакуолях располаrаются секреторные rранулы. Для III дискомплексированноrо варианта строения характерно хаотичное расположение опухолевых клеток, разобщенных соединительнотканными прослойками и капиллярами. Клетки очень крупные, полиморфные. Основная масса феохромоцитом. как правило, смешанноro строения, в них представлены все описанные структуры; кроме Toro, Moryr встречаться участки перицитарноrо, саркомоподобноrо строения.
378 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧников ." . __. '";C' .. : ' '- c. .... ... ca :, : ;.: .""" ,.. J;1.'''" '.,,, .... ,'8' .. \ ......... f": -..... , ".... '" ' ',......... '. .... ...'... . " " . .... .. "". . ... _ .. ....:..... ......... . 90 . . ,'" . ..... ... ....-..:r J #'"' -о .,orI]J. \.... ........... . ,. Ja..",.' .. I . · .". "ф · ..... ... ..... "'. , .. '.iI''' , .... . # t.. .. ... ,, O'.. ,," · .... J...,..... ., . , 1. .. ;.:--- : \\" ./ t". . . ... ..., '" 1ft ...",.....'- ....,.'" \ .-........r........ ," .;c.fO .._) . . .. а":" :. r..:: Q " ;""0 1. .JIo .. " _'" . .:О , а. : ",.,;. " ' ..:0-;', " ',..,. . :.. ." '.( - " ... ,..,... . . .. . oi' \ . .. .... ... ",'. ...." " ;; ..... ".< ' ... ."'.... ........ "......,. '. .., t! - ".' . .... - , ........ '\ ...... .' о .. .... ",.' · .. '......... .' , '. ъ '-. .. .?"," . ";.4)' 1t "'.i).C ...... I ' .'J. "",. :#.p:!f .о i.'8...."..ci J \, ,. ..,О '1'"'''' ......"., ........;.".... .',"'с,"4. ..: "\\ .* :-, .. а '4.. ...... , а." . ..... '''' 'i4o -.' '>=........о!"- J".':- "".. .... 41.' . . .. .. . '.' , .. " " ".. , . . .., \ '. ,'1. . .,а.." \.. :..... .... :04.......,. ....:..; ... \ '.- . 01 .....) ::.\ / J 1 .:.. . 5 ..... ".O" -.:.,,, .,;:' 0:0'--.... tI t "'''' ". e"\;.'....'IIii", '.. .i t.f:I" . , 't..., .: O.l.... . . ......,\ ...., ........ ,d-.. ''-.. е"" . " . .. ... . "' ",, " I' Q. ,.:6 ""...." _..: ,".а . .. ...0:' ./' , f. .0" .. 1 . JI.... 6\ ......, .... , ! ..., 'о О "';1 "'9 .. t " ";' ...... .> .с-'::...... ..".... \.,.. о .. . .".... '*" ,<>0 ... , \ , ..' t .0.. "" .' .." . ..".,. ., f ..... . , ?.. .." ....... . .. ,.'0" . "\ , . <:i,'" .. \, t.' о.... "". "t " \.':. . , '" ,) "'........ -.. JI.. 'е . v( " .. . . "" " ;- ., . ".. . ..;"' ..... OJ " .,. .." ...."" """ (,.... '" f .., ....,... о.'.IIt' .."." '.''', '" 'о. .........., .'. ...,.... . .......1) .. O ''''0-. . .....;."':".... ,. . 'I. ": .. \J..I) ....... . c.CII . :._. .t .,.).". ."'.. ,О. ,ta J ,:.' \<>.. \ ' i ,,\:\i ..:' Чv '" '.:... ...'..,....4... ,. i.,6.0 .-"1.)*'\, .,. ,;' ,. '-" 1)" 11" ...... \, "'..... "..., ."." ., .. , .. , .... .. -., " , о .'0... ."'...... .,.. - '\' . O · . t ..... ". \ о ., ... .... . · , · 3t .. "'.... · ...... ....... ...! . .,.., .,. ......1. ;,j ... "" ,,\. """". ......., е..; l' ... . . '..,. : . i!r"'....... ... · '., . \ ' ,,' . . " ".' ......... . '.. ,,-... "' . .. . ., . L"' '\ 'tJ 6 )_ ...-., .... r 1'. ,....... .. 'o l"".;'. .. \. ...".. '\.0 "..0..,.. 1I 1'. ;'\.. - а. . .... . ...... .е .. !\.," ,...,. ...."'\0 ." ....T . .. .. ,е .... ;а.1"'; .4"'.. " . -, .. 1""'''''' -'. "".0 -, .... rl:,- i '!t ...." ","" ',."(Э-I-':f1" ..._ 411..__ .'" .,.-Ч ... . ,,01. . . ... .... ' . 1. ,.' .. '" &. '. .. . ,-. .: 11,. I .. '.. .." , ' .. . .1 : . .... " .. "1'1" I ."., ..... . 1 . , . . , . а .." .: , .. .., ... k ... '\ .. ," ./." , .о. ., '- , c....6IIIII...:. .. · .. . Рис. 66. Феохромоuитома трабекулярноrо типа строения. Окраска rематоксилином и эозином. х200. "7 ( " o . J t, "1Jl" ' ; Ii ' , .... .... '"'/!"')...; f,, , .:. ...." .... '-- )j L'\i,"\..' " . .. lL "'Oj,"' "' i: ")"" :.)0 . 11'.'';: <- . . <4 "' , .. ' ' _J ' "J. .". '''.' ZJ* ',.'" ...... :J I.. .. . n ..,.- /1 '.' ...-'J.\ 't. JU""" <i:"'"""', " .. , .. . . ...",1 . ' '1. , ," " ... . ':. 'L'Z,; \ .. ""-{, ' . ,' "......, '" ty. ... \, ",' ... .. .' f. , ':lI . !\ .. . \./ t ttf .') \t...:;.:- ._ /J,q't,,,(:.w..., y . -;. 'l:}. 'I '" f;-k1 '!i. it<' .... '- , .. ...'/I'. .(fr'., .-..', ",.1 .t . tt"., 1.R\. .:;::' ''М..'\'''.JJ iJl.r:;!' "'"117 li .1.;," ?;T., ; ",j,j,. t ij' i; j,,:r ? il! { : ' ":;- ' J; :'1':: .. ,!Т .... .....: .. ,)}...\!t i! ;.o"'J-!r:'. аr. ' _" ''''''', . . . . f- ." .' .... ,, ,- . t)!;.r. :f . (I -. ..,- . ;: ':. " ( , J: {,'.. k t ;!.. , [:.. t I ,-v.J /! . .....,. . o". :..... '1" I .:'8 , ' , ,A ... 'Ij<.o ..' #>. '" r'r ':.."fo . '.. _..../;. , ",", ,,' }. . ,, /';. l', . " :' ,;. . ....."'!J)! , ..;..-';: "'Y-i )4-. .,...-:..(.;..;.,.: . t\ ""'" '''' . . l' .... "'0If'... . Е ' 1 f \(\10' . ' ' l' " : .... ... О'..': 4" ..... .. . ).....; '';';,'i:-:. ч:f:S.,; t1-' ' , ,-:1;.. " ..) "'" '. 80' ,) l' .. :) ,'",,,.' ..." . ., "'..':'.J "<rf;JI, ." ., : . .' . ' . ;, ." "': .......... .., {: . 1. "".; -... . . . .. . .. ,. .. '....\.."1, =»; 1\ . 15 ' :.f':tt.: ,,:\...:;;.. . .,' · ...,"' , " ...f\ , . '.... ?i.:.. " J.... ... \ . r , /1. ....-...., . '. ... .. - .,. " \> \ . · \ ... !: ' ,J j .... , I. '- . . .t ;; t i' ."r! f; "' ' -:.. ::} t . ..;.:. "1' ... .." . I j '," I ;; "\ . t ... .., 'J),,' L 't .. I · .. .. . ,.., '! ' " ' '. VI .. J r . 1'.... . . J{.J(,t:'\*J.tJ. ..t' \ . i' H:1 ' \ :\ ....".j..;i}..'. ..;..'.. , · (. ... /'.-, . 1 ....a..I\ t-'Ч.,., --.. ..:- '" .",". Рис. 67. Альвеолярный тип строения феохромобластомы. Окраска reматоксилином и эозином. х200.
ХРОМАФФИНОМА 379 ,, . " . .. ,. . -i о. ... . . . : .., ... ...... t , , . " 1. , , .. " .. . ., q .- .. . - . . . .t st .... .- .. р \. .. ,- . . f"J ., . . ., ..., t . \ .. . - . " . .. ". .. " Рис. 68. Феохромобластома. Дискомплексированный тип строения. Цитоплазма опухолевых клеток оксифильная. Окраска rематоксилином и эозином. х400. а.. - ...' .....f .. ... '\0,. ." .- -. , fl l' . . . . (" '. . , J . ... ,,- · .. . 11: J '-. f . . I . -:.,' со . . . .1 .. " J . '. , -.. , .. (".8 1'9 Q I,i . ', , ... . . ''; . ...... 4 ... '/:''f." ., ,;';с..... .. ....... . . · . .. ........... .. . ,.. ... .. \ .. , . \ ..,.. .. .. . .,."..' l' '1... "''' \.. . . ., ... .. .. ' , '. '. . ,. . ', . " :r. " ',. ... .. ...... . . , .. . r- ,. ос It ,; ..... С. ....'" ..... 1D " ...., .., . '." . 1- ,. , .. .. " '<. '" ,. .'..... А " .... - I 111 ". .. it" .... ....... ,.... \,".' \.. ... -. . ... .. .. .. . . ..'" . ,.'. ,о. '. . '. . .! '. . ... : ....' :- . ...'* .." ,.. . ,.. ....сС', c: . . ..; . , t t.., 1 . . . '.:'. -, . . . . , ;r. I :: .. .. , " , . '" .. .... ,* Рис. 69. Феохромоцитома солидноrо типа строения. Окраска rематоксилином и эозином. х400. ...... ...- .... " 1.. (, '." .... .. .. .." . . .. , " .. ..... -.., , . ... е
380 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Электронно микроскопически разделяют два типа опухолевых клеток: с четкими нейросекретор ными rранулами и без них. Клетки первоro типа содержат разнообразное количество rранул, варьи рующих по размеру, форме и электронной плотности. Их диаметр колеблется от 100 до 500 нм; полиморфность rранул отражает как стадии развития феохромоцитом, так и мноrообразие продуктов секреции, вырабатываемых ими. Основная масса опухолей, исследованных электронно--микроскопи чески, являются норадреналиновыми. Доброкачественные варианты Феохромоцитом отличаются небольшими размерами. Диаметр их не превышает 5 см, а масса 90 1 00 r. Для них характерен медленный рост, опухолевые элементы не прорастают капсулу и не обладают анrиоинвазивным ростом. Обычно они односторонние. Злока чественные феохромоцитомы (феохромобластомы) значительно больше, Щlаметром от 8 до 30 см и массой до 2 Kr и более. Однако небольшие размеры не исключают злокачественноrо характера роста опухоли. Эти феохромоцитомы обычно интимно спаяны с окружающими орrанами и жировой клет чаткой. Капсула неравномерной толщины, местами отсутствует. Поверхность разреза пестрая; участки локальной деrенерации и некроза чередуются с участками обычноrо вида, со свежими и старыми кровоизлияниями и кистозными полостями. Нередко в центре опухоли обнаруживается рубец. Феохромоцитомы сохраняют орrаноидность строения, и только при выраженной катаплазии она утрачивается. По rистоструктуре они напоминают зрелые варианты, но преобладающим типом является дискомплексированный. В случае выраженной катаплазии опухоль приобретает сходство с эпителиоидно клеточной или веретеноклеточной саркомой. Феохромобластомы отличаются выраженным инфильтративным ростом. Для них характерно лимфоrенно--rематоrенное метастазирование. Ero истинная частота до настоящеrо времени неиз вестна, поскольку метастазы феохромобластомы MorYT не проявлять себя на протяжении мноrих лет. Злокачественные феохромоцитомы нередко двусторонние, множественные. Наряду со злокаче ственными выделяют rруппу поrранично злокачественных опухолей, занимающих по MaKpo и мик роскопическим особенностям промежуточное положение между доброкачественными и злокачест- венными вариантами. Наиболее важным дифференциально диаrностическим признаком для опухо-- лей этой rруппы является инфильтрация капсулы на различную rлубину опухолевыми комплексами, очаrовый, хотя и резко выраженный, клеточный и ядерный полиморфизм, преимущественно смешан ный тип строения и преобладание амиотическоrо деления опухолевых клеток над митотическим. Этот вариант является преобладающим среди феохромоцитом. Большинство опухолей надпочечниковой локализации сочетается с массивным развитием бурой жировой ткани. Мы наблюдали в отдельных случаях формирование в ней rиберном. Размеры опухолей из хромаффинных параrанrлиев сильно варьируют и не всеrда связаны с характером роста феохромоцитом. Самые большие чаще Bcero встречаются в забрюшинном про странстве. Обычно это хорошо инкапсулированные образования. На разрезе вещество их OДHOpOД HOro строения, с участками кровоизлияний, от белоrо до буроrо цвета. Микроскопически для добро- качественных параrанrлиом характерна орrаноидность структуры и обильная васкуляризация. Раз личают солидный, трабекулярный и анrиомоподобный варианты строения, а также смешанный тип. Для злокачественных вариантов этих опухолей характерен инфильтративный рост, потеря клеточ НО СОСУЩlстых комплексов. солидизация, выраженные явления клеточноro и ядерноrо полиморфиз ма и атипизма. Электронно микроскопически в параrанrлиях также выявляются 2 типа клеток: светлые и TeM ные. Светлые большей частью полиrональные; они соединяются между собой десмосомами; часто смыкаются с эндотелием капилляров. В них MHoro митохондрий, пластинчатый комплекс развит в разных клетках по разному. Отмечается обилие нейросекреторных rранул разнообразной формы, диаметром от 40 до 120 нм. Темные клетки меньших размеров, располаrаются поодиночке, ceKpe торные rранулы в них встречаются редко. Развитие клинической картины феохромоцитомы может обусловить и rиперплазия мозrовоro слоя надпочечника, которая приводит к увеличению ero массы, иноrда двукратному. rиперплазия носит диффузный, реже диффузно узелковый характер. Образован такой мозrовой слой крупны ми окруrло полиrональными клетками с rипертрофированными пузыревидными ядрами и обильной rранулированной цитоплазмой. у больных с феохромоцитомой иноrда имеет место локальная rиперкоаrуляция. например в области почечных клубочков, которая может быть причиной развития фокальноrо cerMeHTapHoro rломерулосклероза (с отложением IgM, Сз и фибриноrена) и нефротоксическоrо синдрома. Явления эти обратимы. Наряду с этим описаны свыше 30 больных с феохромоцитомой в сочетании со стено- зом почечных артерий. В ряде случаев он обусловлен фибромускулярной дисплазией СОСУЩlстой стенки. у большинства больных с феохромоцитомой в почках наблюдаются явления капилляро-- и артериолосклероза с запустеванием клубочков, а также интерстициальноrо нефрита. Большие опу холи, сдавливающие почку, вызывают в ней тиреоидизацию. В друrих внутренних opraHax изме. нения, свойственные rипертонической болезни.
ХРОМАФФИНОМА 381 Клиническая картина. Больных с хромаффиномой можно разделить на две rруппы. Первая это случаи так называемых немых опухолей. Подобные образо вания обнаруживаются на вскрытии больных, умерших от различных причин, без rипертонической болезни в анамнезе. Сюда же условно следует отнести и боль ных, У которых rипертонический криз явился первым и последним признаком за болевания, поскольку был спровоцирован каким либо обстоятельством, например экстракцией зуба, вскрытием панариция, травмой, и привел к летальному исходу в результате сердечно сосудистых или цереброваскулярных осложнений. Прижиз ненно нефункционирующие опухоли хромаффинной ткани выявляются чаще Bcero случайно, после операций по поводу «опухоли живота», коrда только морфолоrи ческое исследование устанавливает истинное происхождение удаленноrо новооб разования. Ко второй rруппе клиническоrо течения хромаффиномы относятся больные с функционирующими опухолями, у которых заболевание до установле ния диаrноза продолжалось от нескольких месяцев до 1 o 15 лет и более и завер шил ось либо успешным удалением опухоли, либо внезапной смертью больноrо от сердечно-сосудистой недостаточности или инсульта. у подавляющеrо большинства больных клиническая картина катехоламинпро дуцирующих новообразований характеризуется кризовой rипертензией, причем кризы возникают как на фоне нормальноrо, так и повышенноrо АД. Стойкая rипер тензия без кризов явление исключительное. Крайне редко катехоламиновый приступ характеризуется rипотензивной реакцией или протекает на фоне нормаль Horo АД. Частота rипертонических кризов различна: от 1 2 раз в месяц до 12 13 раз в сутки и, как правило, нарастает с продолжительностью заболевания. Дли тельность кризов варьирует в довольно широких пределах: от нескольких минут до 1 2 сут, хотя последнее, по видимому, обусловлено состоянием неуправляемой rемодинамики. Обычно же катехоламиновый приступ длится в пределах 1 o 30 мин, при этом величина АД у большинства больных превышает 180 200 / 1 oo 110 мм рт. ст. Хроническая rиперкатехоламинемия и rипертония приводят к значительным изменениям в миокарде, что проявляется на экr тахикардией, нарушением ритма, ишемически-метаболическими изменениями, вплоть до HeKopoHaporeHHbIX HeKpo зов. Иноrда эти признаки настолько сходны с картиной инфаркта миокарда, что дифференцировать их чрезвычайно трудно. Отсюда и мноrочисленные диаrности ческие, а следовательно, и тактические ошибки. Изменения экr включают: сни жение cerMeHTa ST, сниженный или отрицательный зубец Т, высокий зубец Т. Все это можно наблюдать и при стенокардии, поэтому экr не имеет существенноrо значения в дифференциальной диаrностике хромаффиномы. Наиболее выражен ные изменения миокарда наблюдаются у больных с постоянной rипертензией вне катехоламиновых кризов. Нарушения ритма хорошо выявляются при суточном мониторировании боль ных. При этом можно наблюдать синусовую тахикардию, желудочковую экстра- систолию, наджелудочковую экстрасистолию, миrрацию водителя ритма, причем у одноrо и Toro же больноrо выявляются различные формы ero нарушения. Мони торирование очень демонстративно при оперативном вмешательстве, особенно в момент выделения опухоли. Абдоминальный синдром. Этот вариант клиническоrо проявления хромаффи номы известен давно, но до сих пор ero трудно диаrностировать. Заболевание может протекать по типу хроническоrо желудочно кишечноrо поражения, однако чаще проявляется симптомами «ocTporo» живота. Клиническая картина включает
382 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕ'f'iИКОВ боли в брюшной полости без четкой локализации и, как правило, не связанные с характером и временем приема пищи, тошноту, рвоту. Все это проявляется на фоне rипертонических кризов, сопровождающихся бледностью, потливостью. Именно эти случаи приводят к мноrочисленным диаrностическим ошибкам и на- прасным оперативным вмешательствам, нередко заканчивающимся летальным ис ходом. При нерезко выраженной симптоматике желудочно кишечноrо тракта в виде снижения аппетита, леrкой диспепсии, хроническоrо запора взрослые бол&- ные обычно наблюдаются и лечатся по поводу холецистита, rепатохолецистита, а дети rлистной инвазии. Беременность. Первое сообщение об опухоли у роженицы опубликовано 60 лет назад: 28 летняя женщина поrибает от необъяснимоrо шока через 3 ч после родов. На секции выявлена хромаффинома. Наиболее часто заболевание протекает под маской токсикоза беременности, преэклампсии, атипической токсемии. Во время родов клинические проявления нередко приводят к ошибочной диаrностике BHYTpeHHero кровотечения, а вскоре после родов разрыва матки и воздушной эмболии. Высокая смертность матерей и плодов позволила ряду авторов выдвинуть положение, соrласно которому у жен- щин, блаrополучно перенесших беременность и роды, вероятность хромаффиномы исключается. Однако собственный опыт и данные литературы свидетельствуют о возможном блаrоприятном исходе родов при наличии катехоламинпродуцирую- щей опухоли даже при повторной беременности. Тем не менее, несмотря на успехи современной медицины, хромаффинома у беременных представляет серьезную диаrностическую и тактическую проблему, от успешноrо решения которых зави- сят здоровье и жизнь матери и ребенка. Так, при целенаправленной и своевремен- ной диаrностике хромаффиномы смертность матерей снижается с 58 до 12 %, а плодов с 56 до 40 %. Однако мноrие вопросы подrотовки и лечения, времени про ведения операции в зависимости от сроков и характера течения беременности все еще остаются нерешенными. Практически ясно только одно: при хромаффино- ме роды естественным путем представляют чрезвычайную опасность как для Ma тери, так и для ребенка. Нарушения услеводносо обмена. Влияние катехоламинов на yrлеводный об- мен стало известно еще более 80 лет назад. rиперrликемия считалась одним из кардинальных признаков, характерных для катехоламиновоrо криза. Адреналин и в меньшей степени норадреналин вызывают образование циклическоrо монофос фата, который является активатором механизма rликоrенолиза в печени и мыш- цах. Известно также, что катехоламины yrнетают секрецию инсулина, а адреналин дополнительно к этому тормозит ero rипоrликемический эффект. Примерно у 1 О % больных с хромаффиномой выявляется сахарный диабет, для компенсации KOToporo более чем у половины из них, наряду с диетотерапией, необходимо назначение инсулина или пероральных сахаропонижающих средств. Хромаффинома у детей. Первое сообщение о хромаффиноме у ребенка отно- сится к 1904 r. В настоящее время известны случаи катехоламинпродуцирующих новообразований у новорожденных, rрудных детей, однако чаще заболевание встречается в возрасте старше 8 лет. По данным ИЭЭихr АМН СССР, из 36 детей 28 относились к этой возрастной rруппе. Мальчики болеют чаще девочек. Ранние признаки заболевания неспецифичны: быстрая утомляемость, сла- бость, повышенная потливость, rоловные боли разной интенсивности, сопровож- дающиеся тошнотой, иноrда рвотой, снижение аппетита, похудание, бледность кожных покровов. В дальнейшем среди казалось бы относительно удовлетвори-
ХРОМАФФИНОМА 383 тельноrо состояния возникает тяжелый rипертензивный криз, сопровождающийся жестокой rоловной болью, резкой бледностью, профузным потоотделением, тош- нотой, рвотой, выраженной тахикардией. У некоторых детей криз протекает с потерей сознания, менинrеальными симптомами, судороrами, пеной изо рта, не- произвольным мочеиспусканием. Длительность приступа обычно варьирует от 1 o 15 мин до 1 2 ч; он редко длится 1 2 мин или сутки. Величина АД достиrает 170 270 / 1 oo 160 мм рт. ст. В последующие несколько дней отмечаются стойкая умеренная rипертензия, тахикардия и потливость. Повторный криз возникает че рез 1 6 мес с подъемом АД до 300/260 мм рт. ст. И тахикардией до 200 уд. / мин. В дальнейшем подобные состояния учащаются до 2 3 раз в неделю, а у некоторых детей повторяются по нес кольку раз за сутки. Наряду с общей бледностью кожных покровов на коже тыльной поверхности кистей и стоп, в области локтевых и KO ленных суставов отмечается феномен Рейно: фиолетово пятнистая окраска, напо- минающая в особо тяжелых случаях трупные пятна. На экr практически у всех детей реrистрируется синусовая тахикардия, более чем у половины больных отрицательный зубец Т в rрудных отведениях, в OT дельных случаях можно наблюдать периодический узловой ритм, экстрасистолию, нарушение внутрижелудочковой или внутрипредсердной проводимости. У трети больных имеются указания на переrрузку левоrо желудочка. В половине случаев выявляются ишемически метаболические изменения миокарда. При исследовании rлазноrо дна только у некоторых больных (немноrим более 15 %) отмечается леrкая анrиопатия, тоrда как у остальных детей изменения r лаз Horo дна носят тяжелый характер, причем у большинства из них уже в виде анrи- онейроретинопатии. Нарушения уrлеводноrо обмена по rлюкозо толерантному тесту выявляются практически у всех больных, однако явный сахарный диабет имеет место только у трети из них. Следует особо подчеркнуть, что в подавляющем большинстве наших наблюде- ний АД у детей измерялось в единичных случаях и, как правило, лишь спустя rод от начала явных клинических проявлений заболевания. Хромаффинома и множественная эндокринная неоплазия. В 1961 r. Сиппл отметил неслучайный характер совпадения двух редких самих по себе новообра зований: опухоли из хромаффинной ткани и медуллярноrо рака щитовидной желе зы. С развитием АРUD концепции это сочетание, признанное в настоящее время как синдром Сиппла, получило теоретическое обоснование. В дальнейшем рамки синдрома были расширены такими проявлениями, как rиперпаратиреоз, неврино мы слизистых оболочек и марфаноподобный фенотип больных. Наиболее часто синдром Сиппла, или МЭН 2, имеет место при семейной форме хромаффиномы, поэтому выявление одноrо из ero признаков диктует необходи мость целенаправленноrо обследования членов семьи больноrо. КатехолаМИНОВblЙ ШОК наиболее тяжелое осложнение клиническоrо тече ния хромаффиномы, которое встречается примерно у 1 О % больных, причем у детей несколько чаще, чем у взрослых. В настоящее время не установлено каких либо признаков, на основании которых можно было бы проrнозировать вероят ность возникновения шока. Ero развитие, по видимому, с одной стороны, обуслов лено внезапным изменением чувствительности адренорецепторов, и с друrой «поломкой» механизмов инактивации и метаболизма катехоламинов. Помимо основных симптомов rипертоническоrо криза, проявляющихся в наи более острой форме, у этих больных наблюдается новое качественное состояние,
384 rЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ получившее название «неуправляемой rемодинамики». Последнее характеризует ся частой и беспорядочной сменой rипер и rиПотензивных эпизодов, плохо или не поддающихся вообще какой-либо терапии. Тенденция к rипотензии является rроз ным предвестником летальноrо исхода и, как правило, уже не корриrируется BBe дением вазопрессоров, стероидов, кардИальнЫх средств или использованием дру- rих противошоковых мероприятий. Несмотря на крайнюю тяжесть и опасность катехоламиновоrо шока, опыт сви- детельствует о возможном самостоятельном блаrоприятном исходе этоrо ослож нения, однако высокая летальность среди больных и невозможность проrнозиро вать исход в каждом конкретном случае заставляют для купирования шока прини мать в минимальные сроки максимальное число мер. Существуют две тактики лечения этоrо осложнения: медикаментозное лечение в течение 3 4 ч не приводит к желаемому результату. Сложностью оперативноrо лечения больных при катехоламиновом шоке явля ется отсутствие каких-либо данных о локализации новообразований, поэтому по- иск хромаффиномы осуществляется, как правило, через широкую продольную или поперечную лапаротомию брюшной полости, учитывая, что подавляющее боль-- шинство новообразований локализуется в ее пределах. Особую хирурrическую проблему в состоянии неуправляемой rемодинамики представляют роженицы, поскольку матка с плодом является значительным пре- пятствием для интраоперационноrо обнаружения хромаффиномы, а тем более тех- ническоrо осуществления вмешательства. Поэтому сначала в подобных ситуациях рекомендуется производить кесарево сечение, и только после сокращения матки выполняются поиск и удаление опухоли. Диаrностика. Мноrообразие клинических проявлений хромаффиномы заста вило искать наиболее характерные симптомы, наличие которых позволило бы с наибольшей вероятностью поставить диаrноз. В последнее десятилетие была пред- ложена триада признаков тахикардия, потливость и rоловная боль. Дейст вительно, выявление этих симптомов оказалось весьма специфичным для хром- аффиномы 92,8 %, однако наличие всех трех признаков у одноrо больноrо встречается лишь в 6,6 % случаев. Опыт хирурrическоrо отделения Института экспериментальной эндокринолоrии и химии ropMoHoB РАМН позволяет считать, что наибольшая вероятность хромаффиномы существует у худых или худощавых больных с холодными конечностями и баrрово красным оттенком кожи на кистях, предплечьях, стопах, rоленях, в области коленных суставов, с выраженной потли востью и кризовым течением артериальной rипертензии, особенно если в анамнезе у них отмечаются кратковременные эпизоды подъема АД выше 200/100 мм рт. СТ., сопровождающиеся резкой rоловной болью, выраженной бледностью, пот ливостью, тахикардией (редко брадикардией), тошнотой и рвотой, слабостью (симптомы даны в порядке убывания). В настоящее время не вызывает сомнений диаrностическая ценность количе cTBeHHoro определения катехоламинов в крови и моче, однако до сих пор не пре кращается спор о том, что именно является наиболее доказательным исследо- вание предшественников катехоламинов или продуктов их метаболизма. Наиболее точным методом диаrностики и дифференциальной диаrностики хромаффиномы мы считаем исследование 3 часовой экскреции адреналина (А), норадреналина (НА) и их OCHoBHoro метаболита ванилилминдальной кислоты (ВМК) после спонтанноrо или спровоцированноrо rипертоническоrо криза. Определение же только суточной экскреции катехоламинов и ВМК приводит почти в 25 % случаев
ХРОМАФФИНОМА 385 кложноотрицательным заключениям, что является одним из основных источников диаrностических ошибок. Следует особо подчеркнуть, что исследование катехоламинов не должно про водиться на фоне приема больными допеrита. Как правило, в таких случаях выяв ляется значительное (иноrда в десятки раз) повышение уровня экскреции KaTexok аминов, при этом экскреция ВМК остается в пределах нормальной величины. При длительном лечении допеrитом, особенно большими дозами, повышенная экскреция А и НА может оставаться в течение месяца и более. За 3 5 дней до исследования больным не рекомендуется употребление цитрусовых, бананов, про- дуктов, содержаших ванилин (шоколад и некоторые кондитерские изделия), неже лателен прием анальrина или друrих препаратов, в состав которых он входит. При флюорометрическом методе определения ВМК анальrин значительно искажает результаты исследования в сторону ложноположительной диаrностики. Фармаколоrические пробы для диаrностики и дифференциальной диаrностики хромаффиномы основаны либо на способности препаратов стимулировать ceKpe цию опухолью катехоламинов, либо блокировать периферическое вазопрессорное действие последних. Опасность про ведения проб заключается в непредсказуемос ти величины rипер или rипотензивной реакции. В литературе прежних лет име ются сообщения о тяжелых последствиях фармаколоrических тестов, иноrда летальных исходах. Проведение провокационных проб при подозрении на хромаф- финому показано у больных с любой формой rипертонии при исходном систоли- ческом АД не выше 150 мм рт. ст. И нормальной или незначительно повышенной суточной экскрецией катехоламинов и вмк. Проба, например, с rистамином про водится путем быстроrо внутривенноrо введения о, 1 0,2 мл 0,1 % раствора в 2 мл физиолоrическоrо раствора натрия ХЛОрИда. АД измеряется каждые 30 с в первые 5 мин и через минуту в последующие 5 мин. Как правило, на 30 й секунде после введения rистамина отмечается снижение от исходноrо как систолическоrо, так и диастолическоrо АД на 5 15 мм рт. ст. Наибольший подъем АД наблюдается меж ду 60 и 120 с. У больных с опухолью из хромаффинной ткани подъем систоличес Koro АД составляет (82:t14) мм рт. ст, а диастолическоrо (51Н4) мм рт. СТ., тоща как у больных rипертонией иной этиолоrии эта величина не превышает, соответственно. (3Н12) и (2O:t1O) мм рт. ст. Учитывая возможность выраженной rипертензивной реакции при проведении провокационной пробы, всеrда HaroToBe должны быть препараты а блокирующеrо действия. Обязательным условием про ведения проб является исследование 3-часовой экскреции катехоламинов и ВМК после них, независимо от характера изменения АД в процессе теста. Помимо rистамина, аналоrичным стимулирующим свойством обладают такие препараты, как тирамин и rлюкаrон, однако последний в отличие от rистамина не вызывает веrетативных реакций в виде приливов и потливости, поэтому перено сится значительно леrче. К наиболее распространенным фармаколоrическим пробам, блокирующим пе риферическое вазопрессорное действие катехоламинов, относятся тесты с режи тином и тропафеном. Внутривенное введение больному с хромаффиномой 1 o 20 Mr тропафена в момент приступа снижает АД в течение 2 3 мин не менее чем на 68/40 мм рт. ст., В то время как у больных с rипертонией иноrо rенеза не более чем на 60/37 мм рт. ст., поэтому тропафен, помимо диаrностическоrо зна чения, применяется в симптоматическом лечении катехоламиновых кризов, об условленных опухолевым процессом.
386 r ЛАВА VI. ЗАБОЛЕВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ Топическая диа2ностика. Доказанное по результатам клинических и лабора торных исследований наличие катехоламинпродуцирующеrо новообразования яв ляется основанием для следующеrо этапа диаrностики выявления места распо- ложения опухоли или опухолей, учитывая, что в 1 О % случаев возможна ДBYCTO ронняя или вненадпочечниковая локализация хромаффиномы. Для топической диаrностики наибольшие трудности представляют с учаи вненадпочечниковоrо расположения новообразований. Известно, что в 96 % хромаффинома локализу ется в пределах брюшной полости и забрюшинноrо пространства: от диафраrмы до малоrо таза (надпочечники, парааортально, opraH Цукеркандля, бифуркация aop ты, мочевой пузырь, связки матки, яичники). в остальных 4 % случаев хромаффи но мы MorYT располаrаться в rрудной полости, области шеи, перикарда, черепа, спинномозrовом канале. Пальпация брюшной полости под контролем АД с целью локализации хромаф финомы давно оставлена как самый нет очный и опасный метод диаrностики. Обычная рентrеноrрафия или рентrеноскопия opraHoB rрудной клетки в пря- мой, а при необходимости в боковой и косых проекциях позволяет выявить или исключить внутриrрудное расположение опухоли. Среди инвазивных методов еще сравнительно недавно широко использовалась томоrрафия надпочечников на фоне пресакрально введенноrо в забрюшинное про странство rаза (кислород, закись азота, уrлекислый rаз). в настоящее время она почти утратила свое значение rлавным образом из за ero травматичности, а также в результате внедрения в клиническую практику более совершенных и безопасных методов исследования. Друrим недостатком ретропневмоперитонеоrрафии являет ся оrраниченность в установлении метастаТИЧескоrо процесса и выявлении HOBO образований вненадпочечниковой локализации. Существенным дополнением к этому методу может служить экскреторная уроrрафия, позволяющая дифференци- ровать тень почки от тени опухоли, а также обнаруживать хромаффиному opraHa Цукеркандля по характерной для нее девиации левоrо мочеточника. Артериоrрафические методы (аортоrрафия, селективная артериоrрафия почеч- ных и по возможности надпочечниковых артерий) не нашли широкоrо применения из за низкой васкуляризации большинства новообразований. Катетеризация вен в основном используется для определения в образцах крови на различных путях ее оттока по ходу нижней и верхней полых вен уровней кате- холаминов, по максимальному содержанию которых в крови можно косвенно cy дить о приблизительной локализации функционирующеrо новообразования. Что же касается ретроrрадной надпочечниковой веноrрафии, то она выполнима, как правило, слева и с большим трудом справа, к тому же peTporpaдHoe введение KOHTpacTHoro вещества в опухоль может привести к тяжелому rипертоническому кризу во время исследования. Среди неинвазивных методов топической диаrностики наибольшее признание завоевали эхоrрафия и компьютерная томоrрафия, параллельное использование которых позволяет почти у всех больных до операции определить локализацию, размер, распространенность и злокачественность (метастазы) опухолевоrо про цесса. Некоторые трудности возникают при эхоrрафии у больных с рецидивом хромаффиномы и при новообразованиях до 2 см в диаметре, располаrающихся в области левоrо надпочечника, причем ошибки носят в основном ложноположи- тельный характер. В последнее время среди радиолоrических методов исследования надпочечни- ков (холестерол, rаллий) в повседневную практику широко внедрена rамматопо-
ХРОМАФФИНОМА 387 rрафия с помощью метилбензилrуанидина. Последний, как показано мноrочислен ными исследованиями, является веществом, тропным к хром аффинной ткани, что позволяет наряду с опухолями надпочечников выделять новообразования BHeHaд почечниковой локализации, а также отдаленные метастазы. . Лечение. Самым эффективным и радикальным методом лечения катехоламин продуцирующих опухолей является хирурrический. Во время предоперационной подrотовки основное внимание должно быть направлено на профилактику и купи- рование rипертонических кризов. Для этоrо используют препараты a и l3 блоки рующеrо ряда, такие, как тропафен, фентоламин, тразиКОр, трандат, дибенилин, прациол, обзидан, индерал. Однако полная блокада адренерrических структур практически невозможна. Тем не менее при имеющемся выборе фармаколоrи- ческих средств почти каждому больному можно подобрать наиболее оптимальный для Hero препарат, позволяющий в значительной степени снизить частоту, тяжесть или продолжительность катехоламиновых приступов. Друrим важным аспектом предоперационной подrотовки являются компенсация нарушений уrлеводноrо об мена и лечение соответствующей хромаффиноме анrиоретинопатии. Наиболее удобным доступом к надпочечникам является люмботомный внебрю шинный с резекцией ХI или ХН ребер и отсепаровкой плевральноrо синуса. Подоб ное вмешательство применяется при наличии точных данных о локализации HO вообразования в том ИЛИ ином надпочечнике. Двустороннее поражение надпо чечников или подозрение на Hero предусматривает продольную или поперечную лапаротомию, позволяющую осмотреть не только область надпочечников, но TaK же места возможной локализации хромаффиномы в брюшной полости, что всеrда необходимо учитывать при множественном характере опухолевоrо процесса. Xpo маффиному необходимо удалять вместе с остатками ткани надпочечника. При вероятности метастатическоrо процесса в реrионарные лимфатические узлы yдa лению подлежит и забрюшинная клетчатка соответствующей стороны. Пока остается спорным вопрос о целесообразности удаления первичноrо очаrа при наличии отдаленных метастазов или частичноrо удаления опухоли при He выполнимости радикальноrо вмешательства по техническим обстоятельствам. Сторонники максимально возможноrо устранения опухолевой ткани считают, что паллиативные операции в значительной степени продлевают жизнь больным, по скольку хромаффинома считается медленно растущей опухолью, а современное состояние фармаколоrии позволяет существенно изменить характер клинических про явлений заболевания. При этом авторы справедливо полаrают, что лучший медикаментозный эффект достиrается rораздо леrче при меньшей массе функцио нирующей опухолевой ткани. Радикально проведенное оперативное вмешательство приводит у большинства больных к практически полному выздоровлению. Рецидив заболевания составляет 12,5 %. Основным условием paHHero выявления хромаффиномы является ежеrод ное (по крайней мере в ближайшие после операции 5 лет) про ведение провокаци анной пробы с rистамином и обязательное исследование 3-часовой экскреции ка- техоламинов и ВМК после нее. Наиболее часто рецидив хромаффиномы наблюда ется у больных, ранее оперированных по поводу множественной, эктопированной опухоли, при хромаффиноме, превышавшей 10 см в диаметре, при нарушении во время вмешательства целостности капсулы новообразования, а также при семей ной форме заболевания. Лучевая терапия опухолей из хромаффинных клеток неэффективна. Не извест- ны в настоящее время и химиотерапевтические средства, применение которых давало бы удовлетворительный результат.
r л а в а УН СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ AKTr Впервые W. Н. Brown в 1928 r. описал больную с овсяноклеточным раком леrких, у которой имелись клинические проявления rиперкортицизма: характерное ожи рение, стрии, rирсутизм, rлюкозурия. На вскрытии было обнаружено увеличение надпочечников. Доказательства Toro, что различные опухоли MorYT выделять Актr подобные вещества, были получены позднее. В 1960 r. были обнаружены в опухолях леrких пептиды, обладающие адренокортикотропной активностью. Это послужило причиной выделить новое заболевание под названием «синдром экто пической продукции AКТr». Опухоли эндокринных желез инеэндокринных opraHoB MorYT секретировать различные биолоrически активные вещества и сопровождаются появлением опре деленной клинической симптоматики. Описаны опухоли, продуцирующие Aктr, AДr, пролактин, паратrормон, кальцитонин, различные рилизинr rормоны. Часто- та появления эктопированной rормональной секреции еще недостаточно известна. Показано, что у 1 О % всех больных раком леrких имеется эктопическая секреция различных ropMoHoB. Одним из первых описан синдром эктопической продукции Актr, и он наиболее часто встречается среди друrих подобных синдромов. Этиолоrия. Синдром rиперкортицизма, вызванный эктопической продукцией Актr, обнаруживается при опухолях как неэндокринных opraHoB, так и эндокрин ных желез. Чаще Bcero этот синдром развивается при опухолях rрудной клетки (рак леrких, карциноид и рак бронхов, злокачественные тимомы, первичные Kap циноиды тимуса и друrие опухоли средостения). Реже синдром сопровождает опу холи различных opraHoB: околоушных, слюнных желез, мочевоrо и желчноrо пу- зыря, пищевода, желудка, толстой кишки. Описано развитие синдрома при мела номе и лимфосаркоме. Эктопическая продукция AKTr обнаружена также в опухолях эндокринных желез. При раке клеток островков Ланrерrанса нередко обнаруживается секреция Актr. Медуллярный рак щитовидной железы и феохро- моцитома, нейробластома встречаются с одинаковой частотой. Значительно реже обнаруживается эктопическая продукция Актr при раке шейки матки, яичников, яичек и предстательной железы. Было также выявлено, что при мноrих злокаче- ственных опухолях, продуцирующих Актr, клинических проявлений rиперкорти- цизма не наблюдается. В настоящее время еще не найдены причины продукции Актr в опухолях клеток Соrласно предположению Pearse в 1966 r., основанному на понятии АРUD системы, rруппы клеток, образованные из нервной ткани, име- ются не только в центральной нервной системе, но и во мноrих друrих opraHax: леrких, щитовидной и поджелудочной железах, уроrенитальной зоне и др. Клетки опухолей этих opraHoB в условиях неконтролируемоrо роста начинают синтезиро- вать различные rормональные вещества. К ним относятся рилизинr rормоны, ко- торые вырабатываются у здоровоrо человека в rипоталамусе; тропные ropMoHbI, подобные rипофизарным: Актr, CTr, nr, пролактин, rонадотропины, AДr. Кроме этоrо, в опухолях обнаружена секреция паратrормона, кальцитонина, простаrлан динов, кининов, эритропоэтина, плацентарноrо лактоrена, энтероrлюкаrона и др.
rЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКП 389 Клинические синдромы, которые развиваются в результате продукции rOpMO нальных веществ, еще малоизучены и представляют одну из интереснейших про блем нейроэндокринолоrии и онколоrии. Патоrенез. Характерным признаком синдрома эктопированной продукции ropMoHoB является непосредственная связь эндокринноrо синдрома с появлением опухоли какоrо либо opraHa и высоким уровнем ropMoHa или ropMoHoB в крови. Реrрессия клинических проявлений и снижение уровней ropMoHoB после удаления опухоли подтверждает эти положения. Обнаружение в клетках опухолей COOTBeT ствующих ropMoHoB является достаточно достоверным доказательством эктопи ческой их продукции. Химическая природа Актr в плазме у больных с синдромом эктопической про дукции Актr в опухолях необычна. Найдены различные формы иммунореактивно ro Актr, так называемоrо большоrо, среднеrо и малоrо. Обнаружено в опухолях преобладание «большоrо» Актr с относительной молекулярной массой около 30000. Предполаrается, что ero форма является пассивной и только превращение ее в Актr [1 39] делает вещество активным в отношении стимуляции биосинтеза ropMoHoB в коре надпочечников [6]. В дальнейшем было показано, что Актr с большей относительной молекулярной массой общий предшественник не толь ко для Актr [1 39], но и для эндорфинов И липотропинов. Кроме этих форм Актr, в опухолях с эктопической продукцией адренокортикотропноrо ropMoHa обнаруже но присутствие нескольких концевых фраrментов С и ero N молекулы. В экто пированных опухолях О. N. Orth и соавт. впервые в 1978 r. показали присутствие опиоидных веществ. Из клеток раковой опухоли поджелудочной железы были выделены наряду с кортикотропинами а- и l3 эндорфины, липотропины. Таким образом, опухоль секретировала мноrие вещества из общеrо предшественника. Дальнейшими исследованиями подтверждено, что эктопированная опухоль (овся но клеточный рак леrких) способна синтезировать все формы кортикотропинов, эндорфины И липотропины И что, С точки зрения способности одновременной про дукции, эти ropMoHbI опухолевых клеток почти аналоrичны нормальным кортико трофам rипофиза человека. Имеются некоторые различия в ферментных процессах. С развитием исследования опухолей, способных синтезировать Актr, было обнаружено, что в них образуются и друrие ropMoHbI. Кроме этоrо, опухоли синте зируют и rипоталамические ropMoHbI кортикотропин рилизинr ropMoH, пролак тин-рилизинr ropMoH. Впервые G. V. Uрtоп [13] показал, что опухоли поджелудочной железы и леr ких способны синтезировать КРФ подобную активность. Позднее было обнаруже но это вещество в медуллярной карциноме щитовидной железы, раке кишечника и при нефробластоме. У больной раком щитовидной железы [2], кроме клиниче ских проявл.ений rиперкортицизма, имелась лакторея. Опухоль секретировала, наряду с кортикотропинстимулирующей активностью, и пролактинстимулирую щий фактор, который, в свою очередь, вызывал синтез пролактина в rипофизе. Это было доказано исследованием культуры клеток rипофиза. После удаления опухоли щитовидной железы у больной исчезли проявления rиперкортицизма илактореи. Кроме двух ropMoHoB, подобных rипоталамическим, опухоль содержала большое количество кальцитонина. При Актr эктопированном синдроме в опухолях наблюдается также синтез серотонина и rастрина, лютеинизирующеrо и фолликулостимулирующеrо.
390 rЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ Актr Патанатомия. При Актr эктопированном синдроме надпочечники значительно увеличены за счет rиперплазии и rипертрофии rлавным образом клеток пучковой зоНЫ. При электронно-микро- скопическом исследовании в них обнаружено большое количество митохондрий различноrо размера, в том числе rиrантских, хорошо развитый пластинчатый комплекс. Опухоли, секретирующие крr-Актr, всеrда являются злокачественными и обнаруживаются в леrких овсяноклеточный рак, в щитовидной железе медуллярный рак, в мозrовом слое надпо- чечника солидная хромаффинома, в средостении хемодектома, в поджелудочной железе одна из разновидностей карциноида. Клиническая картина синдрома эктопической продукции Актr представля ет собой различную степень rиперкортицизма. В случае быстроrо проrрессирова ния опухолевоrо процесса и высокой продукции ropMoHoB корой надпочечников развивается типичный синдром Иценко Кушинrа. У больных отмечается избы точное отложение подкожно жировой клетчатки в области лица, шеи, туловища, живота. Лицо приобретает вид «полнолуния». Конечности истончаются, кожа CTa новится сухой, приобретает баrрово цианотическую окраску. Появляются KpaCHO фиолетовые полосы «растяжения» на коже живота, бедер, внутренних поверхнос тях плеч. Отмечается как общая, так и в местах трения rиперпиrментация кожи. На коже лица, rруди, спины появляется rипертрихоз. Имеется наклонность к фу рункулезу и развитию рожистоrо воспаления. Артериальное давление повышено. Остеопоротически изменен скелет, при тяжелом течении бывают переломы ребер, позвонков. Стероидный диабет характеризуется инсулинрезистентностью. rипо- калиемия различной степени зависит от степени rиперкортицизма. Развитие ero симптомов зависит от биолоrической активности и количества ropMoHoB, вьщеля емых опухолью и секретируемых корой надпочечников кортизола, Кортикостеро на, альдостерона и андроrенов. Одним из характерных и постоянных симптомов синдрома эктопической про дукции Актr является проrрессирующая мышечная слабость. Она выражается быстрой утомляемостью, резко выраженной усталостью. В большей степени это наблюдается в нижних конечностях. Мышцы становятся дряблыми и мяrкими. Больные не MorYT встать со стула или подниматься по лестнице без посторонней помощи. Нередко физическая астения у этих больных сопровождается и психиче скими нарушениями. Эти симптомы вызваны rипокалиемией, которая является следствием усилен ной экскреции калия под влиянием избыточной продукции кортизола. Содержание калия в плазме составляет обычно 3 ммоль/ л. Ero выведение при синдроме экто пической продукции Актr иноrда достиrает больших размеров и приводит к раз витию так называемоrо калийноrо диабета. При этом снижается уровень калия в мышцах, сердце, что выражается характерными изменениями на экr, повышается щелочной резерв крови и уровня бикарбонатов. В результате выведения из клеток больших количеств этоrо вещества и замещения ero ионами натрия и водорода развивается rипокалиемический алкалоз, который сочетается с компенсаторным снижением ХЛора, у большинства больных наблюдается rипохлоремия. Увеличе- ние объема крови способствует у больных развитию rипертонии. rиперпиrментация кожных покровов и слизистых оболочек является xapaKTep ным проявлением синдрома эктопической продукции Актr. Оттенки пиrментации MorYT быть различными (дымчатая, шоколадная, коричневая, почти черная с си ним отливом). Иноrда усиление окраски кожи длительное время может быть един ственным признаком проявления эктопированной опухоли. У некоторых больных rиперпиrментация развивается одновременно с симптомами rиперкортицизма.
rлдвд VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСIЮЙ ПРОДУКЦИИ AKTr 391 Развитие усиленноrо отложения пиrмента в коже зависит от секреции эктопи рованной опухолью АКТr. Причем ero свойства MoryT отличаться от Актr rипофи- зарноrо происхождения. Поэтому ropMoH по разному влияет на окраску кожи и стимуляцию надпочечников. Меланодермию, которая развивается при синдроме эктопической секреции адренокортикотропноrо ropMoHa, можно сравнить с rипер пиrментацией кожи у больных с опухолью rипофиза, с синдромом Нельсона и при болезни Аддисона. L(ля Болыl1нстваa больных клиническая картина rиперкортицизма является нехарактерной. У них отсутствует своеобразное ожирение, напротив, часто разви вается кахексия. Преобладающими симптомами являются проrрессирующая MЫ шечная слабость, rиперпиrментация кожи и слизистых оболочек, rипокалиемичес кий алкалоз, rипертония, наРУll1ение толерантности к уrлеводам, эмоциональная лабильность. у некоторых больных в опухолях были обнаружены Актr и КРФ, однако кли нических проявлений их присутствия не наБЛlОдалось. Причина этоrо либо Ma лая активность соединений, секретируемых опухолью, либо недостаток времени для развития симптомов rиперкортицизма. Таким образом, клинические проявле ния у больных с синдромом эктопической продукции Актr MorYT быть типичными для синдрома ИцеНКО КУll1инrа или чаСТИЧНЬ1МИ. Симптоматика заболевания может развиться быстро (в течение нескольких месяцев) или медленно (за несколько лет). Кроме изменений, свойственных rипер кортицизму, у больных с синдромом эктопической секреции Актr проявляются признаки, характерные для опухолевоrо процесса. Часто у них наблюдаются ин токсикация, проявления метастазирования в различные opraHbI, симптомы сдавле- ния сосудисто нервных сплетений. Клинические проявления синдрома эктопиче ской продукции Актr зависят не только от rиnеркортицизма, но и от друrих rop монов, которые может секретировать опухоль. Описаны больные с овсяноклеточной опухолью бронхов, у которых наряду с продукцией Актr обнаружена секреция AДr. Совместное действие этих ropMoHoB маскировало развитие rипокалиемии. Считается, что бессимптомное ПОВЫll1ение секреции AДr встречается довольно часто. Очень редки случаи сочетания эктопической продукции Актr и ropMoHa роста. Описан больной 37 лет с клиническими проявлениями акромеrалии, rиперкорти- цизма [9]; злокачественный карциноид бронхов содержал Актr и CTr Имеются данные о 18 летнем больном с rиrантизмом, синдромом Иценко Ку- шинrа. После вскрытия были выделены Актr и cтr из метастазов карциноида в печени. Кроме Toro, была обнаружена соматотропинома. Опубликованы случаи секреции опухолью наряду с Актr вазопрессина, окси- тоцина, нейрофизина. Авторы основываются на определении осмолярности сыво- ротки И мочи. Присутствие вазопрессина обнаруживается при помощи снижения способности больных реаrировать на водную наrрузку. Диаrноз. Наличие синдрома эктопической продукции Актr можно заподо зрить при быстром нарастании у больных МЫll1ечной слабости и своеобразной rиперпиrментации. Синдром чаще развивается между 50 и 60 rодами жизни с равной частотой у мужчин и женщин, в то время как болезнь ИцеНКО КУll1инrа начинается между 20 и 40 rодами, причем у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин. Ею в Болыl1нствеe случаев заболевают женщины после родов. Синдром эктопиче- ской продукции Актr, вызванный освяноклеточным раком, напротив, чаще встре-
392 rлдвд VII. СИНДРОМ ЭНТOIlИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ AKTr чается у молодых курящих мужчин. Нечасто синдром эктопической продукции Актr наблюдается у детей и лиц преклонноrо возраста. Редкий случай синдрома эктопической продукции адренокортикотропноrо rop мона, вызванной нефробластомой, был описан у японской девочки 5 лет. В течение 2 мес у ребенка развилось кушинrоидное ожирение, окруrлость лица, потемнение кожных покровов, половое развитие соответствовало возрасту. Артериальное дав- ление поднялось до 190/130 мм рт. СТ., содержание калия в плазме составило 3,9 ммоль/ л. Обнаружено значительное увеличение 17 OKC и 17-КС в суточной моче. Внутривенная пиелоrрафия показала нарушение конфиrурации левой почки, а при селективной ренальной артериоrрафии обнаружено нарушение кровообра- щения нижней ее части. На операции удалена опухоль нефробластома, мета- стазы не обнаружены. Опухоль синтезировала «большой» АКТС (3 липотропин, (3-эндорфин И кортикотропин рилизинrподобную активность. После удаления опу- холи почки симптомы rиперкортицизма реrрессировали, и функция надпочечников нормализовалась. Диаrноз синдрома эктопической продукции Актr складывается из клиниче- ских проявлений заболевания, определения функции rипоталамо-надпочечнико вой системы и топической диаrностики эктопированной опухоли. Особенностями клинической картины rиперкортицизма, характерными для эк- топированной опухоли, являются отсутствие ожирения, резко выраженная MЫ шечная слабость, rиперпиrментация кожных покровов, отечность лица, конечнос тей, симптомы раковой интоксикации. В случаях развития синдрома эктопической продукции Актr с типичными про явлениями rиперкортицизма заболевание разви- вается в течение нескольких месяцев и носит тяжелый характер. У некоторых больных болезнь может развиваться медленно, как при rипофизарном происхож- дении. Эти варианты клиническоrо течения синдрома эктопической секреции Актr связаны с типом секреции новообразований, так как эктопированные опухо- ли MorYT выделять формы Актr с большей и меньшей активностью, чем Актr [1 39]. Функция надпочечников при синдроме эктопической секреции адренокортико- тропноrо ropMoHa характеризуется значительным повышением содержания в моче 17-0КС и 17 KC, очень высоким уровнем кортизола в плазме и увеличенными скоростями секреции кортизола и кортикостерона по сравнению с друrими форма- ми rиперкортицизма. Если при болезни Иценко Кушинrа скорость секреции KOp тизола колеблется около 100 Mr / сут, то при эктопированных опухолях она состав- ляет 200 300 Mr / сут [1]. Содержание Актr в плазме является важным показателем для диаrностики эктопическоrо синдрома. Ero уровень обычно повышается от 100 до 1000 пr / мл и выше. Почти l/З часть больных с синдромом эктопической секреции Актr может иметь такое же повышение уровня этоrо ropMoHa, как при болезни Иценко Ку- шинrа. В диаrностическом плане при синдроме эктопической продукции Актr имеют значение повышение содержания кортикотропина выше 200 пr / мл И результаты селективноrо определения содержания адренокортикотропноrо ropMoHa в различ- ных венах. Важную роль в диаrностике синдрома эктопической продукции Актr иrрает отношение концентрации АКТС полученноrо путем катетеризации нижне- ro височноrо синуса, к одновременно определяемому уровню ropMoHa в перифери ческой вене. Этот показатель при эктопированных опухолях составляет 1,5 и ни
r ЛАВА VII. СИНДРом ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ АКП 393 же, в то время как при болезни Иценко Кушинrа он колеблется от 2,2 до 16,7. Авторы полаrают, что использование показателя АКТС полученноrо в нижнем височном синусе, более достоверно, чем в яремной вене [5]. Для топическоrо диаrноза эктопированной опухоли применяется ретроrрадная катетеризация нижней и верхней полой вены, забор крови, оттекающей от правоrо и левоrо надпочечника раздельно. Исследования содержания Актr в этих пробах дают возможность обнаружить эктопированную опухоль. Актr эктопированный синдром, вызванный опухолью мозrовоrо слоя надпо чечника, обнаружен при помощи определения содержания Актr в венозной крови, полученной при ретроrрадной катетеризации нижней полой вены. Показано, что опухоль секретирует Актr и MCr. в вене, оттекающей от правоrо надпочечника, уровень Актr был выше, чем от левоrо. Был поставлен диаrноз: опухоль правоrо надпочечника. При rистолоrическом исследовании выявлены параrанrлиома, ис ходящая из мозrовоrо слоя надпочечника, и rиперплазия KopKoBoro слоя надпочеч ников [11]. Локализация синдрома эктопической секреuии Актr в средостении, щитовидной железе, поджелудочной и друrих opraHax возможна при определении Актr в крови, полученной путем дренирования леrочной и селезеночной венозной системы. При эктопированных опухолях, сопровождающихся rиперкортицизмом, обычно не наблюдается реакция rипофизарно надпочечниковой системы на BBeдe ние дексаметазона, метапирона и лизинвазопрессина. Это связано с тем, что опу холь автономно секретирует Актr, который в свою очередь стимулирует секрецию ropMoHoB корой надпочечников и вызывает ее rиперплазию. rиперкортизолемия подавляет секреuию rипофизарноrо Актr. Поэтому после введения экзоrенных кортикостероидов (дексаметазона) и стимуляторов АЮТ (метопирона и лизин ва зопрессина) секреция адренокортикотропноrо ropMoHa у большинства больных с синдромом эктопической продукции Актr не активируется и не затормаживается. Однако сообщалось о ряде случаев, KOrдa у больных с эктопированной опухолью удавалось снизить уровень Актr в крови и 17 OKC в моче при внутривенном и пероральном введении больших доз дексаметазона [8]. Некоторые больные реаrи руют на введение метопирона. Положительная реакция на дексаметазон и метопи рон отмечена тоrда, коrда эктопированная опухоль секретирует кортиколиберин. Это объясняется двумя причинами: сохранением rипоталамо rипофизарных взаи- моотношений и возможностью первично опухолевых клеток ответить на метопи- рон, т. е. на снижение уровня кортизола в плазме. у больноrо раком толстой кишки обнаружена продукuия кортиколиберина, который в свою очередь стимулировал кортикотрофы rипофиза, и это приводило К сохранению способности rипофиза отвечать на снижение уровня кортизола, вы- званное назначением метопирона. Авторы также предполаrают и второе объясне ние положительноrо ответа больных на этот препарат. Кортикотропинрилизинr фактор, продуцируемый эктопированной опухолью, стимулирует секрецию в ней AКТr, который вызывает rиперплазию надпочечников. rиперкортизолемия пол ностью подавляет rипоталамо rипофизарную функцию. Поэтому повышение АЮТ в ответ на метопирон возникает не на уровне rипофиза, а в опухоли (в данном случае при раке толстой кишки). При водится rипотетическая схема возможных физиолоrических взаимоотношений при эктопированных опухолях между rипота- ламо rипофизарно надпочечниковой системой и опухолью, которая вырабатывает крr Актr. При этих условиях ropMoHbI опухоли одновременно стимулируют функ цию rипофиза и надпочечников в орrанизме больноrо. Таким образом, их функuия находится под влиянием двойной стимуляции Актr rипофизарноrо и опухоле-
394 rЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ Актr Boro. Принцип действия «обратной связи» не исключается между опухолью и Haд почечниками. Сложность постановки диаrноза синдрома эктопической продукции Актr заключается еще и в том, что при некоторых опухолях наблюдается перио дическая секреция кортикотропина и кортикостероидов. Механизм этоrо явления еще до конца не изучен, но ero связывают с неравномерным развитием опухоли или с кровоизлиянием, имеющим место в эктопированных опухолях. Было Не- сколько случаев периодической секреции ropMoHoB карциноидными клетками леr- ких, тимуса и феохромоцитомы. Возможно, что цикличность секреции, наблюдающаяся в опухолях с эктопичес кой продукцией Актr, влияет на результаты проведения тестов с дексаметазоном и метопироном. Поэтому интерпретация полученных данных иноrда бывает за труднена, например при парадоксальном повышении кортикостероидов при назна чении дексаметазона. Топическая диаrностика эктопированных опухолей сложна. Кроме селективно- ro определения Актr, для этой цели используются различные рентrенолоrические методы исследования и компьютерная томоrрафия. Поиски должны начинаться с исследования rрудной клетки как области наиболее частой локализации эктопи- рованных опухолей. Для определения основной rруппы опухолей rрудной клетки (леrких и бронхов) применяют томоrрафическое исследование леrких. Часто очаrи овсяноклеточноrо рака этоrо opraHa очень малы, плохо и поздно диаrностируются, часто уже после удаления надпочечников, через 3 4 rода от начала развития синдрома. Опухоли средостения (тимомы, хемодектомы) обычно видны на боковых peHTreHorpaMMax или обнаруживаются посредством компьютер:ной томоrрафии. Опухоли щитовидной железы выявляются при сканировании с 311 или технецием в виде «холодных» участков. В половине случаев опухолей, локализованных в rрудной клетке, обнаруживается овсяноклеточный рак леrких, второе место по частоте составляют опухоли тимуса, затем бронхиальный карциноид. Диаrностика и лечение больных, у которых эктопированный Актr синдром вызывается опухолью поджелудочной железы, сложны. Часто опухоль является случайной находкой. Клиническая картина заболевания имеет ряд особенностей. Так, у больной с синдромом Иценко Кушинrа и карциноидом поджелудочной железы с множественными метастазами в течение нескольких месяцев развились выраженные симптомы rиперкортицизма, одним из проявлений KOToporo был rи покалиемический алкалоз, rиперпиrментация кожных покровов, проrрессирую щая мышечная слабость. Резкое снижение содержания калия в сыворотке крови можно объяснить высокой скоростью секреции кортизола (в 10 раз больше, чем у здоровых) и кортикостерона (в 4 раза превышала норму). Дифференциальный диаrноз. Клинические проявления rиперкортицизма сходны при различной этиолоrии заболевания болезни Иценко Кушинrа, опу холи надпочечника r люкостероме и синдроме ЭКтопической продукции Актr. в табл. 28 представлены отличия разных форм rиперкортицизма. После 45 лет мож но заподозрить друrой источник rиперкортицизма, а не болезнь Иценко Кушин ra. Интенсивная пиrментация и выраженная rипокалиемия почти Всеrда COOTBeT ствуют синдрому эктопированной продукции Актr, хотя у 1 О % больных rипер пиrментация встречается и при болезни Иценко Кушинrа. У больных с опухолью коры надпочечников она никоrда не возникает. Выраженная rипокалиемия может встречаться как при болезни Иценко Кушинrа, так и при rлюкостеромах у тяже лых больных.
rлдвд VII. СИНДРом ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ AKTr 395 т а б л и ц а 28. Дифференциально диаrНОСТИЧеские критерии rиперкортицизма Показатели Болезнь Кортикостерома Синдром эктопической Иценко Кушинrа продукции Aктr Клинические проявле- Выражены Выражены МOlут быть выражены ния rиперкортицизма не полностью Возраст больных 20 40 лет 20-----50 лет 40 70 лет Меланодермия Слабо выражена, встре-- Отсутствует Интенсивная чается редко Калий в плазме Нормальный или пони НорМaJIЬНЫЙ или пони- Значительно понижен жен жен AIar в плазме До 200 nr / мл Не определяется 100 1000 пr /мл Кортизол в плазме Увеличен в 2 З раза Увеличен в 2 З раза Увеличен в З 5 раз 17 OKC в моче Увеличен в 2 З раза Увеличен в 2 З раза Увеличен в З 5 раз Реакция на дексаметэ- Положительная или OT Отрицательная Положительная или от- зон рицательная рицательная Реакция на метопирон Положительная или OT Отрицательная Положительная или от- рицательная рицательная Более точным диаrностическим критерием является определение AКТr в плаз ме. При болезни Иценко Кушинrа уровень ropMoHa чаще повышен во второй половине дня и ночью и, как правило, не увеличивается выше 200 пr / мл. У боль ных С опухолями коры надпочечников ARIr или не определяется, или остается 13 нормальных пределах. При синдроме эктопической продукции Актr показатеЛI1 содержания адренокортикотропноrо ropMoHa у большинства больных выше 200 пr / мл. При болезни Иценко Кушинrа значительное повышение содержания AКТr обнаруживается в яремной вене и височном синусе, в то время как Прl1 эктопированных опухолях обнаружение высокой концентрации ARIr в вене заВI1- сит от места расположения опухоли. Содержание кортизола в плазме и в моче и 17-0КС в моче одинаково повышено при болезни Иценко Кушинrа и rлюкостеромах и значительно увеличивается у больных с синдромом эктопической продукции ARIr. Большое значение для диф ференциальноrо диаrноза имеют тесты с дексаметазоном и метопироном. у большинства больных с болезнью Иценко Кушинrа при назначении 2 Mr дексаметазона 4 раза в сутки в течение 2 сут !lРОИСХОДИТ снижение уровня 17 OKC в суточной моче более чем на 50 %. но у 10 % больных TaKoro ответа не наблюда ется. При rлюкостеромах снижения содержания 17 OKC после введения дeKcaMe тазона не происходит. У больных с синдромом эктопической продукции ARIr pe акция на дексаметазон, как и при опухолях коры надпочечников, отрицательная, но у некоторых может быть положительной. Реакция на метопирон у большинства пациентов с болезнью Иценко Кушинrа положительная, но у 13 % больных возможна отрицательная. При rлюкостеромах всеrда отрицательная, при экто- пированных опухолях, как правило, отрицательная, но у некоторых больных быва ет и положительная (см. табл. 28). Не во всех случаях rиперкортицизма леrко найти причину, вызывающую ero. Например, очень сложно поставить дифференциальный диаrноз между карцино- мой rипофиза и синдромом эктопичесКОЙ продукции ARIr. J. D. Fachinie и соавт. [5} наблюдали больноrо со злокачественной опухолью rипофиза, но с клинически ми и лабораторными данными, как при СИНДроме эктопической продукции ARIr. у мужчины средниХ лет на фоне снижения массы тела обнаружены повышение артериальноrо давления, rенерализованная меланодермия, rипокалиемический
396 rЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ AKTr алкалоз, rиперr ликемия, значительный рост свободноrо кортизола в моче и Aктr в плазме. Уровень кортизола в плазме и 17 OKC в моче парадоксально увеличи вался при введении дексаметазона и изменялся нормально при назначении мето- пирона. Содержание Актr в яремной и периферической вене было одинаковым. На пневмоэнцефалоrрафии и каротидной анrиоrрафии была обнаружена опухоль турецкоrо седла с супраселлярным ростом. При rистолоrическом исследовании удаленной опухоли обнаружена деrранулированная базофильная аденома rипофи- за с цитолоrической картиной карциномы. Таким образом, в данном случае бо лезнь Иценко Кушинrа была вызвана злокачественной опухолью rипофиза. Клиническая картина была такой же, как при синдроме эктопической продук- цИИ АКТr. Данные пневмоэнцефалоrрафии позволили правильно поставить диа- rноз. Не менее сложно дифференцировать r люкостерому от синдрома эктопической продукции Актr. D. Е. Sсhtеiпgаrt и соавт. [11] описали больную в возрасте 41 ro- да с клиникой синдрома Иценко Кушинrа. Причиной rиперкортизолемии была опухоль мозrовоrо слоя надпочечника, вьщеляющая Актr. Обнаружение rипер- плазированных надпочечников и определение содержания Актr в венах, OTTeкa ющих от надпочечников, дали возможность определить опухоль мозrовоrо слоя надпочечников. Дифференциальный диаrноз между болезнью Иценко Кушинrа, rлюкостеро- мой и эктопированной опухолью иноrда бывает чрезвычайно сложным. У части больных он может быть поставлен спустя rоды после адреналэктомии. Для всех форм rиперкортицизма необходим как можно более ранний диаrноз, так как rипер- кортизолемия представляет собой большую уrрозу для орrанизма. Эктопирован ная опухоль характеризуется злокачественным течением и метастазированием. Поздняя диаrностика синдрома эктопической продукции Актr оrраничивает про- ведение лечебных мероприятий. Лечение синдрома эктопической продукции Актr может быть патоrенетиче- ским и симптоматическим. Первое заключается в удалении опухоли источника Актr и в нормализации функции коры надпочечников. Выбор метода лечения при синдроме эктопической продукции Актr зависит от локализации опухоли, обшир ности опухолевоrо процесса и обшеrо состояния больноrо. Радикальное удаление опухоли является самым успешным видом лечения больных, однако часто не мо- жет быть осуществлено из за поздней топической диаrностики эктопированной опухоли и распространенноrо опухолевоrо процесса или обширноrо метастазиро- вания. В случаях неоперабельности опухоли применяют лучевую терапию, химио- терапевтическое лечение или их комбинацию. Симптоматическое лечение направ- лено на компенсацию обменных процессов у больных: ликвидацию нарушения элек- тролитноrо баланса, белковой дистрофии и нормализацию уrлеводноrо обмена. Подавляющее большинство опухолей, вызывающих синдром эктопической продукции Актr, являются злокачественными, поэтому после их оперативноrо удаления назначается лучевое лечение. М. О. Torner и соавт. [12] описали боль- ную в возрасте 21 rода с быстрым клиническим развитием rиперкортицизма, вы- званноrо карциномой тимуса. Результаты обследования позволили исключить rи пофизарный источник rиперсекреции Актr. При помощи компьютерной TOMorpa- фии rрудной клетки обнаружена опухоль в средостении. Перед операцией для снижения функции коры надпочечников было проведено лечение метопироном (750 Mr каждые б ч), дексаметазоном (0,25 Mr через 8 ч). На операции удалена опухоль тимуса массой 28 r. После операции было назначено внешнее облучение
rЛАВА VII. СИНДРОМ ЭКТОПИЧЕСНОЙ ПРОДУКЦИИ Актr 397 средостения в дозе 40 [р в течение 5 нед. В результате проведенноrо лечения у больной наступила клиническая и биохимическая ремиссия. Комбинацию хирур rическоrо и лучевоrо методов при опухолях средостения мноrие авторы считают лучшим методом лечения эктопированных опухолей. Химиотерапевтическое лечение синдрома эктопической продукции Актr HO сит довольно оrраниченный характер. Специфическоrо общеrо противоопухолево ro лечения для АРUD опухолей и опухолей, секретирующих Актr, в настоящее время не разработано. Лечение может быть предпринято индивидуально и зависит от локализации опухоли. F. S. Marcus и соавт. [10] описали больную с синдромом Иценко Кушинrа и карциноидом желудка с метастазами. На фоне применения противоопухолевой химиотерапии у больной нормализовалось содержание Актr и наступило выраженное клиническое улучшение rиперкортицизма. Применение противоопухолевоrо лечения у больных с синдромом эктопиче ской продукции Актr иноrда может привести к летальному исходу. F. D. Johnson [7] сообщил о двух больных с первичной апудомой, мелкоклеточной карциномой печени и клиническими проявлениями rиперкортицизма. Во время проведения им курса противоопухолевой химиотерапии (внутривенное введение циклофосфами да и винкристина) они поrибли на 7 й и 10 й дни от начала лечения. Кроме этоrо, S. D. Cohbe и соавт. [3] информировали о больной, у которой рак молочной железы протекал с синдромом эктопической продукции Актr. Вскоре после назначения химиотерапии больная также поrибла. Сложилось мнение, что у больных с экто пированной опухолью и избытком кортикостероидов при назначении противоопу холевых препаратов наступает так называемый карциноидный криз. Ero возмож ной причиной может послужить непереносимость химических препаратов на фоне rиперкортицизма. Лечение больных с синдромом эктопической продукции Актr состоит не толь ко в воздействии непосредственно на опухоль. Клиническая симптоматика синдро ма и тяжесть состояния больных зависят от степени rиперкортицизма. Поэтому важным моментом для лечения является нормализация функции коры надпочеч ников. Для этих целей используют хирурrический метод лечения ДBYCTOPOH нюю тотальную адреналэктомию или применяют медикаменты блокаторы био синтеза коры надпочечников. у больных с синдромом эктопической продукции Актr из за тяжести состоя ния выполнение оперативноrо удаления надпочечников большой риск для жиз ни. Поэтому у большинства больных прибеrают к медикаментозной блокаде био синтеза ropMoHoB в коре надпочечников. Лечение, направленное на нормализацию функции коры надпочечников, применяется и при подrотовке к оперативному удалению опухоли или при про ведении лучевой терапии. Коrда выполнение ради- кальных методов лечения синдрома эктопической продукции Актr невозможно, препараты, блокирующие биосинтез кортикостероидов, продлевают жизнь боль ных. К ним относятся метопирон, элиптен или ориметен и мамомит (rлютетимид), хлодитан (о'р'ДДД) или трилостан. Их применяют как при болезни Иценко Ку шинrа, так и у больных с синдромом эктопической продукции Актr. Метопирон назначают в дозе 500 750 Mr 4 б раз в сутки, суточная доза 2 4,5 r. Ори метен тормозит превращение холестерина в преrненолон. Этот препарат может давать побочные эффекты: обладает седативным свойством, вызывает нарушение аппети та и кожные высыпания. Вследствие этоrо дозу препарата оrраничивают до 1 2 r/cYT.
398 rлдвд VII. синдРом ЭКТОПИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ AKTr Более успешным лечением является комбинированная терапия метопироном и ориметеном. Достиrается значительное снижение функции надпочечников и уменьшается токсическое действие препаратов. Их доза подбирается в зависимос- ти от чувствительности больноrо. Наряду с воздействием на опухоль и функцию коры надпочечников больным с синдромом эктопической продукции Актr показано симптоматическое лечение. ОНо направлено на нормализацию электролитных нарушений, белковоrо катабо- лизма, стероидноrо диабета и друrих про явлений rиперкортицизма. Для нормали- зации rипокалиемии и проявлений rипокалиемическоrо алкалоза применяют ве- рошпирон, способствующий задержке выведения калия почками. Ero назначают в дозе 150 200 Mr / сут. Наряду с верошпироном больным вводят различные пре- параты калия и оrраничивают соль. При проявлениях отечноrо синдрома с осто- рожностью назначают мочеrонные средства фуросемид, бринальдикс и друrие в комбинации с верошпироном и препаратом калия. Показаны продукты, содержа- щие калий, а также в целях снижения белковой дистрофии ретаболил в дозе 5O 100 Mr каждые 10 14 дней. Часто встречающаяся у больных rиперrликемия и rлюкозурия также требуют назначения сахароснижающей терапии. Наиболее подходящими препаратами для лечения стероидноrо диабета считаются биrуаниды, в частности силубин ретард. Диета должна быть лишена леrкоусвояемых уrлеводов. у больных в результате rиперкортицизма возникает остеопороз скелета, чаще позвоночника. Тяжелый болевой синдром, связанный со сдавливанием нервов и вторичными радикулярными проявлениями, нередко приковывает больных к по-- стели. С целью уменьшения остеопороза назначают препараты кальция и кальцит рин (кальцитонин). По поводу сердечно леrочной недостаточности применяют сердечные r ликози- ды и препараты диrиталиса. Ввиду стероидной кардиопатии, связанной с rипока лиемией, rипертонией и белковой дистрофией, необходимы назначения изоптина, пананrина, калия оротата. В случаях упорной тахикардии показан кордарон, KOp данум, а блокаторы. Септические осложнения у больных с rиперкортицизмом протекают тяжело, поэтому необходимо раннее применение антибиотиков и антибактериальных пре- паратов широкоrо спектра действия. Вследствие частоrо присутствия инфекции в мочевыводящих путях целесообразно назначение сульфаниламидных препаратов (фталазол, бактрим) и производных нитрофурана (фурадонина, фураrина). Проrноз в большинстве случаев плохой, зависит от степени злокачественнос ти процесса, ero распространения, выраженности rиперкортицизма и времени по становки диаrноза. Трудоспособность у большинства больных потеряна. Профилактика. Синдром эктопической продукции Актr значительно чаще встречается у курящих мужчин и вызывается раком леrких, бронхов, средостения. В связи с этим борьба с курением может cbIrpaTb положительную роль в целях профилактики заболевания.
r л а в а VIII ЗАБОЛЕВАНИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗbI АНАТОМИЯ И Физиолоrия ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗbI Шишковидная железа, или эпифиз, представляет собой вырост крыши III желудоч- ка мозrа. Она покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь отходят тяжи, разделяющие opraH на доли. Дольки паренхимы содержат пинеалоциты и rлиальные клетки. Среди пинеалоцитов различают более крупные, светлые и MeHЬ шие по размерам темные клетки. Особенностью сосудов эпифиза является, по ви димому, отсутствие тесных контактов между эндотелиальными клетками, в силу чеrо rематоэнцефалический барьер в этом opraHe оказывается несостоятельным. rлавное отличие эпифиза млекопитающих от соответствующеrо opraHa низших видов заключается в отсутствии в нем чувствительных фоторецепторных клеток Большинство нервов эпифиза представлено волокнами клеток верхних шейных симпатических rанrлиев. Нервные окончания образуют сети BOKpyr пинеалоцитов. Отростки последних контактируют с кровеносными сосудами и содержат ceKpe торные rранулы. Эпифиз особенно заметен в молодом возрасте. К периоду полово ro созревания ero размеры обычно уменьшаются, а позднее в нем откладываются соли кальция и маrния. Такое обызвествление часто позволяет хорошо видеть эпифиз на peHTreHorpaMMax черепа. Масса шишковидной железы у взрослоrо че лове ка составляет примерно 120 Mr [1, 2]. Активность эпифиза зависит от периодичности освещения. На свету синтети ческие и секреторные процессы в нем инrибируются, а в темноте усиливаются. Световые импульсы воспринимаются рецепторами сетчатки и поступают в центры реryляции симпатической нервной системы rоловноrо и спинноrо мозrа и далее в верхние шейные симпатические raHr лии, дающие начало иннервации ШИШКОВИk ной железы. В темноте инrибиторные нервные влияния исчезают, и активность эпифиза возрастает. Удаление верхних шейных симпатических rанrлиев приводит к исчезновению ритма активности внутриклеточных ферментов эпифиза, прини мающих участие в синтезе ero ropMoHoB. Содержащие норадреналин нервные окончания через клеточные rз рецепторы повышают активность этих ферментов. Это обстоятельство как будто противоречит данным об инrибирующем влиянии возбуждения симпатических нервов на синтез и секрецию мелатонина. Однако, с одной стороны, показано, что в условиях освещения содержание серотонина в железе снижается, а с друrой обнаружена и роль холинерrических волокон в реrуляции активности оксииндол-О метилтрансферазы (ОИОМТ) эпифиза. Холинерrическая реryляция активности эпифиза подтверждается присутстви ем в этом opraHe ацетилхолинэстеразы. Источником холинерrических волокон также служат верхние шейные rанrлии [3]. Эпифиз продуцирует в основном индол N ацеТИk5 метокситриптамин (мелато нин). В отличие от cBoero предшественника серотонина это вещество синтезиру ется, по-видимому, исключительно в шишковидной железе [4]. Поэтому ero KOH центрация в ткани, равно как и активность ОИОМТ, служат показателями функ циональноrо состояния эпифиза. Подобно друrим О метилтрансферазам, ОИОМТ в качестве донора метильной rруппы использует S аденозилметионин. Субстрата
400 rЛАВА VIII. ЗАБОЛЕВАНИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ми метилирования в эпифизе MorYT служить как серотонин, так и друrие 5 окси- индолы, но N ацетилсеротонин оказывается более (в 20 раз) предпочтительным субстратом этой реакции. Это означает, что в процессе синтеза мелатонина N аце тилирование предшествует О метилированию. Схема биосинтеза мелатонина при ведена на рис. 70. Первым этапом биосинтеза мелатонина является превращение аминокислоты триптофана под воздействием триптофанrидроксилазы в 5 окси триптофан. С помощью декарбоксилазы ароматических аминокислот из этоrо co единения образуется серотонин, часть KOToporo ацетилируется, превращаясь в N ацетилсеротонин. Заключительный этап синтеза мелатонина (превращение N ацетилсеротонина под действием ОИОМТ), как уже отмечалось, специфичен для эпифиза. Неацетилированный серотонин дезаминируется моноаминоксидазой и преобразуется в 5 оксииндолуксусную кислоту И 5 окситриптофол. Значительное количество серотонина поступает также в нервные окончания, rде захватывается rранулами, препятствующими ферментативному разрушению этоrо моноамина. Полаrают, что синтез серотонина происходит в светлых пинеалоцитах и KOH тролируется норадренерrическими нейронами. Холинерrические парасимпатиче- ские волокна реrулируют высвобождение серотонина из светлых клеток и тем самым ero доступность для темных пинеалоцитов, в которых также имеет место норадренерrическая модуляция образования и секреции мелатонина (рис. 71). Капилляр . 'у Симпатическая иннервация (норадреналин) Светлый пинеалоцит Триnтофа · 'у 5 Окситриптофан . у Капилляр Серотонин ...-----1- < I Парасимпатическая иннервация (ацетилхолин) 'у Серотонин . 'у Симпатическая иннервация (норадреналин) Темный пинеалоцит N Ацетилсеротонин . 'у Мелатонин Капилляр I 'у Рис 70. Биосинтез мелатонина в эпифизе.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 401 Триптофан 5 Окситриптофан Серотонин (5 окситриптамин. 5 OT) O H.JrтH= :, HY )l...HH н Н I н O Ho H I I H= :, Н::::::,.. N Н Н I н н н Ho H I I H= :, Н::::::,.. N Н Н I н н н Триптофан- rидроксилаза Декарбоксилаза ароматических L аминокислот N-Ацетил трансфераза н н н О IIII НО C C N C CH N Ацетилсеротонин Н "- I I I I I "...... N ННН I Н н н Оксииндол О метил (только в эпифизе) ' трансфераза t (ОИОМТ) н н н О IIII СНзО I I С С N С Мелатонин Н I I I (5 метокси ::::::,.. N Н Н Н Н N-ацетилтриптамин) Н I н Рис. 71. Схема реrуляции синтеза мелатонина в эпифизе. СН, Имеются данные о продукции эпифизом не только индолов, но И веществ поли пептидной природы, причем, по мнению рЯДа исследователей, именно они и явля ются истинными rормонами шишковидной железы. Так, из нее выделен обладаю щий антиrонадотропной активностью пептид (или смесь пептидов) с молекуляр ной массой l000 3000 дальтон. Друrие авторы постулируют rормональную роль выделенноrо из эпифиза арrинин вазотоцина. Третьи получили из эпифиза два пептидных соединения, одно из которых стимулировало, а друrое инrибировало секрецию rонаДОТРОПИНОВ культурой rипофизарных клеток Помимо неясностей в отношении истинной природы ropMoHa (ropMoHoB) шиш КОВИДНОЙ железы, существуют разноrласия и в вопросе о путях ero поступления в орrанизм: в кровь или в цереброспинальную жидкость. Однако большинство дaH
402 r ЛАВА VIII. ЗАБОЛЕВАНИЯ ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ных свидетельствует о том, что, подобно друrим эндокринным железам, эпифиз выделяет свои rормоны в кровь. С этой проблемой тесно связан и вопрос о ЦeHT ральном или периферическом действии эпифизарных ropMoHoB. В экспериментах на животных (в основном на хомяках) установлено, что эпифизарная реryляция репродуктивной функции осуществляется за счет влияния шишковидной железы на rипоталамо rипофизарную систему, а не непосредственно на половые железы. Более Toro, введение мелатонина в III желудочек мозrа снижало уровни лютеини зирующеrо (Л[) и фолликулостимулирующеrо (ФС[) ropMoHoB и ПОВЫшало COДep жание пролактина в крови, тоrда как инфузия мелатонина в портальные сосуды rипофиза не сопровождалась изменением секреции rонадотропинов. Одним из мест приложения действия мелатонина в мозrе является срединное возвышение rипоталамуса, rде продуцируются либерины истатины, реrулирующие активность передней доли rипофиза. Однако остается неясным, меняется ли продукция этих веществ под действием caMoro мелатонина или он модулирует активность моно- аминерrических нейронов и таким образом участвует в реrуляции продукции ри лизинr факторов. Следует подчеркнуть, что центральные эффекты ropMoHoB эпи физа не доказывают их прямой секреции в цереброспинальную жидкость, посколь ку они MorYT попадать туда и из крови. Кроме Toro, имеются данные о действии мелатонина и на уровне семенников (rде это вещество тормозит образование aHД poreHoB) и друrих периферических желез внутренней секреции (например, ослаб ление влияния пr на синтез тироксина в щитовидной железе). Длительное BBe дение мелатонина в кровь снижает массу семенников и уровень тестостерона в сыворотке даже у rипофизэктомированных животных. Опыты показали также, что безмеланиновый экстракт эпифиза блокирует влияние rонадотропинов на массу яичников у rипофизэктомированных крыс. Таким образом, продуцируемые этой железой биолоrически активные соедине ния обладают, по видимому, не только центральным, но и периферическим дейст вием. Среди множества разнообразных эффектов этих соединений наибольшее вни мание привлекает их влияние на секрецию rонадотропинов rипофиза. Данные о нарушении половоrо созревания при опухолях эпифиза явились первым указанием на ero эндокринную роль. Такие опухоли MorYT сопровождаться как ускорением, так и замедлением половоrо созревания, что связывают с разной природой исхо- дящих из паренхиматозных и непаренхиматозных клеток эпифиза новообразова ний (4]. Основные доказательства антиrонадотропноrо влияния ropMoHoB шишко видной железы получены на животных (хомяках). в темноте (т. е. в условиях активации функции эпифиза) у животных наблюдается выраженная инволюция половых opraHoB и снижение уровня лr в крови. У эпифизэктомированных особей или в условиях перерезки нервов эпифиза темнота не оказывает TaKoro действия. Полаrают, что антиroнадотропное вещество эпифиза препятствует выделению лю- либерина или ero действию на rипофиз. Аналоrичные, хотя и менее четкие данные получены на крысах, у которых темнота несколько задерживает половое созрева ние, а удаление эпифиза приводит к ПОвышенИЮ уровней лr и Фсr в крови. Особенно отчетливо антиrонадотропное влияние эпифиза наблюдается у живот ных С нарушенной функцией rипоталамо rипофизарно rонадной системы введени ем половых стероидов в раннем постнатальном периоде. Эпифизэктомия у таких крыс восстанавливает половое развитие. Антиrонадо- тропные эффекты шишковидной железы и ее ropMoHoB усиливаются также в усло виях аносмии и rолодания.
АНА ТОМИSI И ФизиолоrиSI ШИШКОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 403 Инrибирующее действие на секрецию лr и Фсr оказывает не только мелато нин, но и ero производные 5 метокситриптофол и 5 окситриптофол, а также серотонин. Как уже отмечалось, способностью влиять на секрецию rонадотропи нов in vitro и in vivo обладают и недостаточно идентифицированные полипеПТИk ные продукты эпифиза. Один из таких продуктов (с молекулярной массой 500 lОСЮ дальтон) оказался в 60 70 раз активнее мелатонина в отношении блокады rипертрофии оставшеrося яичника у односторонне овариэктомированных мышей. Друrая фракция пептидов эпифиза, напротив, давала проrонадотропный эффект. Удаление эпифиза у неполовозрелых крыс приводит к увеличению содержания пролактина в rипофизе с одновременным снижением ero уровня в крови. Анало rичные сдвиrи имеют место у животных, содержащихся в условиях постоянноrо освещения, а противоположные у крыс, находящихся в темноте. Полаrают, что шишковидная железа выделяет вещество, препятствующее влиянию пролактинин rибирующеrо фактора (ПИФ) rипоталамуса на синтез и секрецию пролактина в rипофизе, в результате чеrо содержание ropMoHa в этой железе уменьшается. Эпифизэктомия вызывает противоположные изменения. Активным веществом эпифиза в данном случае является, вероятно, мелатонин, так как ero инъекция в III желудочек мозrа транзиторно повышала уровень пролактина в крови. В условиях постоянноro отсутствия света замедляется рост животных и значи тельно уменьшается содержание ropMoHa роста в rипофизе. Эпифизэктомия сни мает эффект темноты и иноrда сама по себе ускоряет рост. Введение экстрактов эпифиза уменьшает стимулирующее рост влияние препаратов rипофиза. В то же время мелатонин не действует на скорость роста животных. Возможно, какой то иной эпифизарный фактор (факторы) тормозит синтез и выделение соматолибери на или стимулирует продукцию соматостатина. В экспериментах было показано, что влияние эпифиза на соматотропную функ цию rипофиза не опосредовано дефицитом аНдроreнов или тиреоидных ropMoHoB. У эпифизэктомированных крыс транзиторно возрастает секреция кортикосте рона, хотя стрессорная реакция надпочечников после удаления эпифиза сущест вен но ослабляется. Секреция же кортикостерона повышается в условиях постоян Horo освещения, которое, как известно, тормозит активность шишковидной желе зы. Имеются данные о том, что удаление эпифиза ослабляет компенсаторную rипертрофию оставшеrося надпочечника после односторонней адреналэктомии и нарушает циркадный ритм секреции rлюкокортикоидов. Это указывает на значе ние эпифиза для осуществления адренокортикотропной функции передней доли rипофиза, что подтверждается изменением продукции Актr тканью rипофиза, yдa ленноrо у эпифизэктомированных животных. Относительно действующеrо начала эпифиза, влияющеrо на адренокортикотропную активность rипофиза, в литерату ре нет единоrо мнения. Удаление эпифиза повышает содержание меланоцитстимулирующеrо ropMoHa (МСп в rипофизе, тоrда как введение мелатонина в Ш' мозrовой желудочек сни жает ero содержание. Уровень последнеrо в rипофизе крыс, живущих на свету, возрастает, а введение мелатонина блокирует этот эффект. Считают, что мелато нин стимулирует rипоталамическую продукцию меланотропининrибирующеrо фактора МИФ. Влияние эпифиза и ero ropMoHoB на друrие тропные функции rипофиза менее изучено. Изменение активности периферических эндокринных желез может воз никать блаrодаря непосредственному действию эпифизарных факторов. Так, yдa ление эпифиза приводит к не которому увеличению массы щитовидной железы
404 rЛАВА VIII. ЗАБОЛЕВАНИЯ шишковидной ЖЕЛЕЗЫ даже в отсутствие rипофиза. Скорость секреции тиреоидных ropMoHoB при этом возрастает очень мало и кратковременно. Однако, по друrим данным, эпифиз оказывает инrибиторное влияние на синтез и секрецию пr у не половозрелых животных. В большинстве экспериментов подкожное, внутрибрюшинное, внутривенное и даже внутрижелудочковое введение мелатонина приводило к уменьшению йодкон центрирующей функции щитовидной железы. Подсадка эпифиза к надпочечникам, не влияя на состояние пучковой и сетча той зон коры, почти вдвое увеличивала размеры клубочковой зоны, что свидетель ствует о непосредственном действии продуктов эпифиза на клетки, вырабатываю- щие минералокортикоиды. Более Toro, из эпифиза было выделено вещество (l-MeT окси-l ,2,3,4 тетраrидро rз-карболин), стимулирующее секрецию альдостерона и поэтому получившее название адреноrломерулотропин. Однако вскоре были полу- чены данные, отрицающие физиолоrическую роль этоrо соединения и даже ставя- щие под сомнение само существование специфическоrо адреноrломерулотропноro фактора эпифиза. Имеются сообщения о том, что удаление эпифиза снижает функциональную активность околощитовидных желез. Существуют и противоположные наблюде ния. Результаты исследования влияния эпифиза на эндокринную функцию Подже- лудочной железы в основном оказываются отрицательными. В настоящее время остается еще MHoro нерешенных вопросов, касающихся, в частности, характера продуцируемых этой железой соединений. Меньше Bcero вызывает сомнения влияние эпифиза на секрецию тропных ropMoHoB rипофиза, но нельзя исключить возможность непосредственноrо ero воздействия на перифе рические эндокринные железы и друrие орrаны. По-видимому, под действием сти мулов внешней среды эпифиз продуцирует не одно, а несколько соединений, по- падающих преимущественно в кровь. Эти вещества модулируют активность мо- ноаминерrических нейронов в центральной нервной системе, контролирующих выработку либеринов и стати нов определенными структурами мозrа и тем самым влияющих на синтез и секрецию тропных ropMoHoB rипофиза. Влияние эпифиза на rипоталамические центры носит преимущественно тормозной характер. КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПА толоrии ЭПИФИЗА Уже отмечалось, что нарушение половоrо созревания у человека при опухолях эпифиза явилось одним из первых указаний на эндокринную роль этоrо opraHa. Преждевременное половое и соматическое развитие встречается и при врож денной rипоплазии или аплазии шишковидной железы. На долю опухолей этой железы приходится менее 1 % от всех внутричерепных новообразований. Разли- чают опухоли эпифиза трех типов: пинеаломы (опухоли, исходящие из паренхима- тозных клеток opraHa и встречающиеся в 20 % ero новообразований), rлиальные опухоли (25 % опухолей эпифиза) и rерминомы (наиболее частые опухоли этоrо opraHa). Последние называют также тератомами, а в случае их возникновения вне шишковидной железы эктопическими пинеаломами. Они развиваются из rep- минативных клеток, которые в процессе эмбриоrенеза не достиrли cBoero нормаль- Horo местоположения в половых железах и по структуре и функции сходны с опу- холями, исходящими из rерминативных клеток яичников и семенников.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАтолоrии ЭПИФИЗА 405 Опухоли этоrо типа обычно про растают в стенки III мозrовоrо желудочка и в rипоталамус, вызывая характерную триаду признаков: атрофию зрительных Hep вов, несахарный диабет и rипоrонадизм. Опухолевые массы MorYT сдавливать силь виев водопровод, в результате чеrо возникает внутренняя rидроцефалия с сильны ми rоловными болями, рвотой, отеком соска зрительноrо нерва и нарушением сознания. Давление на верхние буrорки в ряде случаев обусловливает появление синдрома Парино (сочетанный паралич взора вверх), а давление на мозжечок или ствол мозrа нарушение походки. В редких случаях на первый план в клини ческой картине заболевания выступают rипоталамические симптомы: изменение термореrуляции, rиперфаrия или анорексия. Еще реже rерминомы распространя ются на область турецкоrо седла и про являются симптомами опухолей rипофиза. Прежде временное половое созревание на самом деле имеет место лишь в He большом проценте случаев опухолей эпифиза, преимущественно при их значи тельном распространении за пределы opraHa (синдром Пеллицци). Тот факт, что непаренхиматозные опухоли шишковидной железы чаще сопровождаются преж девременным половым развитием, чем паренхиматозные, подтверждает представ ление о продукции эпифизом фактора, инrибирующеrо выработку rонадотропинов и замедляющеrо наступления пубертата. При деструкции пинеалоцитов непарен- химатозной опухолью продукция этоrо фактора, вероятно, снижается, rонадотроп ная функция rипофиза растормаживается, и пубертат наступает раньше обычноrо срока. При друrих новообразованиях эпифиза, сопровождающихся, вероятно, из быточной продукцией этоrо фактора, напротив, имеет место задержка половоro созревания. Однако в таких случаях пока не удалось обнаружить повышения ypOB ня мелатонина в крови. Симптоматика опухолей эпифиза обычно проявляется поздно, и клинический диаrноз устанавливают, как правило, уже на той стадии, коrда опухоль оказывает ся неоперабельной. Используют лучевую терапию, которая особенно эффективна в случае rермином.
r л а в а 'Х ЗАБОЛЕВАНИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗbI АНАТОМИЯ И Физиолоrия вилочковой ЖЕЛЕЗЫ Вилочковую железу (тимус) издавна причисляют к эндокринным opraHaM, хотя из мноrочисленных наблюдений вытекало, что это скорее объект rормональных вли- яний, а не источник специфических ropMoHoB. Однако в последние rоды из вилоч ковой железы выделен ряд активных веществ, обладающих действием преимуще- ственно на иммунные процессы в орrанизме [3]. у человека тимус располаrается за rрудиной, достиrая снизу дyrи аорты. Он состоит из двух тесно прилеrающих друr к друrу долей, покрытых соединительно тканной капсулой, от которой отходят переrородки, разделяющие opraH на отдель ные дольки. В каждой из них различают корковый и мозrовой слой. К моменту рождения масса тимуса составляет 1 o 15 r. В дальнейшем она увеличивается, достиrая максимума к началу половоrо созревания (30 40 r), а затем уменьшается (возрастная инволюция тимуса). В ряде случаев при внезапной смерти на BCKpЫ тии обнаруживался тимус больших размеров. Сочетание этоrо с рыхлым «<лимфа тическим») телосложением уже давно дало повод rоворить о существовании oco боrо тимико-лимфатическоrо статуса, якобы обусловливающеro чрезвычайно BЫ сокую восприимчивость орrанизма к неблаroприятным воздействиям. В настоящее время тимико лимфатическому статусу не придают столь большоrо значения и даже высказывают сомнения в самом ero существовании. Действительно, в случа ях насильственной смерти размеры тимуса обычно столь же велики, что и при предполаrаемом тимико лимфатическом статусе. С друrой стороны, явная rипер плазия тимуса, имеющая место, например, при злокачественной миастении, как правило, не приводит к внезапной смерти. Физиолоrическая инволюция железы заключается в постепенном исчезновении из нее характерных клеточных элемен тов с замещением их адипоцитами и фиброзной тканью. Наблюдается также OCT рая инволюция вилочковой железы, связанная обычно со стрессом. Корковое вещество тимуса представлено малыми лимфоцитами инебольшим числом ретикулоэндотелиальных клеток Отношение этих элементов составляет примерно 100:1 [2]. В мозroвом веществе присутствуют так называемые тельца rассаля скопления эпителиальных клеток, окружающие лимфоциты и эозино филы. Однако первых в мозroвом слое примерно в 20 раз меньше, чем вторых. Последние обладают ворсинками и содержат ШИК положительный материал, Ha поминающий коллоид щитовидной железы. Электронно микроскопические иссле- дования выявляют в этих клетках шероховатый эндоплазматический ретикулум, хорошо развитый пластинчатый комплекс (аппарат rольджи) и rранулы, содержи мое которых может обладать rормональной активностью. Относительно структуры стенок сосудов в вилочковой железе (т. е. наличия rистоrематическоrо барьера в этом opraHe) нет единоrо мнения. Артерии проходят лишь в корковом веществе тимуса, тоrда как вены в мозrовом. Митозы обнаруживаются практически толь ко в лимфоцитах KopKoBoro слоя вилочковой железы. На основании особенностей строения этоrо opraHa полаrают, что он служит важным источником лимфоцитов в орrанизме, но, в отличие от друrих подобных
АНАТОМИЯ И физиолоrия вилочковой ЖЕЛЕЗЫ 407 структур, не принимает непосредственноrо участия в иммунных реакциях. При сутствующие в тимусе кистозные образования, клетки стенок которых обладают секреторными признаками, MorYT отражать эндокринную функцию этоrо opraHa. В фило и онтоrенезе прослеживается четкая связь между появлением и разви тием тимуса, с одной стороны, и возникновением иммунолоrической реактивности орrанизма с друrой. Поэтому основную роль тимуса усматривают в реrуляции иммунолоrических процессов. С этой функцией тесно связана и лимфопоэтичес кая деятельность этоrо opraHa. В вилочковой железе происходит дифференциров ка различных субпопуляций Т лимфоцитов, оказывающих хелперное, супрессор ное и киллерное действие. В последние rоды показано, что иммунореrуляторная и лимфопоэтическая функции тимуса осуществляются за счет секреции rумораль ных факторов. Секреторной активностью обладают, по видимому, эпителиальные клетки мозrовоrо вещества. Роль тимуса в орrанизме отчетливо видна на примере патолоrических состояний, развивающихся при недостаточности ero функций или при ero отсутствии. В табл. 29 приведены некоторые rипотетические зависимости клинических синдромов от деятельности вилочковой железы, но отсутствуют указания на ряд друrих доказанных ее функций. Однако и в таком виде она дает представление о мноroобразии и важности физиолоrической активности тимуса. т а б л и ц а 29. Функции вилочковой железы и синдромы, обусловленные их нарушением Функции Развитие иммунокомпетентности Восстановление иммунокомпетентности Поддержание иммунокомпетентности Реrуляция периферической лимфоидной системы Продукция фактора, стимулирующеrо костный мозr Продукция rипоrликемизирующеro фактора Продукция фактора проницаемости Продукция фактора, инrибирующеrо HepBHO MЫ шечную передачу Синдромы Синдром иммунной недостаточности Аутоиммунные заболевания Неоrтазии Лимфоидная пролифераuия Тимома. аrаммаrлобулинемия с эритроцитарной аплазией rипоrликемия при лейкозе rиперчувствительность замедпенноrо типа Злокачественная миастения Неонатальная тимэктомия животных (особенно rрызунов) приводит к разви тию у них так называемоrо синдрома истощения (wаstiпg синдром) отставание в росте, деплеция лимфоидной ткани, rипоrаммаrлобулинемия, дистрофические изменения кожи с выпадением шерсти, атрофия подкожной жировой клетчатки и, наконец, ранняя rибель [4]. Помимо суrубо иммунолоrических причин возникно вения этоro синдрома, в ero rенезе может иrрать роль нарушение взаимодействия каких то факторов тимуса с соматотропной функцией rипофиза [1]. Близкие изме нения развиваются и у выведенных методом узкородственноrо скрещивания му- тантных линий rрызунов с врожденным отсутствием вилочковой железы (MYTaHT ная атимия). У таких животных MorYT полностью отсутствовать Т лимфоциты, не проявляется клеточно опосредованный иммунитет, и они поrибают rораздо paHЬ ше обычных особей данноrо вида. Врожденная rипоплазия и аплазия тимуса у человека характеризуются rенерализованной лимфоидной деплецией и rипертро фией периферических лимфоидных структур. Имеет место уrнетение синтеза им муноrлобулинов и клеточноrо иммунитета. Обычно дети с такой патолоrией не
408 rЛАВА IX. ЗАБОЛЕВАНИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ доживают до 1 rода. Лечение больных препаратом нормальноrо тимуса (тимозин) улучшает их состояние, что сопровождается увеличением количества Т лимфоци тов в крови. rораздо менее демонстративными являются последствия удаления тимуса у взрослых особей, причем такие последствия проявляются через достаточно про должительное время. У оперированных мышей снижается реакция «трансплантат против хозяина». Иммунный дефицит в таких условиях можно наблюдать лишь по замедлению восстановления популяции долrоживущих иммунокомпетентных кле ток, сниженной под действием, например, peHTreHoBcKoro облучения. С факторами, продуцируемыми тимусом, связывают ряд аутоиммунных заболе ваний, при которых в крови появляются антитела к антиrенам собственных тканей орrанизма. Наибольшее внимание среди таких заболеваний привлекает злокаче ственная миастения, сопровождающаяся выраженными изменениями вилочковой железы (аутоиммунный тимит). Из нормальноrо тимуса выделен фактор (тимин), замедляющий передачу HepBHoro импульса на мышечные клетки. Ero rиперсекре ция может лежать в основе развития злокачественной миастении. Кроме TOro, факторы тимуса (или их дефицит), воздействуя на иммунокомпетентные клетки, MorYT способствовать продукции «запрещенных клоном» лимфоцитов антител, Ha правленных против ацетилхолиновых рецепторов и друrих антиrенов мышечных клеток Имеются и друrие данные, указывающие на rормональную активностЬ вилоч ковой железы. Возрастная динамика размеров тимуса уже давно позволила пред положить ero участие в реrуляции роста орrанизма. Однако хотя из ткани тимуса и были выделены вещества, оказывающие влияние на рост, но их присутствие обнаружено и в друrих тканях. Тем не менее показано, что после тимэктомии существенно ослабляются ростовые эффекты CTr. Прямые доказательства сис темной продукции тимических факторов дали эксперименты с трансплантацией вилочковой железы, заключенной в мелко пори стые диффузные камеры. Эта ОПе рация способствовала ликвидации или смяrчению симптомов тимэктомии. В настоящее время из ткани тимуса выделены мноrие (более 20) вещества, обладающие биолоrическим действием в различных тест системах. Большинство из них еще плохо изучено. В ряде случаев неизвестно даже, действительно ли они являются разными соединениями или различаются только способом экстракции. К веществам, вырабатывающимся в тимусе, относятся полипептиды (тимозин фракция 5, тимопоэтин, тимусный фактор крови, активный фактор тимуса АФТ 6, тимарин) с молекулярной массой 900 14ОСЮ далыон и друrие факторы, проявляющие различную активность по отношению к экспрессии маркеров Т КЛе ток, отмене wаstiпg-синдрома, восстановлению популяции Т лимфоцитов у бес тимусных мышей, стимуляции синтеза ДНК, росту опухолей и иным феноменам. В ряде случаев установлена аминокислотная последовательность таких факторов (например, тимусноrо фактора крови), локализация активной части молекулы и даже механизм их действия (через цАМФ и простаrландины). Так, тимопоэтин представляет собой одноцепочечный пеПТИД, состоящий из 49 аминокислотных остатков. Он индуцирует дифференцировку протимоцитов в иммунолоrически компетентные Т клетки с полной экспрессией поверхностных антиrенов. Эффект нативной молекулы тимопоэтина воспроизводится синтетическим пентапептидом, содержащим аминокислотную последовательность с 32 ro по 36 й остаток При ero внутривенном введении MorYT смяrчаться проявления ревматоидноrо артрита.
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТолоrии ТИМУСА 409 аl ТИМОЗИН, выделенный из экстракта вилочковой железы быка, содержит 28 ами нокислотных остатков. Он получен в настоящее время методами rенной инжене рии. При ero инъекции бестимусным карликовым мышам наблюдается пролифера ция лимфоцитов, увеJIичивается скорость роста тела и восстанавливается способ ность oTTopraTb аЛЛОтрансплантаты. Клинический интерес представляют данные о блаrоприятном эффекте инъекций тимозина детям с наследственными формами иммунодефицитных состояний, а также больным с лимфоцитопенией После облу чения или химиотерапии по поводу злокачественных опухолей. Более подробная характеристика соответствующих факторов приводится в py ководствах по иммунолоrии, поскольку они контролируют в основном иммуноло rические реакции. В то же время существуют данные, позволяющие включить вилочковую железу и в более традиционную систему эндокринной реrуляции в орrанизме. Эти даНные свидетельствуют о взаимосвязи тимуса с активностью дpy rих желез внутренней секреции. Так, антисыворотка к ткани rипофиза вызывает у новорожденных мышей атрофию тимуса. Напротив, антилимфоцитариая сыво- ротка обусловливает деrрануляцию ацидофильных клеток передней доли rипофи за, в которых синтезируется ropMoH роста. К аналоrичным изменениям в rипофизе приводит и неонатальная тимэктомия. У взрослых крыс удаление железы приводит к повышению уровня ropMoHa роста в крови. Увеличивается и содержание пr. Тимэктомия вызывает рост массы надпочечников с падением содержания в них аскорбиновой кислоты и холестерина, что служит признаком повышения ceKpe торной активности коры надпочечников. Обнаружено и возрастание уровня KOp тикостероидов (особенно альдостерона) в крови тимэктомированных животных. Данные о влиянии Эl'их веществ (равно как и половых ropMoHoB) на состояние вилочковой железы хорошо известны. В отношении воздействия тимусных факто ров на функцию друrих эндокринных желез результаты экспериментальных иссле дований менее определенны; клиника также не дает четких указаний на наличие соответствующих взаимодействий. Среди метаболических эффектов тимэктомии и тимозина следует отметить возрастание уровня триrлицеридов в сыворотке тимэктомированных животных и ero нормализацию под влиянием тимозина. КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПА толоrии ТИМУСА Клиническим эквива.пентом wаstiпg синдрома можно считать про явления врож денной аплазии ТИМуса. Это довольно редкое заболевание, характеризующееся лимфопенией и аrаммаrлобулинемией [4]. Обычно оно проявляется После Tpex месячноrо возраста тяжелой диареей, не подцающейся лечению. Развиваются Ka хексия, упорный кашель, риrидность затылочных мышц и сходная с коревой сыпь. В сыворотке крови полностью отсутствуют специфические антитела и Изоаrrлю тинины. Проrноз крайне неблаroприятен, хотя имеются данные о пОложительном влиянии экстрактов Тимуса. На вскрытии находят слаборазвитый тимус, не coдep жащий телец rассаля, но боrатый тучными клетками. Вся лимфоидная ТКань rипо- трофична и представлена почти исключительно ретикулярными клетками без лим фоцитов и плазматических клеток. Примером синдромов, связанных с rипертрофией вилочковой железы, может служить rемолитичеСкая анемия аутоиммунной природы, а также уже упоминав шаяся злокачественНая миастения. У 15 % больных этим заболеванием обнару
410 r ЛАВА 'Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ живаются истинные тимомы, а еще у 60 70 % rипертрофия мозrовоrо вещест ва тимуса, содержащеrо зародышевые центры. В околососудистой соединительной ткани вилочковой железы присутствуют плазматические клетки. Представление об аутоиммунной природе подтверждается частым сочетанием болезни с друrими аутоиммунными процессами (диссеминированная красная волчанка), а также при- сутствием в сыворотке крови антител к друrим тканям (щитовидная железа), рев- матоидноrо фактора и т. п. Сыворотка больных содержит специфические антитела не только к ацетилхолиновым рецепторам мышц, но и к внутриклеточным мышеч ным антиrенам. Удаление тимуса в ранние сроки после начала заболевания Hepek ко приводит к излечению. Морфолоrические изменения тимуса (появление в нем зародышевых центров и плазматических клеток) наблюдаются и при друrих аутоиммунных заболева- ниях. Опухоли вилочковой железы встречаются достаточно редко (5 10 % от всех опухолей средостения). По большей части они представляют собой эпителиальные или лимфоэпителиальные тимомы, содержащие характерные светлые клетки. Иноrда эти опухоли сопровождаются нарушением синтеза сывороточных rлобули- нов (rипо- или rиперrаммаrлобулинемия) и разнообразными анемия ми (панцито пения, эритропения, тромбопения и др,). Описана связь между мелкоклеточными эпителиальными тимомами и возникновение синдрома Кушинrа. Удаление тимуса в таких случаях (особенно при наличии rематолоrических изменений) оказывает положительное действие. Опухоли тимуса MorYT быть злокачественными, прорас- тая в окружающие ткани и метастазируя в opraHbI rрудной клетки. Лимфоэпите- лиальные тимомы обнаруживаются в случаях rранулематозноrо миокардита и ми- озита. Имеются данные (преимущественно экспериментальные) о роли патолоrии тимуса в rенезе лимфолейкозов.
rлава х ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ АНАТОМИЯ И Физиолоrия яичников Яичники выполняют rенеративную функцию, т. е. являются местом образования яйцеклеток и половых ropMoHoB, обладающих широким спектром биолоrическоrо действия. Размеры составляют в среднем 3 4 см в длину, 2 2,5 см в ширину, 1 1,5 см в толщину. Консистенция яичника плотная, правый яичник обычно несколько Тяже лее левоrо. По цвету они белесовато розовые, матовые. Не имея брюшинноrо по крова, яичники снаружи окружены одним слоеМ кубических клеток поверхностно ro эпителия, часто называемоrо зародышевым. Под ним расположены белочная оболочка (t. аlЬugiпеа), которая представляет собой соединительнотканную плот ную капсулу. ПОД ней расположен корковый слой (cortex), который является oc новной rерминативной и rормонпродуцирующей частью яичников. В нем среДИ соединительнотканной стромы залеrают фолликулы. Основная их масса при мордиальные фолликулы, представляющие собой яйцеклетку, окруженную одним слоем фолликулярноrо эпителия. Репродуктивный период жизни характеризуется циклическими изменениями в яичнике: созревание фолликулов, их разрыв с выходом зрелой яйцеклетки, овуля ция, образование желтоrо тела и ero последующая инволюция (в случае не наступ- ления беременности). rормональная функция яичника важное звено в эндокринной системе жен CKoro орrанизма, от KOToporo зависит нормальное функционирование как половых opraHoB, так и Bcero женскоrо орrанизма. Отличительной чертой функционирования репродуктивных процессов являет ся их ритмичность. Основное содержание женсКИХ половых циклов сводится к roрмонозависимой смене двух процессов, обусловливающих оптимальные условия для размножения: rOToBHoCTb женскоrо орrанизма к половому акту и оплодотворе нию яйцеклетки и обеспечение развития оплодотворенной яйцеклетки. Цикличес кий характер репродуктивных процессов у самок в значительной мере определяет ся половой дифференцировкой rипоталамуса по женскому типу. Основной ИХ смысл заключается в наличии и активном функционировании у взрослых особей женскоrо пола двух центров реrуляции выброса rонадотропинов (циклическоrо и тоническоrо) . Продолжительность и характер циклов у самок различных видов млекопитаю щих весьма различны и закреплены rенетически. У человека продолжительность цикла составляет чаще Bcero 28 дней; ero принято делить на ДВе фазы: фоллику лярную и лютеиновую. В фолликулярную фазу происходят рост и созревание основной морфофункци ональной еДИНИЦЫ яичников фолликула, который является основным источни ком образования эстроrенов. Процесс роста и развития фолликулов в первую фазу цикла cTporo детерминирован и подробно описан в литературе. Разрыв фолликула и выход яйцеклетки обусловливают переход к следующей фазе овариальноrо цикла лютеиновой, или фазе желтоrо тела. Полость лопнув
412 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ шеrо фолликула быстро прорастает rранулезными клетками, напоминающими ва- куоли, которые наполнены желтым пиrментом лютеином. Происходит форми- рование обильной капиллярной сети, а также трабекул. Желтые клетки teca in- terna продуцируют rлавным образом проrестины и некоторое количество эстроre- нов у человека фаза желтоrо тела длится около 7 дней. Выделяемый желтым телом проrестерон временно инактивирует положительный механизм обратной связи, и секреция rонадотропинов контролируется только неrативным влиянием 17В эстрадиола. Это приводит к снижению уровня rонадотропинов в середине фа- зы желтоrо тела до минимальных значений. Реrрессия желтых тел весьма сложный процесс, на который оказывают вли- яние множество факторов. Исследователи обращают внимание прежде Bcero на низкие уровни rипофизарных ropMoHoB и сниженную чувствительность к ним лю- теиновых клеток Важная роль отводится функции матки; одним из ее rлавных rуморальных факторов, стимулирующих лютеолиз, являются простаrландины. Овариальный цикл у женщин связан с изменениями в матке, трубах и дрyrих тканях. В конце лютеиновой фазы наблюдается отторжение слизистой оболочки матки, сопровождающееся кровотечениями. Данный процесс называется мен- струацией, а сам цикл менструальным. Ero началом принято считать первый день кровотечения. Через З 5 дней отторжение эндометрия прекраIЦilется, KpOBO течение останавливается, и начинается реrенерация и пролиферация новых слоев эндометриальной ткани пролиферативная фаза менструальноrо uикла. При наиболее распространенном 28-дневном цикле у женщин на 16 18-й день проли- ферация слизистой оболочки приостанавливается, и ее сменяет секреторная фаза. Ее начало совпадает по времени с началом функционирования желтоrо тела, мак- симальная активность KOToporo приходится на 21 2З Й день. Если до 2З 24 rо дня яйцеклетка не оплодотворится и не имплантируется, то уровень секреции проreс- терона постепенно снижается, желтое Тело реrрессирует, секреторная активность эндометрия уменьшится, и на 29-й день от начала предыдущеrо 28 дневноrо цикла наступает новый цикл. Биосинтез, секреция, реzуляция, метаболизм и механизм действия жен ских половых сормонов. По химическому строению и по биолоrической функции они не являются однородными соединениями и разделяются на ДВе rруппы: эстро reHbI и recTareHbI (проrестины). Основной представитель первых 17В-эстради- ол, а вторых проrестерон. К rруппе эстроrенов также относятся эстрон и эстри- ол. Пространственно rидроксильная rруппа 17В-эстрадиола находится в В положе- нии, у проrестинов же в В-положении расположена боковая цепь молекулы. Исходными соединениями при биосинтезе половых стероидов являются ацетат и холестерин. Первые этапы биосинтеза эстроrенов проходят аналоrично биосин- тезу андроrенов и кортикостероидов. При биосинтезе этих ropMoHoB центральное место занимает преrненолон, образующийся в результате отщепления боковой цепи холестерина. Начиная с преrненолона возможны два биосинтетических пути стероидных ropMoHoB это /),4_ И /),5 пути. Первый протекает с участием /),4.З-кето- соединений через проrестерон, 17 а-оксипроrестерон и андростендион. Второй включает в себя последовательное образование преrненолона, 17В-оксипреrнено- лона, деrидроэпиандростерона, /),4 андростендиола, тестостерона. Считается, что 5 /), -путь является основным при образовании стероидов вообще. Эти Два пути за- канчиваются биосинтезом тестостерона. В ходе процесса принимают участие шесть ферментных систем: отщепления боковой цепи холестерина; 17а-rидрокси
АНАТОМИЯ И Физиолоrия ЯИЧНИКОВ 413 лаза; д5 3f3 rидроксистероиддеrидроrеназа с д5 д4 изомеразой; С 1Т С2(У.лиаза; 17f3 rидроксистероиддеrидроrеназа; д5,4 изомераза. Реакции, катализируемые этими ферментами, протекают в основном в микросомах, хотя часть из них может Haxo диться в друrих субклеточных фракциях. Единственным отличием микросомных ферментов стероидоrенеза в яичниках является их локализация внутри микросом ных субфракций. Заключительным и отличительным этапом синтеза эстроrеном является ароматизация Сиrстероидов. В результате ароматизации тестостерона или д4 андростендиона образуются 17f3 эстрадиол и эстрон. Эта реакция катали зируется ферментным комплексом (ароматазы) микросом. Показано, что промеж уточным этапом при ароматизации нейтральных стероидов является rидроксили рование в 19 M положении. Оно является лимитирующей реакцией Bcero процесса ароматизации. Для каждой из трех последовательных реакций образование 19 оксиандростендиона, 19 кетоандростендиона и эстрона установлена потреб ность в НАДФ.Н и КИСЛОрОДе. Ароматизация вовлекает три оксидазные реакции смешаннщо типа и зависит от цитохрома РА50. В течение менструальноrо цикла происходит переключение секреторной актив ности яичников с эстроrенов в фолликулярной фазе цикла на проrестерон в фазе желтоrо тела. В первой фазе цикла rранулезные клетки не имеют кровоснаб жения, обладают слабой 17 rидроксилазной и Сlт crлиазной активностью, и син тез стероидов в них ИДеТ слабо. В это время значительное выделение эстроrенов осуществляется клетками teca interna. Показано, что после овуляции в клетках желтоrо тела, имеющих хорошее кровоснабжение, начинается повышенный син тез стероидов, который Из-за низкой активности указанных ферментов останавли вается на стадии проrестерона. Возможно также, что в фолликуле преобладает 5 путь синтеза с небольшим образованием проrестерона, а в rранулезных клетках и в желтом теле наблюдается усиление превращения преrненолона по д 4 пути, т. е. в nporecTepoH. Следует подчеркнуть, что в интерстициальных клетках стромы ИдеТ синтез С19 стероидов андроrенноrо типа. Местом образования эстроrенов в женском орrанизме во время беременности является также и плацента. Биосинтез проrестерона и эстроrенов в плаценте OT личается рядом особенностей, rлавной из которых является то, что этот opraH не может синтезировать стерОИДные ropMoHbI de ПОУО. Более Toro, последние данные литературы свидетельствуют о том, что стероидпродуцирующим opraHoM является комплекс плацента плод. Определяющим фактором в реrуляции биосинтеза эстроrенов и проrестинов являются rонадотропные ropMoHbI. В концентрированном виде это выrлядит сле дующим образом: Фсr определяет рост фолликулов в яичнике, а лr их CTepo идную активность; синтезируемые и секретируемые эстроrены стимулируют рост фолликула и повышают ero чувствительность к rонадотропинам. Во вторую поло вину фолликулярной фазы секреция эстроrенов яичниками возрастает, и этот рост определяется концентрацией rонадотропинов в крови и внутри яичниковыми cooт ношениями образующихся эстроrенов и андроrенов. Достиrнув определенной по роrовой величины, эстроrены по механизму положительной обратной связи спо собствуют овуляторному выбросу лr. Синтез проrестерона в желтом теле также контролируется лютеинизирую.щим ropMoHoM. Торможение роста фолликулов в постовуляторную фазу цикла, по всей вероятности, объясняется высокой BHYT рияичниковой концентрацией проrестерона, а также андростендиона. Реrрессия желтоrо тела является обязательным моментом следующеrо половоrо цикла.
414 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Содержание эстроrенов и проrестерона в крови определяется стадией половоrо цикла (рис. 72). В начале менструальноrо цикла у женщин концентрация эстра- диола составляет около 30 пr / мл. Во вторую половину фолликулярной фазы ero концентрация резко увеличивается и достиrает 400 пr / мл. После овуляции Ha блюдается падение уровня эстрадиола с небольшим вторичным подъемом в cepe дине лютеиновой фазы. Овуляторный подъем неконъюrированноrо эстрона COCTaB ляет в среднем 40 пr / мл В начале цикла и 160 пr / мл В середине. Концентрация TpeTbero эстроrена эстриола в плазме небеременных женщин невелика (10 20 пr / мл) и скорее отражает метаболизм эстрадиола и эстрона, чем секрецию яичников. Скорость ИХ продукции в начале цикла составляет около 100 MKr / день для каждоrо стероида; в лютеиновую фазу скорость продукции этих эстроrенов увеличивается до 250 Mкr / сут. Концентрация проrестерона в периферической крови у женщин в преовуляторную фазу цикла не превышает O,3 1 Hr / мл, а ero суточная продукция 1 3 Mr. В этот период ero основным источником является не яичник, а надпочечник После овуляции концентрация проrестерона в крови увеличивается до 1 o 15 Hr / мл. Скорость ero продукции в фазу функционирующе- ro желтоrо тела достиrает 20 30 Mr / сут. Метаболизм эстроrенов происходит отличным образом от друrих стероидных ropMoHoB. Характерной особенностью для них является сохранение у метаболитов эстроrенов ароматическоrо кольца А, и rидроксилирование молекулы является основным путем их превращения. Первым этапом метаболизма эстрадиола явля- ется ero преобразование в эстрон. Этот процесс протекает практически во всех тканях. rидроксилирование эстроrенов в большей степени происходит в печени, в результате чеrо образуются 16-0ксипроизводные. Эстриол является rлавным эст- poreHoM мочи. Основная ero масса в крови и моче находится в ВИДе пяти конъюrат: 3 сульфата; 3 rлюкуронида; 16 rлюкуронида; 3-сульфат, 16 rлюкуронида. Опреде ленную rруппу метаболитов эстроrенов составляют их производные с кислородной функцией во втором положении: 2-0КСИЭСТРОН и 2 метоксиэстрон. В последние rоды исследователи обращают внимание на изучение 15-0кисленных производных эстроrенов, в частности на 15а rидроксипроизводных эстрона и эстриола. Возмож- ны и друrие метаболиты эстроrенов 17а эстрадиол и 17-эпиэстриол. Основны- ми путями выведения эстроrенных стероидов и их метаболитов у человека явля ются желчь и почки. Метаболизм проrестерона происходит по типу /). 4 3 кетостероидов. Основными путями ero периферическоrо метаболизма являются восстановление кольца А или восстановление боковой цепи в 20-м положении. Показано образование 8 изомер ных преrнандиолов, основным из которых является преrнандиол. При изучении механизма действия эстроrенов и проrестерона следует прежде Bcero исходить из позиций обеспечения репродуктивной функции женскоrо opra- низма. Конкретные биохимические проявления контролирующеrо воздействия эстроrенных и recTareHHbIx стероидов весьма мноrообразны. В первую очередь эстроrены в фолликулярной фазе половоrо цикла создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотворения яйцеклетки; ПОСЛе овуляции rлав- ным являются изменения в структуре тканей половоrо тракта. Происходят значи- тельная пролиферация эпителия и ороrовение ero наружноrо слоя, rипертрофия матки с увеличением веЛИЧИН отношения РНК/ ДНК и белок/ ДНК, быстрый рост слизистой оболочки матки. Эстроrены поддерживают определенные биохимичес- кие параметры секрета, выделяемоrо в просвет половоrо тракта.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия ЯИЧНИКОВ нЕД!мл 415 40 20 нr/мл 0,4 0,2 нr/мл 0,5 0,25 .... .... .... -- нr/мл 4 2 40 20 .... I I I .... 2,0 I I .J 1,0 I I .J 20 I I J 10 I I I С' Рис. 72. Изменение уровня [ормонов в крови и температура тела во время менструаль HOro цикла у женщин. 1 лr; 2 Фсr; 3 эстрадиол; 4 эстрон; 5 андростендион; б тестостерон; 7 проrес терон; 8 17 оксипроrестерон; 9 температура тела.
416 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Проrестерон желтоrо тела обеспечивает успешную имплантацию яйцеклетки в матке в случае ее оплодотворения, развитие децидуальной ткани, постимпланта ционное развитие бластулы. Эстроrены и проrестины rарантируют сохранение беременности. Все перечисленные выше факты свидетельствуют об анаболическом эффекте эстроrенов на белковый обмен, особенно на орrаньн<мишени». В их клетках суще ствуют специальные белки рецепторы, которые обусловливают избирательный за хват и аккумуляцию ropMoHoB. Следствием этоrо процесса является образование специфическоrо белково лиrандноrо комплекса. Достиrая ядерноrо хроматина, он может менять структуру последнеrо, уровень транскрипции и интенсивность син теза клеточных белков de поvо. Рецепторные молекулы отличаются высоким cpoд ством К ropMoHaM, избирательным связыванием, оrраниченной емкостью. rипоФункцияяичников Эндокринная функция яичников хотя и обладает некоторой автономией, но в це- лом находится под контролем rипоталамо rипофизарной системы. Их полноценная функция возможна лишь при адекватном взаимодействии всех уровней реrуляции: ЦНС, rипоталамуса, rипофиза, яичников, матки, а также при нормальной функции друrих эндокринных желез. Хорошо известно, что при самых различных эндокринных заболеваниях CTpa дает, как правило, и функция яичников. Ее снижение является вторичной rипо- функцией. К ней относятся и те формы заболевания, которые наступают в резуль тате нарушений в rипоталамо-rипофизарной системе. rенез этих нарушений MO жет быть различным: от функциональных нарушений до опухолевых изменений. rипофункция яичников, возникающая в результате повреждения на уровне caMoro яичника, является первичной. Эта форма также различна по патоrенезу. Схематично формы rипофункции яичников можно представить следующим об- разом. Первичная rипофункция: дисrенезия яичников и ее вариант синдром истощенных яичников (paH ний климакс); синдром резистентных яичников; различные поражения яичников (химиотерапия, облучение, воспаления, опухоли, кастрация). Вторичная rипофункция яичников: изолированная rипоrонадотропная rипофункция яичников; функциональный характер нарушения rипоталамо rипофизарной системы (стресс, нервная анорексия, rиперпролактинемия, друrие эндокринные и неэндокринные заболевания); орrанический характер поражения rипоталамо-rипофизарной системы (опу- холи rипоталамуса, III желудочка, rипофиза, краниофаринrиомы; инфекци онно воспалительные поражения, нарушения кровообращения, травмы, об- лучение, интоксикация; rенетические факторы синдром ольфакто rени тальной дисплазии). Таким образом, rипофункция яичников термин, объединяющий большую rруппу заболеваний, различных как по этиолоrии, так и по патоrенезу, но имею- щих сходные симптомы, такие как аменорея или опсоменорея, бесплодие, rипо
rипоФУнкция яичников 417 зстроrения, rипоплазия яичников и матки. В данной rлаве будут рассмотрены первичная и одна из форм вторичной rипофункции яичников изолированная rипоrонадотропная rипофункция. Остальные формы вторичной rипофункции яич ников см. в соответствующих разделах. ПЕРВИЧНАЯ rипоФУнкция яичников Синдром истощенных яичников (СИЯ). К первично овариальной rипофунк ции яичников относят так называемЫЙ синдром истощенных яичников. Для xapaK теристики 3Toro патолоrическоrо состояния предложено MHoro терминов: «преж девременный климакс», «преждевременная менопауза», «прежде временная HeДO статочность яичников» И др. По мнению В. П. Сметник 34], термин «синдром истощенных яичников» наиболее приемлем, так как указывает на яичниковый rенез заболевания инеобратимость процесса. СИЯ зто комплекс патолоrических симптомов (аменорея, бесплодие, «при ливы» жара к rолове, повышенная потливость и т. д.). Является довольно редким заболеванием, точно ero частота пока не установлена. Возникает у женщин моло же 37 38 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и rенеративную функции. Этuолосuя u патосенез. Установлено, что в возникновении 3Toro заболевания иrрает роль множество факторов, причем как средовых, так и наследственных. Более чем у 80 % больных выявлено действие неблаrоприятных факторов еще в период внутриутробноrо развития, в пре и пубертатном периодах: токсикозы бе- ременности и зкстраrенитальная патолоrия у матери, высокий инфекционный ин декс в детстве. Анализ rенеалоrических данных показал, что в 46 % случаев poд ственницы 1 и 11 степени родства имели нарушения менструальной функции и сравнительно часто ранний климакс (38 42 rода). Видимо, на фоне неполноцен HOro reHoMa любые зкзоrенные воздействия (инфекции, интоксикации, стрессы и пр.) MorYT способствовать атрезии фолликулярноrо аппарата яичников. Половой хроматин колеблется от 14 до 25 %. у большинства больных выявляется нормаль ный женский кариотип 46/ХХ, редко обнаруживается мозаичный набор XpOMO сом. Одной ИЗ причин paHHero истощения функции яичников MorYT быть reHHble мутации, наследующиеся или возникшие de ПОУО. Не исключается возможность аутоиммунных нарушений. В конечном счете патоrенез заболевания связан с пре и постпубертатной деструкцией rерминативных клеток яичников. Патанатомия. Для СИЯ характерны rипопластичные яичники. Они небольших размеров (1 ,5 2xO,5x1 1,5 см), массой не более 1 2 r каждый, Такие яичники правильно сформированы, в них четко различается корковый или мозrовой слои, но число примордиальных фолликулов в первом слое резко уменьшено. Этих фолликулов обычно хватает на 5 15 лет репродуктивной жизни. Имею щиеся примордиальные фолликулы подверrаются нормальному росту и развитию. Они достиrают стадии зрелоro rраафова пузырька и овулируют с формированием большей частью полноценных желтых, а затем и белых тел. Фолликулы, не достиrшие стадии зрелых rраафовых пузырьков, под верraются, как и в физиолоrических условиях, кистозной, а затем и фиброзной атрезии. К периоду завершения репродуктивной функции яичников в них обнаруживается стерильная кора с атрофи ческой межуточной тканью, поскольку судьбы ее клеток и фолликулов связаны. Исчезновение пос ледних сопровождается и резким уменьшением числа клеток в межуточной ткани. Клиническая картина. Как правило, menarche у больных с СИЯ наступает своевременно, менструальная и rенеративная функции не нарушаются в течение 12 20 лет. Заболевание начинается либо с аменореи, либо с олиrоопсоменореи, продолжающейся от 6 мес до 3 лет. Через 1 2 мес после прекращения MeHCTpya
418 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ ций появляются «приливы» жара к rолове, затем присоединяются слабость, rолов ные боли, быстрая утомляемость, боли в сердце, снижается работоспособность. Нарушения жировоrо обмена, как правило, не наблюдается. Все больные с СИЯ правильноrо телосложения. Антропометрия выявляет женский фенотип. rипопла зии молочных желез не наблюдаются. При rинеколоrическом осмотре выявляют резкую rипоплазию матки, снижение эстроrенной реакции слизистых оболочек, отсутствие симптома «зрачка». Диаrноз. При изучении функции яичников выявляется ее резкое снижение: симптом «зрачка» ВсеrДа отрицательный, кольпоцитолоrическое исследование (КИ) в пределах o 10 %, в исследовании слизи (ИС) присутствуют базальные и парабазальные клетки ваrинальноrо эпителия. Ректальная температура монофаз ная. При пневмопельвиrрафии или ультразвуковом сканировании выявляются рез ко уменьшенные в размерах матка и яичники. Эти данные можно подтвердить и с помощью лапароскопии, при которой обнаруживаются маленькие морщинистые яичники желтоватоrо цвета, желтые тела отсутствуют, фолликулы не просвечива ют. При rистолоrическом исследовании биоптатов яичников фолликулы не обна руживаются. rормональное исследование показывает низкий (обычно ниже, чем в раннюю фолликулярную фазу) уровень эстроrенов. При определении rонадотропных rop монов отмечено заметное повышение Фсr, содержание KOToporo в 3 раза превы шает овуляторный и в 15 раз базальный уровень этоrо ropMoHa у здоровых женщин Toro же возраста. Содержание лr у больных с СИЯ приближается к уровню ero в период овуляторноrо пика и в 4 раза выше уровня базальной секреции ЛЮТеинизи рующеrо ropMoHa. Уровень пролактина снижен в 2 раза по сравнению с ero coдep жанием у здоровых женщин. Проrестероновая проба у всех больных отрицательна, что отражает недостаточную эстроrенную стимуляцию эндометрия. На фоне про- ведения эстроrен rестаrенной пробы у всех больных отмечается улучшение caMO чувствия и появление менструальноподобной реакции через 3 5 дней после ее окончания. Эти данные свидетельствуют о выраженной rипофункции яичников и сохранении чувствительности и функциональной активности эндометрия. Проба с кломифеном (по 100 Mr в течение 5 дней) не приводит к стимуляции функции яичников. При введении мчr (менопаузноrо человеческоrо rонадотро пина) или xr (хорионическоrо rонадотропина) активация также не наблюдается. Для выяснения резервных возможностей rипоталамо-rипофизарной системы проводится проба с лr Рr (100 MKr в/в). При введении лr Рr отмечается увели чение исходно повышенных уровней Фсr и лr, что указывает на сохранение pe зервных возможностей rипоталамо rипофизарной системы при СИЯ. В течение изучения характера электрической активности мозrа у больных с СИЯ отмечается редукция а ритма. У некоторых из них на ээr отмечаются нару- шения, характерные для патолоrии rипоталамических ядер. При анализе peHTre HorpaMM выраженных изменений черепа и турецкоrо седла не выявляется. Проба с эстроrенами позволяет уточнить патоrенетические механизмы Hapy шения секреции rонадотропных ropMoHoB. Ее результаты свидетельствуют о co хранности и функционировании механизмов обратной связи между rипоталамо rи- пофизарными структурами и половыми стероидами, так как после введения эстро reHoB отмечено закономерное снижение уровня rонадотропинов. При введении эстроrенов наблюдается восстановление характера электрической активности
П1l0ФУНКЦИЯ ЯИЧНИКОВ 419 мозrа даже при довольно длительном течении заболевания. У некоторых больных, по мнению тех же авторов, истощение функции яичников может являться следст вием повышенной нейроrормональной активности rипоталамических структур, продуцирующих лr рr. Ее причиной, очевидно, является нечувствительность pe цепторных механизмов к эстроrенам, с одной стороны, и к rонадотропным ropMO нам с друrой. По данным r. П. Корневой [24], у больных с первично яичниковой недостаточ ностью наряду с повышением rонадотропных ropMoHoB выявлен сниженный ypo вень дофамина (ДА) в крови и слеrка повышенный серотонина (СТ). Коэффи циент ДА/ СТ равняется 1. Таким образом, диаrностика СИЯ основана на появлении аменореи у женщин репродуктивноrо возраста, бесплодии, «приливах» жара к rолове, повышенной потливости. Одними из основных диаrностических критериев СИЯ являются зна чительное повышение уровня rонадотропинов, особенно Фсr, резкое снижение содержания эстроrенов, уменьшение размеров матки и яичников и отсутствие в них фолликулов. Проrестероновая и стимулирующие функцию яичников пробы с кломифеном, мчr и xr отрицательны. Отличительной чертой заболевания явля ется улучшение общеrо состояния больных на фоне терапии эстроrенными пре паратами. Дифференциальный диаrноз. СИЯ следует дифференцировать с заболева ниями, имеющими сходную симптоматику. Для исключения опухоли сипофиза основными методами являются краниоrрафия, а также офтальмолоrическое и HeB ролоrическое обследование. В отличие от женщин с СИЯ, у больных с сипосонадотропным сипосонадиз- МоМ отмечаются низкий уровень rонадотропинов, отсутствие вазомоторных pac стройств. При применении средств, стимулирующих функцию яичников (rонадо тропины, кломифен), отмечается ее активация, чеrо не наблюдается у больных с СИЯ. При лапароскопии яичники небольшие, но просвечивают фолликулы; они также обнаруживаются при rистолоrическом исследовании биоптатов яичников. СИЯ следует дифференцировать с синдромом резистентных или рефрактер ных яичников, который также характеризуется первичной или вторичной aMeHO реей, бесплодием, нормальным развитием вторичных половых признаков, rиперrо надотропным состоянием, умеренной rипоэстроrенией. Синдром встречается peд ко. Морфолоrически при этом синдроме яичники rипопластичны, хотя и правильно сформированы: четко различимы корковый и мозrовой слой; в коре достаточное количество примордиальных фолликулов и единичные малые зреющие фолликулы с 1 2 рядами клеток rранулезы. Полостные и атретические фолликулы, желтые и белые тела практически не встречаются. Межуточная ткань содержит больше клеток, чем, например, при rипоrонадотропном rипоrонадизме. Предполаrают аутоиммунную природу заболевания с образованием антител к рецепторам для rонадотропинов. Описана идиопатическая форма первично овари альной недостаточности с высоким уровнем Фсr и наличием фолликулов в яични ке. Клиническая картина reTeporeHHa. Лечение заключается в заместительной терапии половыми rормонами. При исходной или длительной аменорее ero следует начинать с эстроrенизации. Мик рофоллин по 0,05 Mr в день курсами по 21 день с семидневными перерывами. Как правило, после первоrо же курса наступает менструальноподобная реакция. После 2 3 курсов микрофоллина или друrих эстроrенов можно переходить на комбини рованные эстроrен rестаrенные препараты типа бисекурина (ноновлон, риrевидон,
420 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ овидон). Веrетативная симптоматика «<приливы» жара, потливость) быстро купи руется, улучшается общее самочувствие. Лечение следует проводить минималь ными дозами, оказывающими положительный эффект. По мнению В. П. Сметник, обычно достаточно 1/4 таблетки указанных препаратов, не следует добиваться MeH струальноподобной реакции, а лишь стремиться к уменьшению выраженности Be rетососудистых расстройств. Лечение следует проводитьдо возраста естественной менопаузы. В весенние месяцы по казаны курсы витаминотерапии. Лечение боль- ных с первичной овариальной недостаточностью является своеобразной профилак тикой атеросклероза, инфаркта миокарда, остеопороза. Профилактика заключается в предотвращении воздействия таких неблаrо- приятных факторов, как токсикозы беременности и экстраrенитальная патолоrия у матери, инфекционные заболевания в детстве. Необходим учет rенетических факторов. ВТОРИЧНАЯ rипоФУнкция ЯИЧНИКОВ Наступает в результате недостаточной стимуляции функции яичников rонадотроп- ными rормонами (rr) rипофиза. Сниженная или неадекватная секреция rr rипо- физом может наблюдаться при поражении ero rонадотрофов или при снижении стимуляции rонадотрофов люлиберином rипоталамуса, т. е. вторичная rипофунк ция яичников может быть rипофизарноrо rенеза, rипоталамическоrо и, чаще, сме- шанноrо rипоталамо rипофизарноrо. Снижение rонадотропной функции rипо- таламо rипофизарной системы (rrC) может быть первичным или зависимым, т. е. возникающим на фоне друrих эндокринных и неэндокринных заболеваний. При первичном снижении rонадотропной функции rrc формируется клиничес- кий симптомокомплекс, именуемый изолированной rипоrонадотропной rи- пофункцией яичников (иrrя). Частота этоrо заболевания невелика. Чаще страдают женщины молодоrо возраста. Этиолоrия и патоrенез. иrrя бывает врожденным или приобретенным. И. r. Дзенис и Е. А. Боrдановой [13] выявлена существенная роль наследственных факторов. При анализе родословных и данных paHHero анамнеза показано, что у девушек с различными формами rипоrонадизма в 76,9 % случаев матери страдали нарушениями репродуктивной системы, такие же нарушения с большой частотой отмечались у родственников II II1 степени родства как по линии матери, так и по линии отца. Снижение уровня rr может быть связано с нарушением реrуляции на уровне катехоламинов центральной нервной системы. [. П. Коренева [23] считает, что у больных с низкой экскрецией лr, но при повышенном выделении дофамина можно предположить наличие либо первичноrо нарушения на уровне нейросекреторных клеток rипоталамуса, которые не отвечают на достаточные дофаминерrические стимулы, либо нарушение на уровне rипофиза. Не изучена полностью роль инrибина в патоrенезе центральных форм rипо функции яичников. Инrибины пептиды, изолированные из фолликулярной жид- кости и rранулезных клеток, тормозят на уровне rипофиза синтез и секрецию Фа, а на уровне rипоталамуса секрецию люлиберина. Половой хроматин у больных с иrrя положительный, кариотип 46/ХХ. Патанатомия. Вторичная rипоrонадотропная rипофункция характеризуется наличием правиль но сформированных яичников с нормальным числом примордиальных фолликулов, которые если и развиваются, то только до стадии малых зреющих форм с 1 2 рядами клеток rранулезы. Крайне
rипоФункция ЯИЧНИКОВ 421 редко наблюдается формирование полостных фолликулов, которые быстро подверrаются атрезии. Желтые и белые тела, как правило, не обнаруживаются. В межуточной ткани коры происходит уменьшение числа клеточных элементов. Все эти особенности приводят к rипоплазии яичников. При дефиците преимущественно лr rипоплазия выражена в меньшей степени, чем при недостаточности обоих [[; в них встречаются полостные и атретические фолликулы. Клиническая картина. Жалобы больных сводятся к первичной или вторич ной аменорее с вытекающим отсюда бесплодием. «Приливов» жара, как правило, не наблюдается. Соматические аномалии не выявляются. Рост больных средний или высокий. Телосложение женское, редко с евнухоидными пропорциями. При rинеколоrическом осмотре наружные rениталии нормальноrо строения, иноrда с признаками rипоплазии. Матка и яичники уменьшены в размерах, что подтверждается объективными методами исследования (пневмопельвиrрафия, УЗИ). Вторичные половые признаки хорошо развиты, редко наблюдается rипопла зия молочных желез. Масса тела чаще нормальная. Особенности течения заболевания обусловлены в основном временем выклю чения rонадотропной функции и степенью снижения rr. При допубертатном вари анте синдрома иrrя симптомы rипоrонадизма наиболее выражены, вплоть до eB нухоидизма, отсутствия развития вторичных половых признаков, явлений OCTeo пороза. При позднем проявлении заболевания клинические симптомы, как правило, выражены слабо. При этом и степень rипоэстроrении, и степень сниже ния уровня rr также проявляются меньше. Эти различия во MHoroM определяют лечебную тактику и проrноз заболевания. Осложнений, ведущих к снижению TPy доспособности, не наблюдается. На peHTreHorpaMMe черепа патолоrии либо не выявляется, либо обнаружива ются признаки повышения внутричерепноrо давления и явления эндокрианиоза в виде участков обызвествления твердой мозrовой оболочки в лобно теменном oтдe ле и позади спинки турецкоrо седла [17], малые ero размеры и выпрямленность спинки «<ювенилизация»). Наиболее частым рентrенолоrическим признаком rипо rонадизма является rипертрофический остеопороз, который встречается обычно в костях лучезапястноrо сустава и позвоночника. На ээr выявляются признаки орrанической патолоrии мозrа, диэнцефальные нарушения, черты незрелости. Однако отсутствие изменений на ээr не исключает диаrноза иrrя. Диаrноз. При исследовании шеечной слизи отмечается rипоэстроrения, СИМП том «зрачка» отрицательный и слабо выражен. Колебания КИ от О до 10 %, ИС выявляет в основном промежуточные клетки влаrалищноrо эпителия, встречают ся базальные и парабазальные клетки (например, 10/90/0). Ректальная темпера- тура монофазная. При rормональном обследовании обнаруживается умеренная, реже выражен ная rипоэстроrения. Уровень эстроrенов имеет низкий и монотонный характер. Уровни rr (лr и ФСr) либо снижены, либо находятся на нижней rранице нормаль Horo базальноrо уровня и имеют монотонный характер. Содержание пролактина не изменено. Проба с проrестероном, как правило, отрицательная, что свидетельствует о степени rипоэстроrении. Проба с эстроrен rестаrенными препаратами положи тельная и указывает на функциональную сохранность эндометрия. rормональные пробы, стимулирующие функцию яичников, положительные. Введение мчr в дозе 75 150 ЕД в/м или xr по 1500 ЕД в/м в течение 2 3 дней вызывает повышение уровня эстроrенов в крови, выявляются повышение КИ,
422 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ сдвиr вправо ИС (появляются поверхностные клетки), отмечаются симптом «зрач ка», арборизации. Может иметь место и субъективная реакция в виде чувства тяжести и болезненности в области яичников, усиления белей. Положительная проба с кломифеном (по 100 Mr / сут в течение 5 дней). Наряду с возрастанием уровня эстроrенов определяется увеличение содержания JIr и Фсr в крови. Однако при выраженной форме заболевания с резким снижением уровня эстроrенов, JIr и Фсr проба с кломифеном дает отрицательный результат. Для диаrностики rипоталамическоrо или rипофизарноrо уровня поражения при иrrя предложена проба с JIr pr (люлиберином) по 100 MKr в/в, струйно. Повышение уровня JIr и Фсr в ответ на ero введение должно свидетельствовать о rипоталамическом rенезе заболевания, отсутствие rонадотропноrо ответа указы вает на rипофизарный rенез. Однако известно [21], что rонадотропная реакция rипофиза определяется множеством факторов и в значительной степени зависит от функциональноrо состояния яичников, в частности от уровня эстроrенов в KpO ви. Это обстоятельство позволяет считать, что при rлубокой rипоэстроrении OT сутствие увеличения секреции rонадотропных ropMoHoB после введения люлибе рина не является достоверным показателем поражения rонадотропной функции на уровне rонадотрофов. В ряде случаев для уточнения диаrноза прибеrают к лапароскопии с биопсией яичников. Дифференциальный диаrноз. Синдром иrrя в первую очередь следует дифференцировать с вторичной rипофункцией яичников на фоне различных эндо КРИННblХ заболеваний (rипотиреоз, аденомы rипофиза, синдром Шиена, функци- ональные формы межуточно rипофизарной недостаточности и др.). Очень сходную клиническую картину имеет так называемый zиперпролактu немuческuй zипоzoнадизм, включающий функциональные формы rиперпролакти немии и опухолевые (микро и макропролактиномы). Основной дифференциально диаrностический критерий уровень пролактина и рентrенолоrические методы исследования. Кроме Toro, синдром иrrя следует дифференцировать со всеми формами пep вuчной zипофункции яичников. Здесь основным диаrностическим показателем является уровень Фсr и JIr. Лечение заключается в стимуляции rипоталамо rипофизарной системы с цe лью активации rонадотропной функции. Для оценки степени эндоrенной эстроrе низации лечение следует начинать с проrестероновой пробы: 1 % препарат по 1 мл В / м в течение 6 дней. Последующая менструальноподобная реакция свидетельст вует о достаточном уровне эстроrенов в орrанизме и возможности эффективноrо применения клостилбеrита. Использование recTareHoB в качестве монотерапии при иrrя, как правило, неэффективно. Следует отметить, что применение синте тических эстроrен rестаrенных препаратов типа бисекурина при положительной проrестероновой пробе с расчетом на ребаунд эффект также не приводит к восста- новлению овуляторной функции яичников. Терапия этими препаратами показана при отрицательной проrестероновой пробе для подrотовки рецепторов эндометрия и rипоталамо rипофизарной системы. Для эстроrенной подrотовки рецепторноrо аппарата можно использовать микрофолин по 0,05 Mr eh V4 таблетки в день) с 5-ro по 25 й день индуцированноrо цикла. Обычно проводится 3 6 курсов, после чеrо можно переходить на стимулирующую терапию. Для этоrо наиболее часто используется клостилбеrит, который применяют в дозе 1 oo 150 Mr / сут в течение 5 7 дней, начиная с 5 ro дня индуцированноrо цикла. Эффективность лечения
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТ АЛЯ 423 контролируют по тестам функциональной диаrностики (ТФД). Восстановление двухфазной базальной температуры свидетельствует о положительном эффекте. Появление менструальноподобной реакции на фоне однофазной и резко rиполю теиновой температуры rоворит о частичном эффекте, который в данном случае можно усилить дополнительным введением xr в дозе 3000 9000 ЕД в / м в период предполаrаемой овуляции на 14 16 й день цикла. Лечение продолжают до полу чения полноценных двухфазных циклов (подряд можно проводить ДО 6 курсов). При достижении эффекта лечение следует отменить и проконтролировать coxpa нение действия по ректальной температуре. В случае рецидива лечение повторя ется. При неэффективности терапии клостилбеrитом и при значительном снижении уровня rr возможно применение менопаузноrо человеческоrо rонадотропина или ero аналоrа перrонал 500. С 3 ro дня индуцированноrо цикла мчr вводят в дозе 75 300 ЕД в/м ежедневно в течение 10 14 дней до достижения предовуляторно ro пика эстроrенов до 1104 2576 пкмоль/ л. Эффективным является контроль co зревания фолликула до стадии rраафова пузырька с помощью УЗИ. Параллельно осуществляется наблюдение по ТФД (симптом «зрачка>.>, арборизации, КИ, ИС). По достижении предовуляторной стадии делается перерыв в лечении на одни сутки, после чеrо вводится большая доза xr однократно (4500 12000 ЕД), в pe зультате чеrо наступает овуляция и образуется желтое тело. Лечение мчr пред ставляет известные трудности, так как возможна rиперетимуляция яичников, тре- буются rормональные исследования или применение УЗИ. При использовании мчr необходим ежедневный rинеколоrический контроль. Эффективность стиму ляций овуляции достиrает 7O 90 %, восстановление фертильности 30 60 %. Возможно наступление мноrоплодной беременности. Перспективным и наиболее эффективным методом лечения иrrя является ис пользование люлиберина. Обычно вводят 50 100 MKr препарата в/м или в / в, возможен интраназальный путь применения. Люлиберин вводится в течение 10 14 дней до наступления овуляции, сроки которой определяются по ТФД УЗИ и rормональным исследованиям. Проrноз блаrоприятный. Трудоспособность не нарушается. Больные подле жат диспансерному учету для избежания возникновения опухолей rипоталамо rи пофизарной системы и cBoeBpeMeHHoro выявления rиперпластических процессов в половой системе на фоне rормональной терапии. В случае беременности они входят в rруппу риска по ее вынашиванию. СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТ АЛЯ (СИНДРОМ ОВАРИАЛЬНОЙ rИПЕРАндРоrЕНИИ НЕОПУХОЛЕвоrо rЕНЕЗА) Заболевание выделено в самостоятельную нозолоrическую форму С. к. Лесным в 1928 r. [27] и в 1935 r. Штейном иЛевенталем [44]. В мировой литературе извест но как синдром Штейна Левенталя, а по классификации ВОЗ обозначается как синдром поликистозных яичников (СПЯ). В нашей стране большинство авторов называют это заболевание синдромом склерокистозных яичников (СКФ). с нашей точки зрения, патоrенетически наиболее оправданным является термин, предло женный С. К. Лесным в 1968 r., rиперандроrенная дисфункция яичников или синдром овариальной rиперандроrении неопухолевоrо rенеза.
424 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Частота заболевания составляет 1 ,4 3 % от всех rинеколоrических болезней. Им подвержены женщины молодоrо возраста, нередко с пубертатноrо периода. 3тиолоrия и патоrенез СПЯ неизвестны. Раннее представление о ведущей роли в патоrенезе склероза белочной оболочки, затрудняющей овуляцию, OTBepT нуто, так как показано, что ero выраженность является андроrензависимым симп томом. Одним из основных патоrенетических звеньев СПЯ, во MHoroM определяющим клиническую картину заболевания, является rиперандроrения овариальноrо reHe за, сопряженная с нарушением rонадотропной функции. Ранние исследования уровня андроrенов, а точнее их метаболитов в виде суммарных и фракционных 17 кетостероидов (17-КС), показали их значительный разброс при СПЯ, от нор- мальных значений до умеренно повышенных. Непосредственное определение aHД poreHoB в крови (тестостерон Т, андростендион А) радиоиммунолоrическим методом выявило их постоянное и достоверное повышение. В 60 e rоды рядом исследователей были проведены работы по изучению CTepo идоrенеза в овариальной ткани in vitro. При инкубации овариальных срезов ПЯ с меченым А У. В. Mahesh и R. В. Greenblatt обнаружили избыточное накопление деrидропиандростерона (дrЭА). При добавлении в инкубат А происходило era быстрое превращение в эстроrены, после же добавления xr повышался уровень дrЭА. G. F. Erickson [39] показал, что как в ПЯ, так и в нормальных яичниках избы точное образование тестостерона (т) и андроrенов (А) происходит в малых зрею щих фолликулах, не достиrших 6 мм в диаметре, так как в этих фолликулах клетки rранулезы еще не достиrли зрелости и не проявил ась ароматазная активность. Соrласно биклеточной теории Falk, синтез эстроrенов осуществляется в два этапа в двух rруппах клеток: в theca interna folliculi синтез осуществляется в основном ДО уровня Т и А, а ароматизация их в зстроrены (Э 2 и Э\) происходит в rранулезе. По данным G. F. Erickson и соавт. [39], в крупных фолликулах здоровых женщин и женщин с ПЯ клетки rранулезы имеют одинаковую ароматазную активность и ароматизируют Т и А ДО Э 2 И Э 1 В равных количествах. Ароматазная активность клеток rранулезы находится под контролем rипофизарноrо Фсr. Кроме Tora, К. Savard, В. F. Rice показали, что как в здоровых, так и в ПЯ Т является уникаль-- ным продуктом стромы, а при ее rиперплазии в результате rиперстимуляции лr вполне понятен избыток Т в крови. Дополнительным источником андроrенов в женском орrанизме может быть периферический метаболизм. Большинство исследователей обнаруживают при СПЯ повышенный уровень лr, отсутствие ero овуляторноrо пика, нормальный или сниженный уровень Фсr. При этом соотношении лr / Фсr всеrда нарушено в сторону преобладания лr. Нарушение rонадотропной реrуляции не оrраничивается только уровнем rипота ламо rипофизарной системы. А. Д. Добрачевой [14] выявлено нарушение интра овариальноrо взаимодействия лr с рецептором, т. е. на первом этапе rонадотроп ной реrуляции. Обнаружена корреляция уровня овариальноrо Т с особенностями связывания меченоrо лr в межуточной ткани яичников. Однако повышенный ypa вень лr может быть не связан с первичными rипоталамическими нарушениями, а обусловлен первичной rиперандроrенией. Таким образом, к повышению уровня лr ведет не непосредственно rиперанд роrения, а избыток Э 1 , образующийся в результате периферическоrо метаболизма (особенно в жировой ткани) андроrенов в эстроrены (А Э\). Эстрон (Э\) сенси- билизирует rипофиз к лr-Рr, результатом чеrо является повышенная секреция лr.
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТ АЛЯ 425 Овуляторный пик последних отсутствует. Сенсибилизация rипофиза к лr рr под тверждается пробой с люлиберином 100 MKr в/в, которая выявляет при этом rи перерrический ответ лr, но не Фсr. Высокий уровень лr вызывает rиперплазию овариальной стромы, что влечет усиление синтеза овариальных андроrенов. Кроме Toro, theca iпtеrпа folliculi в условиях ановуляции и недостаточной зрелости rpaHY лезных клеток также является источником андроrенов. Запуск указанноrо механизма может осуществляться в препубертатный пери од, аdrепаrсhе, коrда наблюдается повышение надпочечниковых андроrенов, не зависимых от секреции АКТС так как в это время не отмечается параллельноrо увеличения секреции кортизола. Повышенный уровень андроrенов может привес ти к увеличению эстраrландулярноrо эстроrенноrо производства, которое в свою очередь вызовет рост лr / Фсr. Андроrенная основа этоrо синдрома затем переме щается с надпочечниковой к овариальной. Роль надпочечников в патоrенезе СПЯ не оrраничивается периодом аdrепаrсhе. ноrочисленные попытки четко разrраничить надпочечниковый и яичниковый вклад андроrенов с помощью проб на подавление и стимуляцию, селективной Ka тетеризации вен яичников и надпочечников эффекта не дали. Примерно 20 % больных с СПЯ имеют повышенный уровень экскреции 17 KC, но следует подчерк нуть, что этот показатель отражает в основном содержание дrЭА и А, а не Т. дrЭА и ero сульфат основные надпочечниковые андроrены. их подавление дексаметазоном у больных СПЯ свидетельствует о надпочечниковом rенезе rипер андроrении. Уровни Т (тестостерон), А и 17 ОН-проrестерона слабо подавляются дексаметазоном, что указывает на их овариальное происхождение. Эти исследова ния предполаrают, но не устанавливают точно, что rиперандроrения у больных с СПЯ является смешанной надпочечниковой и яичниковой. У некоторых боль ных с СПЯ выявлена надпочечниковая rиперплазия. . L. Leventhal указывает, что значительная секреция андроrенов поликистозными яичниками может привес ти к частичному блокированию 11(3 rидроксилазной ферментной системы у боль ных со СПЯ. Эти выводы основаны на большем повышении деrидроэпиандросте рона (дrЭА) , 17 преrненолона, проrестерона и 17 ОН проrестерона у больных с этим синдромом в ответ на длительную стимуляцию АКТr. ноrие авторы прихо дят к выводу, что при СПЯ имеет место комбинированная rиперандроrения яичниковая и надпочечниковая. Еще одним важным патоrенетическим звеном при вирилизации у женщин яв ляется изменение связывания андроrенов тестостерон эстрадиолсвязывающим rлобулином (ТЭСr). Перенос ropMoHoB из их источника к месту назначения про исходит в связанном виде. тэсr синтезируется в печени, ero относительная моле кулярная масса около 100000. Наиболее высокая связывающая способность тэсr выявлена дЛЯ ДНТ (в три раза выше, чем дЛЯ Т, и в 9 раз больше, чем дЛЯ Э 2 ). А и дrЭА не связываются тэсr. Концентрация тестостерон эстрадиолсвязывающеrо rлобулина в плазме взрослых женщин в 2 раза выше, чем у мужчин. Это различие вызвано тем, что ero продукция стимулируется эстроrенами и подавляется aHДpo rенами. Поэтому женщины с rиперандроrенией имеют более низкую KOHцeHTpa цию тэсr, чем здоровые женщины. Степень биолоrической активности андроrе нов определяется уровнем свободных стероидов (связанные с тэсr стероиды био лоrически не активны). Следует помнить, что к снижению концентрации данноrо rлобулина ведут так- же избыток rлюкокортикоидов, избыток CTr, недостаток тиреоидных ropMoHoB.
426 r ЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Тиреоидные ropMoHbI единственные, кроме 32, которые стимулируют выработку тзсr. В последние rоды было обнаружено, что у больных со СПЯ в 20 60 % случаев имеется rиперпролактинемия, что позволяет предположить дофаминерrические аномалии в деятельности rипоталамо rипофизарно овариальной системы. Сущест вует мнение, что высокий уровень пролактина может усиливать надпочечниковую rиперандроrению. М. Е. Quigley [431 выявил резкое снижение повышенноrо ypOB ня лr после введения дофамина (ДА), т. е. у больных со СПЯ обнаружена повы шенная чувствительность лr на тормозящий эффект ДА. Полученные данные сви детельствуют, что повышение уровня лr может быть связано с более низким эн доrенным дофаминерrическим влиянием на секрецию лr у больных со СПЯ. Недавние исследования показали [37], что избыточная продукция J3 эндорфина может иrрать определенную роль в патоrенезе СПЯ, особенно при наличии триа ды: аменорея ожирение rиперандроrения. Как указывал S. S. С. Уеп [46], имелись сообщения, что синдром может про явиться как заболевание, наследуемое по доминантному типу и связанное с X XpO мосомой. У ряда больных отмечены исчезновение длинноrо плеча X XpOMOCOMЫ, мозаицизм. Тем не менее большинство пациентов со СПЯ имеют нормальный Ka риотип 46/ХХ. Особый интерес представляет подrруппа больных со СПЯ в семьях с овариаль-- ным rипертекозом (текоматозом), который зачастую клинически трудно отличить от СПЯ. Семейные формы этоrо заболевания свидетельствуют в пользу rенетичес ких нарушений. Вместе с тем в патоrенезе текоматоза в последние rоды выявлена роль инсулина. R. L. Barbieri [38] показал, что существует тесная взаимосвязь между rиперандроrенией и rиперинсулинемией. Инсулин, возможно, принимает участие в овариальном стероидоrенезе человека. В инкубатах овариальной стромы здоровых женщин лr плюс инсулин действовали как аrонисты, стимулируя выра- ботку А и Т. Патанатомия. У БОЛЬШИНС'l'ва женщин с синдромом Штейна Левенталя яичники сохраняют присущую им в норме овоидную форму. И только у небольшой части больных они приобретают несвойственную им «колбасовидную,> форму (рис. 73, 74). По размеру они превосходят яичники здоровых женщин соответствующеrо возраста: у женщин до 30 лет объем яичников увеличен в 1,5 3 раза, а у больных старше этоrо возраста в 4 10 раз. Самые большие яичники у женщин со стромальным текоматозом яичников. Увеличение билатеральное, симметричное, редко унилате- ральное или асимметричное. У небольшоrо числа больных размеры яичников не превышают нормы. Поверхность их rладкая, перламутровая, нередко с выраженным сосудистым рисунком. Эти яичники отличает необычайная плотность. На разрезе выявляется разнообразное количество кистозно изме ненных фолликулов, диаметром от 0,2 до 1 см. При стромальном текоматозе яичников кистозно измененные фолликулы мелкие, мноrочисленные и располаraются в виде ожерелья под капсулой. Полость их заполнена прозрачным, иноrда rеморраrическим содержимым. Корковый слой расширен. Наиболее rлубокие слои ero желтоватоrо цвета. В остальных случаях СПЯ овариальная ткань бело мраморная. rистолоrически характерно утолщение и склерозирование белочной оболочки и поверхностной части кщжовоrо слоя. Толщина капсулы может достиrать 500 600 нм, что в 10 15 раз больше, чем в норме [48]. В корковом слое в большинстве случаев сохраняется свойственное возрасту число примордиальных фолликулов. Встречаются и фолликулы на разных стадиях созревания. Кистозной атрезии чаще Bcero подверrаются антральные фолликулы. Часть зреющих фолликулов, как и кис тозно измененных, проходят и фазу фиброзной атрезии, но реже, чем у здоровых женщин. Основная масса кистозно атрезирующих фолликулов персистирует. Этим яичники больных с синдромом Штейна-------JIевенталя прежде всею отличаются от яичников здоровых женщин и от поликистозных яичников иной этиолоrии Персистенция кистозно измененных фолликулов обусловливает, наряду с rипертрофией KopKoBoro слоя и утолщением белочной оболочки, увеличение массы и размеров яичников. Кистозные фолликулы отличаются между собой размерами и морфолоrическими особен
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТАЛЯ 427 ностями их внутренней оболочки (theca ехtеrпа). Более чем у половины больных, в том числе со стромальным текоматозом, часть кистозно измененных фолликулов имеет недостаточно дифферен цированную theca iпtеrпа (рис. 75), образованную фибробластоподобными клетками, напоминающи ми клетки внешней оболочки (theca ехtеrпа) фОJL/lИкула. Но, в отличие от последних, они несколько увеличены, с более четкими rpаницами. Располаraются эти клетки своей длинной осью перпендику лярно к полости фолликула, в отличие от клеток внешней оболочки. Среди них встречаются HeMHoro численные rипертрофированные эпителиоидные текальные клетки. ... \ io " Рис. 73. Внешний вид яичников при синдроме шТейна.."....левенТаля. . ,. .. ,.. .V .1 \ .. , 11 \ \.. ) #о у 1 2 3 4 5 6 7 8 Рис. 74. Резецированный фраrмент яичника «колбасовидной» формы при синдроме Штейна Левенталя.
428 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ . Рис. 75. Недостаточно дифференцированная внутренняя оболочка кистозно измененно ro фолликула при синдроме Штейна Левенталя. Окраска rематоксилином и эозином. x144. ..... .......r. ..... '11' ... . . .f f .. ..' ...- ,. ...... , \: - . ,.. .."" , ,...-... ... 18" · .. .. .;-'1.1!;! ''.0 ... ,. ,,". · ... _ ( ................... '11.' . .. 4f ..... и.. ... ....... · ", ..., I'! .... ,'" " . <t , . 1"". · -t,. '1 ,\ "'''/ ... '"'.I 6"1". 8,,:' '.. .. -'2..'f.,.......... .... ...,...,......!1i....... ! . '. . ... :,.. ...l ..: ........ : . . ':':'; "" ,,,,,,:- .,/"T ':;"+., >,...:;... ., ..'W;'t f .t:A. .4;..:. .,.... .-' f'.."J' .......'.,J;.I'I .ft.. .'r..'.......I:e" .: .. .,. . ' ",;' . ....:.. ..." .. . ...--. · "' -. . \ .::.. ...! . .... .' ... .. . r 'I "'. t': ,... .....",.... . Ао-', . . . ... ".., ..".. ""';:!" .;-.......' " ,. ..... .r- h ' ... ............. .., . -. .. ... '., ". ). , . X " ; . .L':. ..; -.ъ" .'. ;,'. ..". . .... ... ...-...:"... """... .. . ... r-.. .. \. .. .. ......:-\ ;, ... "':' .'fif'! .. . .,__;r' >.-> " ..:..... ."'..r""." "!,,": '':'r''.':Z ''' .,..-'J'.. ........ ..I.. ' , .. - ". ..." , ". .. .'"'\.. ... . "'. ':':'," . "" . i\ . ....К:-......" ., c:r. ...'I! ('.' I '.l "... '\" I .."'f ,. !.. J:,1..,. . . .... . ... .-. . ,. . :.r: _..-. ., ;k---t' ., . .... ,. .. ) "'. . ,.- ... . .....,.. J " .. . ...... , '.. ......'......... '.. ...... . ......... 'f(. '.., .... ?:' . ":.'I.. '" ... о). ..' .. . .".. '.' .-L ., ,. . . , 0--. . - . . .. .. .. ,. -\.... ............ .,;t "'" '" о!, ..) . "" . Рис. 76. rиперплазированная и rипертрофированная внутренняя оболочка кистозно из- MeHeHHoro фолликула при синдроме Штейна Левенталя. Окраска rематоксилином и эозином. х280. Друrоrо рода внутренняя оболочка интактна, как и в зрелых фолликулах, образована 3 б, иноrда б 8 рядами окруrло полиrональных текальных меток. Кистозные фолликулы с TaKoro рода внутрен- ней оболочкой чаще Bcero встречаются у больных с rиперандроrенией надпочечниковоrо происхож- дения, хотя в том или ином количестве они имеются у всех больных. В проuессе кистозной атрезии внутренняя тека нередко подверrается атрофии, при этом она либо замещается rиалинизированной соединительной тканью, либо метками окружающей овариальной «стромы». Такие фолликулы в том или ином количестве встречаются у всех больных. Выраженная
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТ АЛЯ 429 rиперплазия внутренней оболочки кистозных фолликулов, обусловливающая ее rипертрофию (рис. 76), имеет место только у больных со стромальным текоматозом яичников. Такая внутренняя тека образована 6 8 12 рядами крупных эпителиоидных клеток со светлой пенистой цитоплазмой и крупными ядрами. Подобные клетки компонуются в колонки, напоминающие колонки пучковой зоны коры надпочечников. В яичниках со стромальным текоматозом rипертрофированная BHYTpeH няя тека персистирует и при фиброзной атрезии фолликулов. Ранняя атрезия зреющих фолликулов является причиной отсутствия rOToBblx к овуляции, в pe зультате желтые и белые тела встречаются крайне редко. Но если спонтанная овуляция все же наступает, формируется желтое тело, обратное развитие KOToporo происходит медленнее, чем у здоровых женщин. Нередко подверru1Иеся неполной инволюции желтые тела персистируют ДJlитель ное время, как и белые тела. Применение кломифена, rонадотропинов, стероидов и друrих препара тов ДJlЯ лечения синдрома Штейна-------JIевенталя и для стимуляции овуляции нередко сопровождается множественной овуляцией и формированием кист желтых тел. Поэтому в последние rоды в резеци рованной овариальной ткани больных с синдромом Штейна-------JIевенталя желтые тела и/ или кисты желтых тел встречаются довольно часто. При этом утолщенная и склерозированная белочная обо лочка не препятствует овуляции [48]. Межуточная ткань KopKoBoro слоя яичников при синдроме Штейна-------JIевенталя более массив ная, чем в яичниках здоровых женщин. Пролиферативные изменения, обусловливающие ее избы точное развитие, происходят, очевидно, на ранних этапах заболевания. Лишь в яичниках со CTpO мальным текоматозом постоянно происходит усиленная пролиферация клеток межуточной ткани, в результате чеrо возникает узелковая или диффузная кортикальная стромальная rиперплазия. Имен но она обусловливает значительное увеличение размеров яичников у больных со стромальным Te коматозом. В них наблюдается и трансформация клеток межуточной ткани в эпителиоидные, cxoд ные с текальными клетками, и накопление в их цитоплазме липидов, в том числе холестерина в свободиой и связанной форме. Такие полиrональные клетки с вакуолизированной в различной CTe пени цитоплазмой разбросаны поодиночке или rнездами среди веретенообразных клеток межуточ ной ткани, образуя очаrи текоматоза различной величины. Обилие цитоплазматических липидов обусловливает желтоватый цвет участков текоматоза. Межуточная ткань подверrается также атрофическим и склеротическим изменениям, которые носят в основном очаrовый характер. В процессе кистозной атрезии фолликулярный эпителий деrенерирует и слущивается, в резуль тате чеrо основная масса таких фолликулов лишена слоя rранулезы. Исключение составляют кис- Т03ные фолликулы с недостаточно дифференцированной внутренней оболочкой: в них всеrда coxpa няется до 2 3 рядов фолликулярных клеток. По данным rистохимических исследований М. Э. Бронштейн и соавт. (1967, 1968), в яичниках больных с синдромом Штейна-------JIевенталя выявляются те же ферменты, обеспечивающие биосинтез стероидов, что и в яичниках здоровых женщин, а именно 3 оксистероид деrидроrеназа, НАД- и НАДФ тетразолий редуктазы, rлюкозо--б фосфатдеrидроrеназа, алкольдеrидроrеназа и др. Актив ность их вполне сопоставима с активностью соответствующих ферментов в яичниках здоровых женщин. Таким образом, наблюдаемая при синдроме Штейна-------JIевенталя rиперпродукция андроrенов овариальноrо происхождения обусловлена прежде Bcero присутствием в яичниках избыточных KO личеств андроrенпродуцирующих клеток вследствие их персистенции при кистозной и фиброзной атрезии фолликулов. Значительный вклад в rиперпродукцию андроreнов овариальной тканью вносят стромальные текальные клетки очаrов текоматоза, что доказано и иммуноrистохимически. Склеро тические изменения, наблюдаемые в яичниках больных с синдромом Штейна-------JIевенталя (склероз белочной оболочки, межуточной ткани, стенок сосудов), носят вторичный характер. Они, как и вариальные проявления заболевания, обусловлены rиперандроrенией и являются ero проявлением. Клиническая картина. По литературным данным, частота различных симп- томов, встречающихся при СПЯ, отличается значительной вариабельностью, а нередко они бывают и противоположными. Как отмечает Е. М. Вихляева [1 О], само определение синдрома предполаrает включение в Hero различных по патоrенезу состояний. Например, чаще наблюдаемая опсоменорея или аменорея не исключает появле ния у этих же больных менометрорраrии, отражающей rиперпластическое COCTO яние эндометрия в результате относительной rиперэстроrении. rиперплазия и по липоз эндометрия со значительной частотой обнаруживаются и у больных с aMe
430 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ нореей или опсоменореей. Мноrие авторы отмечают повышенную частоту разви- тия рака эндометрия при СПЯ. Типичным симптомом нарушения rонадотропной реrуляции функции яичников и стероидоrенеза в них является ановуляция. Однако у некоторых больных пери- одически наблюдаются овуляторные циклы, в основном с недостаточностью функ ции желтоrо тела. Такая овуляторная опсоменорея с rиполютеинизмом встречает- ся в начальной стадии заболевания и постепенно проrрессирует. При нарушении овуляции очевидно наблюдаемое бесплодие. Оно может быть и первичным, и вто-- ричным. Наиболее часто встречающимися признаками СПЯ с учетом леrких форм явля- ется rирсутизм (достиrает 95 %). Он нередко сопровождается друrими андроrен- зависимыми симптомами со стороны кожи, например жирной себореей, уrревой сыпью, андроrенной алопецией. Последняя, как правило, отражает высокую степень rиперандроrении и наблю дается в основном при стромальном текоматозе яичников. Это относится также к rипертрофии и вирилизации клитора, симптомам дефеминизации. Ожирение наблюдается примерно у 40 % больных с СПЯ, и, хотя причины ero появления остаются пока неизвестными, оно иrрает значительную роль в патоrе- незе заболевания. В адипоцитах происходит периферическая конверсия А в Т и в Э 1 , О патоrенетической роли KOToporo уже rоворилось. При ожирении снижается также связывающая способность ТЭСf, что ведет к повышению свободноrо Т. Двустороннее увеличение размеров яичников наиболее патоrномоничный симптом СПЯ. Он обусловлен rиперплазией и rипертрофией клеток овариальной стромы, theca interna folliculi, с увеличением количества и персистенцией кистозно измененных фолликулов. Утолщение и склерозирование белочной оболочки яич- ника зависят от степени rиперандроrении, т. е. является зависимым симптомом. Однако отсутствие макроскопическоrо увеличения яичников не исключает СПЯ при подтверждении rиперандроrении овариальноrо rенеза. В этом случае речь идет о СПЯ 11 типа в отличие от ранее рассматриваемоrо типичноrо СПЯ 1 типа (с двусторонним увеличением). в отечественной литературе такая форма известна под названием мелкокистозной деrенерации яичников. fалакторея встречается при СПЯ редко, несмотря на то, что rиперпролактине- мия отмечается у 30 60 % больных. У ряда больных на peHTreHorpaMMe черепа выявляются признаки повышения внутричерепноrо давления (rиперпневматизация пазухи основной кости, пальце вые вдавления), явления эндокраниоза (обызвествление твердой мозrовой оболоч- ки в лобно теменном отделе, за спинкой турецкоrо седла, ero диафраrмы). У молодых пациенток на peHTreHorpaMMe кисти выявляется опережение KocTHoro возраста. Такая полиморфность клинической картины заболевания и сложность патоrе нетических механизмов привели к выделению ero различных клинических форм. Как уже указывалось, в зарубежной литературе выделяют СПЯ 1 типа (типичный) и 11 типа (без увеличения размеров яичников). Кроме Toro, особо выделяют форму СПЯ с rиперпролактинемией. В отечественной литературе выделяют следующие 3 формы СПЯ. 1. Типичный синдром СКЯ, патоrенетически обусловленный первичным фермен- тативным дефектом яичников (19-rидроксилазных и/или 3(3 ол деrидроrеназ- ных систем). 11. Сочетанная форма СКЯ с овариальной и надпочечниковой rиперандроrенией.
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТ АЛЯ 431 Ш. Синдром СКЯ центральноrо rенеза с выраженными симптомами нарушений rипоталамо rипофизарной системы [10, 25]. К этой rруппе обычно относятся больные с эндокринно обменной фО f. мой rипоталамическоrо синдрома со BTO ричным поликистозом яичников [8 , протекающеrо с нарушением жировоrо обмена, трофическими изменениями кожи, лабильностью АД, признаками по вышения внутричерепноrо давления, явлениями эндокраниоза. На ээr у таких больных имеются признаки заинтересованности rипоталамических структур. Однако следует отметить, что деление на указанные клинические rруппы yc ловно. Во-первых, в работах последних лет не подтверждается первичный фермен тативный дефект в овариальной ткани; BO BTOpЫX, известна либо пусковая роль надпочечников, либо их вовлечение в патоrенез в последующем, т. е. участие Haд почечников в патоrенезе СПЯ во всех случаях; в третьих ожирение описывает ся у 40 % больных со СПЯ, а выделение Ш типа синдрома СКЯ центральноrо rенеза основывается на этом признаке как на основном. Кроме Toro, возможно существование центральных и веrетативных нарушений при типичном синдроме СКЯ 1 типа. На наш взrляд, клиническое деление на типичный синдром СКЯ и синдром СКЯ центральноrо rенеза в настоящее время не может быть подтверждено, так как нет объективных критериев из за отсутствия полноrо, целостноrо представления о патоrенезе заболевания, а известны лишь отдельные патоrенетические звенья. В то же время объективно существуют клинические различия в течении заболева- ния у разных больных. Их необходимо учитывать и вьщелять, так как это отража ется и на лечебной тактике, но правильнее, на наш взrляд, в этих случаях rоворить не о типах центральноrо rенеза, а об осложненных формах течения синдрома СКЯ. Что касается выделения надпочечниковой формы, то ее следует, по видимому, вьщелять не столько как самостоятельную, сколько выявлять степень участия коры надпочечников в общей rиперандроrении, так как это может иметь значение в выборе терапевтических средств. Диаrноз. При наличии классическоrо симптомокомплекса клинический диа- rноз не представляет трудностей и основан на совокупности таких симптомов, как опсо или аменорея, первичное или вторичное бесплодие. двустороннее увеличе ние размеров яичников, rирсутизм, ожирение почти у половины больных. Резуль- таты исследования (ТФД) подтверждают ановуляторный характер нарушения менструальной функции; при кольпоцитолоrии в ряде случаев можно выявить aHД роrенный тип мазка. Объективно увеличение размеров яичников можно определить при пневмо пельвиrрафии, при которой учитывается индекс Borghi (в норме саrиттальный размер яичников меньше саrиттальноrо размера матки, при СПЯ больше или равен 1). При УЗИ определяют размеры яичников, их объем (норма 8,8 см 3 ) и эхоструктуру, позволяющую выявить кистозную деrенерацию фолликулов. Широкое применение находит и лапароскопия, позволяющая, кроме визуаль ной оценки яичников и их размеров, про извести биопсию и подтвердить диаrноз морфолоrически. Основное место в диаrностике СПЯ занимают rормональные методы исследо вания, направленные на выявление rиперандроrении, ее источника и определение уровня rонадотропных ropMoHoB (rr) лr и ФСr. Уровень экскреции с мочой суммарных 17 KC при СПЯ колеблется в широких пределах, чаще находится на верхней rранице нормы или несколько превышает ее. Базальный уровень 17 KC не указывает источник rиперандроrении. Определение
432 r ЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ фракций 17 KC (дrЭА, 11 окисленных кетостероидов, андростерона и этиохолано лона) также не обеспечивает локализации источника rиперандроrении, хотя экс- креция дrЭА преимущественно отражает надпочечниковый rенез rиперандроrе нии. Известно, что достоверным указанием на надпочечниковое происхождение андроrенов является определение в крови дrЭА сульфата. в последние rоды ши- роко используются радиоиммунолоrические методы определения в плазме крови андроrенов, таких как Т, А, дrЭА и дrЭА сульфат. ДЛЯ СПЯ характерно YMepeH ное повышение в плазме крови уровня Т и более выраженное А, в то время как высокое содержание дrЭА сульфата указывает на надпочечниковый rенез rипер андроrении. Для уточнения локализации источника rиперандроrении предложены различные функциональные пробы, наибольшее распространение из которых по лучили проба с дексаметазоном (дм) и ее комбинация с хорионическим rонадо тропином (хп. Проба с дм основана на подавлении функции коры надпочечников вследствие приема дм по 2 Mr / с в течение двух дней с определением экскреции с мочой 17 Kc. Считается, что снижение этоrо показателя на 50 % и более свидетельству ет о надпочечниковой rиперандроrении, в то время как незначительное ее сниже ние (менее 50 %) указывает на овариальный rенез rиперандроrении, так как функ ция яичников не реrулируется Актr и, следовательно, не изменяется под воздей ствием дм. Проба может быть информативной в случае достаточно выраженноrо исходноrо повышения экскреции 17 KC, чеrо при СПЯ, как правило, не наблюда ется. При нормальном уровне этоrо показателя у больных со СПЯ, как и у здоровых женщин, введение дм должно приводить К ero снижению по принципу обратной связи. Кроме Toro, известно, что дм, кроме подавления АКТС тормозит через rипоталамус и секрецию лr. Следует подчеркнуть также, что экскреция 17 KC не отражает уровня повышения Т OCHOBHoro андроrена при СПЯ. Учитывая все вышеуказанное, мы считаем, что проба с дм для дифференциальной диаrностики источника rиперандроrении при СПЯ малоинформативна. Более точной является проба с подавлением функции коры надпочечников ДМ и стимуляцией на этом фоне функции яичников xr с определением Т в плазме крови. дм назначается по 2 4 Mr в сутки в течение 4 дней, в последние 2 дня дополнительно вводится xr по 1500 ЕД в / м в 8 ч утра. Забор крови произ водится перед пробой, на 3 й день, перед введением xr, и на 5 й день пробы утром. По нашим данным [30], это исследование оказалось информативным в диаrностике источника rиперандроrении и функциональноrо или опухолевоrо ero характера. Результаты пробы при различном rенезе rиперандроrении представлены на рис. 77. На фоне дм наблюдается умеренное снижение уровня Т, остающеrося, однако, несколько выше нормы, а стимуляция яичников xr приводит к значитель- ному возрастанию уровня Т, несмотря на продолжающийся прием дм. При врож денной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) дм приводит к снижению ypOB ня Т до нормальных величин, а дополнительная стимуляция xr не изменяет ero. При вирилизирующих опухолях яичников значительно повышенное исходное со- держание Т в крови в условиях пробы достоверно не изменяется. Кроме пробы с дм и ХС известна проба с дм и эстро ен еста еннымu препаратами (типа бисекурина), в которой стимуляция яичников xr заменена их подавлением проrестинами. Указанная проба имеет ряд недостатков (более дли- тельна, не исключается влияние проrестинов на функцию коры надпочечников и включение их в метаболизм), которые затрудняют интерпретацию полученных результатов.
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТАЛЯ 4ЗЗ нмоль/л т а т т в 14 7,5 10,5 3,5 11 111 11 111 11 111 Рис. 77. Динамика уровня тестостерона (т) в плазме крови на протяжении пробы с дeK саметазоном и хориоrонином. 1 базальный; II после введения дексаметазона; III после стимуляции хориоroнином (на фоне введения дексаметазона). а синдром Штейна..........певенталя; б вирилизирующие опухоли яичников; в врожденная дис функция коры надпочечников. . Известна также проба с дм и кломифеном, в которой прямая стимуляция функции яичников xr заменена непрямой стимуляцией через эндоrенные rонадо тропины. Кроме андроrенов, в данной пробе учитывается реакция 32 и rонадотроп ных ropMoHoB. Применение пробы оrраничивается ее большей длительностью и большим спектром исследуемых ropMoHoB. В последние rоды в литературе утверждается точка зрения, что все функцио нальные пробы для выявления источника rиперандроrении малоинформативны. Считается, что для выявления надпочечниковоrо rенеза rиперандроrении патоrно монично влияние повышенноrо уровня дr3А сульфата. Надежды, возлаrавшиеся на метод прямой катетеризации вен надпочечников и яичников, также не оправдались ввиду пульсирующеrо характера секреции rop- манов не только надпочечниками, но и яичниками, а также сложностью методики. Кроме определения общеrо Т, большое значение имеет определение ero свобод Horo уровня, который при СПЯ всerда повышен. Уровень 32 у больных со СПЯ соответствует, как правило, этому показателю у здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу или снижен. Содержание 31 при этом повышено. При определении содержания rr у больных со СПЯ характерным является повышение уровня лr и нормальный или слеrка сниженный уровень ФСr. При этом соотношение лr / Фсr всеrда увеличено (больше 1). При пробе с люлибери ном (100 MKr в/в) у больных со СПЯ отмечается rиперерrический ответ лr и
434 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ нормальная реакция Фсr. При центральных формах заболевания уровни rr Moryr быть различными, так же как и соотношение лr / Фсr, что связывают как с фор мой rипоталамо-rипофизарных нарушений, так и с длительностью заболевания. При СПЯ в 20 70 % случаев определяется повышенный уровень пролактина. Роль ero в патоrенезе СПЯ полностью не выяснена. При определении синдрома следует помнить о возможности rиперпластичес ких процессов в эндометрии. Поэтому в комплекс исследований следует включать и диаrностическое выскабливание полости матки. Возможно также и развитие диффузной фиброзно кистозной мастопатии. Дифференциальный диаrноз спя следует проводить со всеми заболева ниями, при которых клинически Moryт иметь место симптомы, обусловленные rи- перандроrенией. К ним относятся: надпочечниковые формы rиперандроrении: а) врожденная дисфункция коры надпочечников и ее постпубертатная форма; б) вирилизирующие опухоли надпочечников (андростеромы), синдром Иценко Кушинrа; в) rиперплазия надпочечников (болезнь Иценко Кушинrа); вирилизирующие опухоли яичников; акромеrалия (повышенный уровень CTr вызывает rиперандроrению, имеют ся увеличенные размеры яичников); rипотиреоз [повышение пr приводит к повышению пролактина (ПРЛ), в результате чеrо может повышаться дrЭА вследствие блокады 3В ол деrид роrеназы, что ведет к развитию rирсутизма; кроме Toro, высокий уровень ПРЛ может нарушать соотношение лr / Фсr, что ведет к нарушению OBY ляции, развитию поликистоза яичников]; идиопатические и конституционные формы rирсутизма; rиперпролактинемическая дисфункция яичников с rирсутизмом; заболевания печени, сопровождающиеся снижением синтеза TeCTOCTepOH эстроrенсвязывающеrо rлобулина (ТЭСr); rипоталамо rипофизарные синдромы, включающие опухоли различных ее отделов. rипоталамические синдромы с нарушением жировоrо обмена; дисrенезии яичников с rирсутизмом (кроме повышенноrо лr, повышен TaK же уровень ФСr). в особую клиническую rруппу выделяется так называемый стромальный TeKO матоз яичников (текоматоз L. Frenkel), который клинически характеризуется: выраженной вирилизацией; ожирением и друrими признаками rипоталамо rипофизарноrо синдрома; rиперпиrментацией кожи, иноrда с явлениями rиперкератоза в паховых и подмышечных складках, на шее и локтях; нарушением уrлеводноrо обмена; размеры яичников MOryт колебаться от нормальных до значительно увели ченных; нередко выявляется семейный характер заболевания; резистентность к консервативной терапии, включая кломифен; более низкая эффективность клиновидной резекции яичников в сравнении со СПЯ. Лечение. Основной ero целью является восстановление полноценной овуля ции и снижение степени rиперандроrении. Достижение ее ведет к устранению
СИНДРОМ ШТЕЙНД ЛЕВЕНТ дЛЯ 435 зависимых клинических проявлений синдром<з: бесплодия, нарушения MeHCTpy альноrо цикла, rирсутизма. Это достиrается различными терапевтическими cpeд ствами, а также оперативным клиновидной резекцией яичников. Из консервативных средств наиболее ШlIРОКО применяются синтетические эстроrен rестаrенные препараты (сэrп) типа бисекурина, нон овлона, овидона, риrевидона и др. сэrп назначают с целью торможения rонадотропной функции rипофиза для снижения повышенноrо уровня лr. в результате уменьшается сти муляция овариальных андроrенов, а также возрастает связывающая способность тэсr за счет эстроrенноrо компонента сэrп. в результате снижается андроrен ное торможение циклических центров rипоталамуса, ослабляется rирсутизм. Oд нако следует отметить, что в редких случаях за счет recTareHHoro компонента сэrп, являющеrося производным С1g-стероидов, может наблюдаться усиление rирсутизма. Имеются данные [45] о том, что сэrп снижают андроrенную актив ность надпочечников. Наблюдаются снижение объема суточных колебаний А, син хронных С кортизолом; снижение ero реактивности на экзоrенный Актr; пониже ние концентрации циркулирующеrо дrЭА сульфата. После окончания лечения наблюдается эффект растормаживания (ребаУНkэффект) овуляторной функции, который И является конечной целью данной терапии. В результате лечения, как правило, уменьшаются размеры яичников. Обычно проводится 3 6 курсов лече- ния по 1 таблетке в день с 5 ro по 25-й день спонтанноrо или индуцированноrо цикла. В случае аменореи лечение начинают rюсле проrестероновой пробы (1 % проrестерон по 1 мл В / м в течение 6 дней) илИ использования любоrо таблетиро BaHHoro recTareHa (норколут по 0,005 r 2 раза в день в течение 10 дней), или абортивноrо курса сэrп (по 1 таблетке в день в течение 7 10 дней). При OTCYT ствии стимулирующеrо эффекта после полноrо курса лечения можно, сделав пере рыв (l 2 мес), провести повторный, более короткий курс, от 2 до 4 циклов. При недостаточном эффекте (сохранение rиполютеинизма) можно проводить преры вистое лечение: 1 цикл лечения, затем 1 цикл без Hero, под контролем тФд. Такую терапию целесообразно проводить неоднократно. Показанием для нее является понижение из цикла в цикл функции желтоrо тела (укорочение 11 фазы по данным базальной температуры). Эффективность применения сэrп при СПЯ остается низкой, не более 30 %. При их применении возможны побочные явления: тош нота, задержка жидкости в орrанизме, увеличение массы тела, снижение Iibido. В редких случаях наблюдается усиление rирсутизма. Противопоказаниями к прl1 менению являются заболевания печени и почек, варикозные расширения вен и тромбофлебиты, склонность к тромбообразоваtШЮ. Кроме сэrп, при лечении СПЯ MorYT использоваться «чистые,) recTareHbl, Ha пример норколут. Ero назначают по 0,005 0,01 r / сут с 16 ro по 25 й день цикла. Продолжительность лечения от 2 до 6 мес. Цель данной терапии та же, что и сэrп (подавление лr, снижение овариальноrо Т, ребаунд эффект). Эффективность «чистых» recTareHoB при лечении СПЯ ниже, чем комбинированных с эстроrенами (меньшая степень подавления лr, не повышается связывающая способность ТЭС[), однако меньшее количество побочных явлений позволяет применять их достаточно широко, особенно в комбинации с друrими средствами. «Чистые» rec таrены особенно показаны при rиперплазии эндометрия. Они назначаются дли тельно, на 6 курсов, по 0,01 r 1 сут. Возможно применение норколута с 5 ro по 25-й день цикла, но при этой схеме нередко наблюдаются прорывные маточные крово- течения. Прием препарата по 0,01 r с 16 ro по 25 й день не менее эффективен и почти не дает побочных явлений.
436 r ЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ При выявлении рака эндометрия обычно проводится длительная терапия окси проrестерон-капронатом (ОПК) 12,5 % по 2 мл в/м 2 раза в неделю. Такая «OHKO лоrическая» дозировка нередко приводит к прорывным кровотечениям, но позво- ляет избежать радикальных хирурrических методов лечения. Подлинный переворот в возможностях консервативной терапии СПЯ произо- шел блаrодаря появлению в терапевтическом арсенале с 1961 r. кломифена цитра- та (кломид, клостилбеrит). Наибольшая эффективность этоrо препарата обнару- жена именно при СПЯ. Частота стимуляции овуляции достиrает 70 86 %, восста- новление фертильности наблюдается в 42 61 % случаев. Химически клофимена цитрат (к) производное диэтилстильбэстрола, т. е. нестероидный эстроrен. Обладает биолоrически слабой эстроrенной активностью. Вместе с тем К сильный антиэстроrен, что подтверждается ero высокой KOHKY рентоспособностью по отношению к рецепторам как эндоrенных, так и экзоrенных эстроrенов. Антиэстроrенные свойства, по видимому, основные в ero терапевти ческом действии, т. е. он снимает стимулирующее влияние эстрона (Э,) на тони ческие центры rипоталамуса и вместе с тем стимулирует овуляторный выброс лr из rипофиза. Местом приложения К являются rипоталамус, rипофиз, не исключа ется ero прямое действие на уровне яичников [20]. Как показали мноrочисленные работы, К эффективен при достаточном эндоrенном уровне Э 2 . Кроме Toro, ero эффективность находится в зависимости от уровня Т (чем он выше, тем эффектив ность ниже), от соотношения лr /Фсr (чем ближе к 1, тем выше эффективность), а также от степени rиперпролактинемии [19,30]. К назначают по 50 150, редко по 200 Mr / сут в течение 5 7 дней, иноrда 10 дней, начиная с 5 ro (реже с 3 ro) дня цикла. Во избежание эффекта rиперстимуляции следует при ступать к 1 MY курсу лечения с дозы 50 Mr 7 сут с 5-ro по 9 й день цикла. Больным с ожирением сразу показано 100 Mr / сут. При отсутствии эффекта от 1-ro курса лечения следует проводить повторные курсы до 3 6 раз, постепенно увеличивая суточную дозу (но не более чем до 200 250 Mr) и/или продолжительность лечения до 7 10 дней (особенно при резком снижении уровня ФСr). Появление реrулярной менструаль ноподобной реакции или rиполютеиновых циклов свидетельствует о неполном эф фекте. Отсутствие менструальной реакции и повышения ректальной температуры указывает на неэффективность проведенноrо лечения. При недостаточной эффек тивности К (rиполютеиновые циклы) ero можно комбинировать с введением хори оническоrо ropMoHa (Хп в дозе 3000 6000 ЕД в/м oднo или двукратно в период предполаrаемой овуляции, о чем судят по температурной кривой за предыдущие циклы. Однако при СПЯ дополнительное введение xr не столь эффективно, как при друrих формах ановуляции, и в ряде случаев может усиливать rирсутизм (за счет стимуляции овариальной стромы). Продолжительность лечения К индивиду- альна и в отдельных случаях может достиrать 20 курсов [41]. После достижения овуляторных циклов на фоне К следует сделать пере рыв в лечении и по ТФД проконтролировать сохранение ero эффективности. При уrасании действия пока заны повторные курсы или друrой вид лечения. Под положительным эффектом следует понимать достижение полноценных овуляции и функции желтоro тела, а не наступление беременности, так как некоторые больные, у которых на фоне восстановления нормальной овуляции сохраняется бесплодие, считают, что этот вид лечения им не помоrает. Следует также отметить, что нередко беременность наступает после отмены лечения, в следующий цикл, так как при приеме препарата за счет ero антиэстроrенных свойств изменяется структура цервикальной слизи, что затрудняет пенетрацию через нее сперматозоидов. Следует отметить, что в
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТ АЛЯ 437 случае ИНДУКЦИИ овуляции уровень Т имеет тенденцию к снижению, и около 15 % больных отмечают уменьшение или замедление роста волос. Комбинация К с Me нопаузным человеческим rонадотропином и xr позволяет уменьшить дозу всех применяемых препаратов. Описываемая рядом авторов в первые rоды применения препарата опасность rиперстимуляции яичников явно преувеличена. Она наблю дается крайне редко и не зависит от дозы препарата, а определяется повышенной чувствительностью к нему. Друrие побочные явления, такие как нарушение зре ния, выпадение волос на rоловr, встречаются нечасто и проходят после прекраще ния приема препарата. Несмотря на высокую эффективность лечения К СПЯ, ряд авторов считают, что это действие временное и у большинства больных не приво дит к стойкой ремиссии. По нашим данным, эффект сохраняется примерно при той же зависимости, что и эффективность лечения от уровня Т, лr / Фсr и некоторых клинических показателей. Новые терапевтические возможности открылись с появлением препаратов, об ладающих антиандроrенными свойствами (ципротерона ацетат Ц). в 1962 r. F. Neumann и соавт. синтезировали Ц, который представляет производное rидрок сипроrестерона. Метиловая rруппа имеет особое значение для антиандроrенноrо действия. Ц конкурирует с диrидротестостероном (ДП) в отношении цитоплазма тических рецепторов, кроме Toro, он yrHeTaeT транслокацию. Следовательно, име ет место снижение андроrенноrо действия, т. е. возникновение KOHKypeHTHoro aH таrонизма в орrанах-«мишенях». Наряду с антиандроrенными свойствами Ц OKa зывает также выраженное recTareHHoe и антиrонадотропное действие. В продажу поступает под названием андрокур. Этот препарат применяется для лечения различных андроrензависимых забо леваний кожи и ее придатков, в частности при rирсутизме, жирной себорее, yrpe вой сыпи, андроrенной алопеции, имеющих место и при СПЯ. Применение aндpo кура при синдроме позволяет получить не только косметический эффект, но и воздействовать на отдельные патоrенетические звенья, в частности, за счет анти rонадотропноrо действия можно добиться снижения повышенноrо уровня лr и уменьшения овариальноrо Т. Андрокур применяется в комбинации с эстроrенами (микроф,оллином по 0,05 Mr / сут). Ввиду Toro что препарат кумулирует в жировой ткани, И. Хаммерштейн предложил «обратную последовательность дозировки», т. е. андрокур (в качестве recTareHa) назначается в начале цикла, с 5 ro по 14 й день, по 50 1 00 Mr / сут, а прием эстроrена перекрывает прием андрокура; ЭТИНИk эстрадиол назначают по 0,05 Mr (с 5 ro по 25 й день цикла). Применение такой терапии в течение 6 9 курсов позволяет значительно уменьшить rирсутизм, 9 12 курсов эффективны при андроrенной алопеции. Наибольшая действенность OTMe чена при уrревой сыпи. В результате такой терапии наблюдается и уменьшение размеров яичников. Эстроrенный компонент способствует падению rирсутизма за счет повышения связывающей способности тэсr. Препарат обычно хорошо пере носится, незначительные побочные явления (мастодиния, rоловные боли, зуд re ниталий, снижение libido) наблюдаются редко и не представляют опасности. YrHe- тающее влияние на функцию коры надпочечников, описанное у детей при лечении андрокуром преждевременноrо половоrо развития, у взрослых при СПЯ обычно не наблюдается 12J. Противопоказано ero применение при тромбофлебите, беремен ности. Терапия высокими дозами андрокура проводится в начальный период лечения, а затем при необходимости переходят на поддерживающую дозировку. С этой целью применяют препарат диана, в состав 1 таблетки KOToporo входят 0,05 Mr
438 rЛА8А Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ этинилэстрадиола и 2 Mr андрокура. Диана применяется по обычной для перораль- ных контрацептивов схеме: с 5-ro по 25 й день цикла по 1 таблетке в день. В случае запоздалой менструальной реакции начало приема можно перенести на 3 й и даже 1 й день цикла. Лечение им позволяет успешно поддерживать эффект, достиrну тый андрокуром в большой дозе. Кроме Toro, препарат может полностью заменить сэrп. В их состав в качестве recTareHa входят производные Снrстероидов, кото- рые MorYT даже усиливать rирсутизм. Противопоказания и побочные явления у дианы те же, что и у андрокура. Наш собственный опыт [28] подтверждает ДOCTa точно высокую эффективность антиандроrенной терапии при rирсутизме различ- Horo rенеза. В качестве антиандроrена используют также верошпирон. Механизм ero дей- ствия заключается в торможении продукции Т на этапе 17 rидроксилирования, в конкурентной инrибиции связывания ДП с периферическими рецепторами, в уси лении катаболизма андроrенов, а также в активации периферической конверсии Т в эстроrены. Верошпирон назначают в различных дозах, от 50 до 200 и даже 300 Mr / сут постоянно или С 5 ro по 25 й день цикла. Нередко при такой схеме появляются межменструальные кровянистые выделения, которые можно YCTpa нить введением recTareHoB (норколут, норэтистерон ацетат) или применять Be рошпирон только во вторую половину цикла. Лечение должно проводиться дли тельно, не менее 5 мес. Е. К. Комаров [22] указывает на ero положительный кли- нический эффект. При этом уровень экскреции с мочой 17-КС не изменяется, содержание Т снижается, наблюдается достоверное повышение Э 2 и отсутствие изменений уровня проrестерона в крови. Несмотря на повышение содержания 32, количество Лr и фсr в крови существенно не изменяется. Ректальная температу ра остается монофазной. Таким образом, верошпирон может быть использован в комплексной терапии овариальной rиперандроrении, в основном с косметической целью, для уменьшения rирсутизма. Особое место в терапии СПЯ занимают rлюкокортикоиды (преднизолон, дек- саметазон). Вопрос об их применении при данном заболевании остается спорным [46]. Отечественные авторы рекомендуют применение rлюкокортикоидов при Haд почечниковой форме СПЯ дексаметазон по Ih 1 таблетке в сутки. Продолжи- тельность лечения различна: от 3 мес до 1 [ода и более. Некоторые авторы пред- лаrают прерывистые схемы лечения, применяя rлюкокортикоиды только во вторую фазу цикла. С нашей точки зрения, такая схема противоречит цели лечения вместо подавления андроrенной функции коры надпочечников можно получить ее активацию за счет ребаунд эффекта. Е. М. Вихляева [9] указывает на эффектив ность сочетания кломифена с дексаметазоном при смешанной форме СПЯ. KOH троль за эффективностью подавления андроrенной функции коры надпочечников более точен при определении дrЭА сульфата и 17 ОН-проrестерона в крови, чем экскреция с мочой 17-Кс. Как отмечает S. S. С. Уеп [46], результаты кортикосте- роидной терапии кажутся обнадеживающими у больных со СПЯ со значительной надпочечниковой секрецией андроrенов. Подавление функции надпочечников должно снизить общий андроrенный пул и, следовательно, экстраrландулярную продукцию эстрона. Однако проблема, возможно, сложнее, так как недавно было установлено, что кортикостероиды оказывают избирательное торможение на Фсr- индуцированную ароматазную активность в rранулезных клетках яичников крыс in vitro [40]. Таким образом, кортикостероидная подавляющая терапия требует серьезной оценки для определения ее полезности. Рекомендуют применение дек- саметазона, в основном при повышении дrЭА сульфата.
СИНДРОМ ШТЕЙНА ЛЕВЕНТ АЛЯ 439 В последние rоды в связи с нередко выявляемой умеренной rиперпролактине мией при СПЯ предпринимались попытки применения парлодела. Как и при друrих формах нарушения овуляции с rиперпролактинемией, он приводит к нормализа ции уровня пролактина. При СПЯ парлодел как аrонист дофамина может приво дить и К некоторому снижению повышенноrо уровня лr, что в свою очередь спо собствует некоторому снижению уровня Т. Однако в целом применение парлодела при СПЯ оказалось малоэффективным. В то же время мы наблюдали после ero введения повышение чувствительности к К. Таким образом, препарат может зани мать определенное место в комплексной терапии СПЯ. Следует упомянуть о возможности лечения больных со СПЯ перrоналом или мчr (75 ЕД Фсr и 75 ЕД ХN в комбинации с xr. Эта терапия направлена на одно из rлавных патоrенетических звеньев СПЯ стимуляцию созревания фолликула, клеток rранулезы и ее ароматозной активности. Но в этом вопросе MHoroe остается неясным. Имеются данные, что введение перrонала больным со СПЯ вызывает повышение уровня Т в крови. В то же время есть сообщения об эффективности этой терапии, однако отмечаются rиперчувствительность поликистозных яични ков К перrоналу с возможностью их rиперстимуляции. Лечение проводится по 75 225 ЕД мчr в / м ежедневно, начиная с 3 ro дня цикла. При достижении пред овуляторноrо уровня Э 2 (зоо 700 пкr / мл) делается пере рыв на одни сутки, после чеrо однократно вводится высокая доза xr (3000 9000 ЕД), приводящая к овуля ции созревшеrо фолликула. При недостаточной эффективности в следующие цик лы доза препарата может быть увеличена. Продолжительность лечения от OДHO ro до нескольких циклов. Во время лечения обязательны ежедневное наблюдение rинеколоrа, контроль по ТФД, желательны исследование процесса созревания фолликула с помощью УЗИ и определение уровня Э 2 в крови. Обсуждается воз можность использования чистоrо препарата Фсr. Имеется информация об эффек тивном применении при СПЯ люлиберина для стимуляции овуляции [42]. Однако действие мчr и люлиберина при СПЯ в целом HaMHoro ниже, чем друrих тради ционных средств (проrестины, кломифен). Все указанные терапевтические средства лечения СПЯ MorYT применяться как при типичной форме заболевания, так и при смешанных формах rиперандроrении (на фоне или совместно с rлюкокортикоидами), а также при нетипичных или цeHT ральных видах. При центральных формах имеются некоторые особенности лече ния. Первое место в их лечении занимает диетотерапия с оrраничением уrлеводов, жиров, соли, направленная на снижение массы тела. Общая калорийность пищи 1800 ккал/ сут (стол 8). Вводятся 1 2 разrрузочныхдня в неделю. При выявлении симптомов повышения внутричерепноrо давления, невролоrической микросимпто матики, явлений эндокраниоза на peHTreHorpaMMe черепа проводится деrидрата ционная терапия, включающая резкое оrраничение соли, мочеrонные средства (фуросемид, триампур). Используются препараты рассасывающеrо действия, Ta кие как алоэ, фибс, стекловидное тело, бийохинол NQ 15 20 по 2 3 мл в/м через день. Рекомендуют массаж шейноrо отдела позвоночника, назальный электрофо рез с витаминами rруппы В. Долrое время оставался спорным вопрос о необходи мости одновременноrо подключения rормональной терапии и возможности опера тивноrо лечения этой rруппы больных. В настоящее время общепринято, что Tepa пия нетипичной формы СПЯ должна включать комплекс вышеуказанных лечебных средств с одновременным подключением эстроrен-rестаrенных или recTareHHbIx препаратов для НОl?мализации rонадотропной функции. Как показали В. Н. Серов и А. А. Кожин [331, важным моментом в патоrенетической картине заболевания
440 r ЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ является выраженная фазность изменений. Корриrирующее медикаментозное вмешательство во время первой фазы нейроэндокринных сдвиrов (rиперфункци:я rипоталамических структур) может быть эффективно использовано в целях на- правленноrо воздействия на ключевые системы, находящиеся в состоянии актив Horo функционирования. В начале процесса авторы рекомендуют применение ле чебных мероприятий, направленных на инrибирование rипоталамуса, умеренное снижение rипоталамо rипофизарной активности. С этой целью необходимо вместе с диетой, транквилизаторами, витаминами rруппы В применять эстроrен-rестаrен ные препараты, проrестины. Рекомендуют также средства, нормализующие секре- цию нейромедиаторов (парлодел, дифенин). Несмотря на расширение арсенала современной rормональной терапии БОЛIr ных со СПЯ, возможности консервативноrо лечения оrраничены определенными пределами, основным методом лечения остается классическое хuрурсuческое в.мe шательство. В настоящее время приводится не клиновидная резекция яичника, а иссечение rиперплазированной центральной части ero мозrовоrо слоя с макси мальным сохранением KopKoBoro слоя, с пункцией или надсечкой фолликулярных кист по типу демедуляции [16]. Восстановление овуляции достиrает 96 %, фер тильности 72 % и более. Полное прекращение патолоrическоrо роста волос отмечено у 10 12 % больных [8]. Механизм положительноrо эффекта оператив Horo лечения до настоящеrо времени остается неясным. Мноrие авторы связывают ero со снижением уровня овариальных андроrенов, что позволяет разорвать пороч ный Kpyr. После операции снижается повышенный базальный уровень лr, HopMa лизуется соотношение лr / Фсr. По данным А. Д Добрачевой [14], эффектив ность оперативноrо лечения находится в зависимости от специфичности соедине ния лr межуточной тканью поликистозных яичников: положительный эффект наблюдается при сохранении TaKoro связывания хотя бы в одном ЯИчнике. Недавно существовало мнение, что эффект клиновидной резекции яичников носит кратковременный характер, и оперативное лечение рекомендовалось при жалобах на бесплодие. Однако изучение катамнеза показало, что максимальное положительное действие наступает через 2 rода после операции. Как выяснилось, действенность оперативноrо лечения в более старшей возрастной rруппе ниже, чем у больных молодоrо возраста [2]. Длительное консервативное лечение или выжидательная тактика приводит к необратимым морфолоrическим изменениям в яичниках, и в этих случаях оперативное лечение также становится неэффектив ным. Этот фактор следует, по видимому, учитывать и при оценке целесообраз ности оперативноrо лечения при центральных формах СПЯ, коrда, как правило, длительное время проводится консервативная терапия. В настоящее время боль шинство авторов указывают, что в случае неэффективности она не должна ПрОДОk жаться больше 6 12 мес в этих случаях показано хирурrическое вмешатель ство. Оперативная тактика диктуется также и риском развития rиперпластических состояний эндометрия, вплоть до рака, который Я. В. Бохман [5] рассматривает как позднее осложнение длительно существующеrо нелеченноrо СПЯ. Б. И. Же лезнов [18] отмечает, что, по ero данным, частота rиперплазий эндометрия cocтa вила 19,5 %, аденокарциномы 2,5 %. Восстановление овуляции и полноценной функции желтоrо тела в результате хирурrическоrо вмешательства является про филактикой рака эндометрия. Большинство авторов рекомендуют при клиновид ной резекции яичников одновременно производить диаrностическое выскаблива ние полости матки.
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ 441 При стромальном текоматозе яичников необходимо учитывать, что он часто сопровождается симптомами rипоталамо rипофизарноrо синдрома. При данной патолоrии длительная консервативная терапия неэффективна. Оперативное лече ние также дает низкий процент восстановления функции яичников, однако значи тельно больший, чем медикаментозная терапия. Следует отметить также, что как при различных формах СПЯ, так и при стромальном текоматозе яичников лечение не заканчивается после клиновидной резекции. Требуется обязательное диспан серное наблюдение, и через 3 б мес после операции в случае ее недостаточной эффективности проводится корриrирующая терапия, для которой MorYT быть ис пользованы все те же средства, что и для самостоятельноrо лечения СПЯ. Следует отметить, что, по нашим данным, после хирурrическоrо вмешательства повышает ся чувствительность к кломифену. Это надо помнить при выборе дозы препарата во избежание rиперстимуляции яичников. Такая комплексная поэтапная терапия с диспансерным наблюдением позволяет значительно повысить эффективность лечения больных со СПЯ в целом, включая фертильность. ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ (СИНДРОМ ОВАРИАЛЬНОЙ rИПЕРАндРоrЕНИИ ОПУХОЛЕВorо rЕНЕЗА) Вирилизирующие (лат. virilis мужской) опухоли это rормонально активные новообразования, секретирующие мужские половые [ормоны андроrены (Т, А, дrЭА). Вирилизирующие опухоли яичников редкая форма патолоrии. Н. С. Торrушина [35] за 25 лет выявила андробластомы в 0,09 % от 2309 опухолей яичников. Вирилизирующие опухоли яичников MorYT наблюдаться в любой возрастной rруппе, но наибольшее число случаев выявлено у больных в возрасте 20 лет. Этиолоrия и патоrенез rормонально активных или вирилизирующих опухо- лей яичников (ВОЯ), как и опухолей вообще, неизвестны. Принято считать, что все они образуются из остатков мужской части [онады в яичнике [11]. По COBpe менным представлениям, патоrенез ВОЯ также связан с состоянием rипоталамо rипофизарной системы. Из данных А. Д. Добрачевой [15] следует, что уровень rонадотропных ropMoHoB у больных с такими опухолями может быть различным: низким, высоким и нормальным, и их секреция не имеет характерных особеннос тей. Вместе с тем у больных выявлены нарушения rонадотропной реrуляции на уровне взаимодействия лr с рецептором, а rr не являются необходимыми для поддержания секреции андроrенов опухолью. Роль rенетических нарушений не установлена. Патанатомия. ВОЯ новообразования стромы половоrо ТЯжа, которые объединяют ropMoH продуцирующие и rормонозависимые опухоли сложноrо rенеза [Scully R., 1982]. Судя по классифи кации ВОЗ (977), они относятся к rpуппе липидоклеточных или липоидоклеточных. [ранулезокле точная опухоль, текома и андробластома разной степени дифференцировки MorYT обусловливать развитие вирильноrо синдрома у женщин. [ранулезоклеточные опухоли встречаются чаще у женщин старше 40 лет; они, как правило, ошюсторонние и нередко злокачественные [6]. Макроскопически представляют собой инкапсулиро- ванный узел диаметром до 1 О см на разрезе солидноrо, СОЛИДIю кистозноrо или кистозноrо вида. Эти особенности определяют их консистенцию. Кистозные полости OДHO или MHoroKaMepHbIe, заполнены прозрачным и/ или rеморраrическим содержимым, серозным или слизистым. Микроскопически опу- холь имеет разнообразное строение: дискомплексированное, фолликулоподобное (рис. 78), трабе кулярное, альвеолярное, аденоматозное, саркоматоидное и т. д. Опухолевые клетки мелкие. Ядра относительно крупные, плотные, редко пузыревидные с бороздками, придающими им ВИД кофей ных зерен. В злокачественных вариантах встречаются rиrантские уродливые ядра, фиrуры митоза,
442 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ иноrда атипичноrо. Опухолевые клетки MOryT формировать мелкие структуры типа розеток с бес структурными базофильными массами в центре, так называемые КОЛkэкснеровские тельца. В их цитоплазме нередко имеются липидные включения. Вирилизирующие варианты rранулезоклеточ ных опухолей содержат выраженный в разной степени текальный компонент, образованный либо типичными текальными клетками, формирующими солидные структуры, либо скоплениями из мел ких фибробластоподобных клеток. В текальных клетках обоеrо типа выявляется высокая активность ферментов стероидоreнеза: 313 оксистероиддеrидроrеназы, rлюкозо 6 фосфат деrидроrеназы, НAД и НАДФ-тетразолий редуктазы, а также значительное количество липидов: холестерин, ero эфиры и фосфолипиды. Для них характерны ультра структурные особенности, свойственные стероидпродуци руЮЩИМ клеткам. В клетках rранулезоклеточноrо компонента также выявляются ферменты стерои- доrенеза, за исключением 3j3--0ксистероиддеrидроrеназы, но активность их несопоставимо Ниже, чем в клетках текальноro компонента. Таким образом, основным источником aHnporeHOB в вирилизирующих rранулезоклеточных опу- холях является, очевидно, их текальный компонент [6]. Текома, по нашим наблюдениям, наиболее часто встречающаяся вирилизирующая опухоль яичника. Злокачественные варианты встречаются редко, в среднем в 4 5 % случаев [Woodruff J., Parmley Т., 1982]. Текомы, как правило, односторонние, без видимой на rлаз капсулы. Диаметр опухолей колеблется от 1 до 5 см, редко до 20 25 см. По консистенции они плотноэластические, поверхность их rладкая или мелкобуrpистая, а на разрезе охряно-желтоrо цвета, нередко пятнистые. Дистрофические процессы, особенно в крупных опухолях, ПРИВОДЯТ К появлению r ладкостенных полостей с серозным или желеобразным содержимым, иноrда с примесью крови. В яичнике, rдe локализуется текома, корковое вещество сохранное, но в состоянии выраженной атрофии, особенно ero межуточная ткань. Противоположный яичник rипопластичен, иноrда с очаrовой rиперплазией «стромы,) и/или текоматозом. Вирилизирующие текомы относятся к разновидности лютеинизиро ванных Образованы они эпителиоидными клетками, сходными с клетками theca iпtеrnа folliculi (рис. 79). Опухолевые клетки формируют поля, тяжи и rнезда; цитоплазма обильная, оксифильная, мелкозернистая, содержит лютеин и разнообразное количество ЛИПИДОВ. Ядра относительно боль шие, с четко различимыми ядрышками. В опухолевых клетках обнаруживается высокая активность ферментов, обеспечивающих процессы биосинтеза половых стероидов, что отражает их высокую функциональную активность. Наблюдается определенная зависимость между активностью фермен тов стероидоrенеза и содержанием ЛИПИДов в клетке: чем больше ЛИПИДОВ, особенно эстерифициро BaHHOro холестерина, тем ниже активность ферментов, и наоборот. Небольшая часть теком с явле- ниями ядерноrо атипизма; в них редко наблюдается усиление митотической активности [47]. Для злокачественных теком характерны явления ядерноrо и клеточноrо полиморфизма и атипизма, Ha личие атипичных фиryр митоза и явления деструирующеrо роста. Рецидивы и метастазы возникают нечасто [Казаченко В. П. и др., 1981]. Андробластомы (арренобластома. тубулярная аденома, опухоль из сустентоцитов и rландулоци- тов, маскулиномы и др.) изредка наблюдаемые опухоли яичников, обусловливающие развитие вирильноro синдрома. Возникают в любом возрасте, но чаще в возрасте от 20 до 30 лет [Моисеен ко М. Д и др., 1966]. Обычно это односторонние доброкачественные опухоли, диаметром от 1 до 10 и более см. Микроскопически различают высокодифференцированные, промежуточные и низкодиф ференцированные варианты. Среди первых выделяют 4 формы, две из которых состоят из клеток Сертоли: тубулярные аденому (аденому Пика) и андробластому с накоплением липидов, опухоль из клеток Сертоли и Лейдиrа, а также лейдиrому. Все эти формы MorYT вызвать вирильный синдром, но чаще он развивается при ПоследниХ 3 типах. Тубулярная аденома образована тесно расположен ными мономорфными тубулярными или псевдотубулярными структурами из клеток сертолиевоrо типа. Псевдотубулярные структуры, или так называемые солидные трубочки, удлинены и напоми- нают семенные канальцы препубертатных яичек. В отдельных случаях встречаются и участки тpa бекулярноrо, диффузноro или криброзноrо строения, нередко с типичными колл-экснеровскими тельцами. Основная масса опухолевых клеток боrата цитоплазматическими липидами. Это тубуляр- ная андробластома с накоплением ЛИПИДОВ, или так называемая липидная фолликулома. Но элек тронно микроскопически доказано, что во всех этих случаях формируют их клетки Сертоли [50]. Вирильный синдром чаще возникает у женщин с опухолями смешанноrо строения из клеток Сертоли и Лейдиrа. Соотношение тубулярных структур и клеток Лейдиrа варьирует от опухоли к опухоли, как и степень дифференцировки железистоrо компонента. Опухоли только из клеток Лей диrа возникают, очевидно, из предшественников хилюсных или из овариальных стромальных клеток [47]. В первом случае они локализуются в виде узла в мезовариуме, а во втором в мозrовом слое ЯИЧНика.
443 ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ .. " ," ."7. ;." :.. · . I ''' ' . \- .. .- ... ..' '" ., J"l-' .... ..-....... ,./.1 ... .:...." .I'. -..,..... . : 'i . - 'J7 J . c. . .". . . . :JW..;k=. !f,;.',..r..e _ .е..... " . . 1' . ., - ...... T '. . . ,:.. ,. . JI't" . \'..... .. -;,..s :w... \ .. · ;---.... ....4. "1' . ... . . ". . -., ....-. ., " . .. · -... ..!' ": .:. ....:-v ..... .. I . 5 - \. .. f/:.- ... ' ,- .. .. . ' , ... .... . .:. ... ,...... -.-, . / . .* ':. ..'"' ... .. .-!:. . I ...;"', ".. . :/ ..... .. .-'.'., -.,; . -. , .,.; . -;f . ., -:.;,. .. ' 1 . .. l' ., ,- . t..,. .. :1" " (t': ' -l ::j' ', -: :.. ..;., .'l?f · ::. \., ',I', ....1. I '"'- .....'..... .:., ':'"';.. ,. .. 1'.,. ;" /. 1 .1-.: ' , ..I. _.. .... "... -. . . .:.. L ,..." '- · ., " ... Q ..."'. · ., J · , .......-. \.. ' ...,r ." ..: ..., . ....,. .., .,...., 8" ' ... .... :. .", ""'::"..I" .... .,\ '.:... ." JIf'. !j ' с "". , . ",. " l t _ r " 14 2: ' ..... ., J.. \. ...... 1 ,8 '''"4 . f '/ .... ," '.\11'-" .....:'.". .1....' \'\. ,. · ..,;, 1I tI _,-. ..... '. ._::. 8.;'- .. .,., :" ." ..... ., ' , ...'.. ..... . ., -.\ .. . -. . .".. "'.' ." .,' .... . .. ,_ -Т;- ... . ." .. · · ,...... , ,. .;JI!.r,.8.,J':" ..... ...,.,....: t.. . (- . ... .'. .......... ..... . .."... ...... .."'. · . . ... ,. . . .. ,," . _ а ' · . #_. .. ...... :. .I t ...... i 1 . . '" ..... с .. ......" . .,. . ,' .v " .. L. . ...... '8...." . . . ,. ." ,... ... , , " . .. , , , I " , ') Рис. 78. Микрофолликулярный тип строения rранулезоклеточной вирилизирующей опу- холи яичников. Окраска rематоксилином и Э03ИНОМ. x144. · .I. t\ .. ,.. ,.. '" 8", ( . · . 1.. '- '.. . r с .. '1181 .. ." ",' .... '\.J,I\'l... . v....? 1....i1 A.t.' f"'J:.:c: ''Is. ...." ../"'(" '., ..., " .....&...... -." ('1':''''' 8\, . ,.. ..."-" ,..... ..", .. ,.... ".' ....!;,r..... .. ......... __ r, ..q,.... :."" ".. .., . . ! k .. '-: ,., ..:::... . ., . . .. ..",,.. "".. r- J "" . \;'" .... ... -. A .у ," "'c._ "&,;:,,, " fJt.y.....".., " .,, ._" ,. · «. ;" .... ; . ."..' '1...1,....;1:... с.А- ....#4 ,.. - ., ... '\ '..k '" ".; .. '7' .....ф '.Р'-' , _-з!k' ffI . ' a")! . . "f' ..I.J . ..... .' "., ,..91 .." .", JI'':IY 6i1oof1L: r . ... 6IiIO .& .,'r '" .,.... 1oI':.r....: '" /'; . .... .. . ,"" . .1 '" . ,....,.... .. r"... I . .,.,/ .1..8 , ..;;;., l ' "''' . .... .;. '" t.t "t-. J .. . -. ..' .... :; 4: с9 J'''''rc.''' .". ,.. ...1 't76t.*'l.' jI.... ........ .?.. ", .}!) .. ( '1 ,. . . :;.:. .. , ..; ,,,.,v."..,.J":. . «е , ....,..; !-;.r. * 'S. [W.t.. а. .. . "' ,.: ' ;;. . .J. ...'....,.:;':' , . \' .. :\; . .. I ;: ' ,,,."tif.,, .. "l i , :..." .... -.t "'''е . . ..41'\ .1l8 . - ".. ... ........ a::t." . ' . ," " '...\. . 'I' ""' , .. .. '.- 0& <1:.- 4 ' ,. 'f6 .. ,.'" .. .,. .. .. . .." . . .. r · . .. .' '. . , . ..... . . . .. ':8'... , c>. . ..:,... . ; .\-ij .j.. ,. .. ' ; ''l'': . .. " \ .- . .-,"'.!':'t,J" ..., . ,,). . . ....,"'i. ;." ..,. ,. ;., q ...... ( . '" .. e . .. ......: ..1 1 I"J'Ia. \. ..' .:,.., . -': .. , , , . .. ;1 ri!.-1 " "'/ "' . '4 "' 01'" е.," .. . _ . '. '<.'" "._.:,.o.,,;: J '.. J" · '.1'. ...,. .;-,.-.... _ ".-"".... ......... --... ......'9-' ,",. _ .. . _ ' t '.... '. ., .:.;. '-::=>" :'-\ . . ''i'' ... .'1...-: . : ) ... . ' '. \ __ '"<f . ''' c . .,.'" , · .. \ · ,- It: , t\ ,i'.. ..... . ' ,. '.4:-...... , :. ....t;. ;.}': ..... ... 4' "\ ;" '1:1 "" : C '''''' ,,"} ' "iI: . ",' r.... -..:.. е ,.. .. " "'( ... , ... . '\01. "" .. , ' ..с.... L.... ... . -1." ..' It,t\\ , I .. . !"\ '" t ..". .. .... . . r""- ...,....... ..... А.\.... ...... Рис. 79. Текома. Окраска rематоксилином и Э03ИНОМ. х200.
444 rЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Основная масса опухолей доброкачественные [Roth L. et al., 1981], хотя в литературе описаны случаи метастазирования таких опухолей, явившихся причиной смерти больных. Основным источ ником тестостерона в опухолях являются клетки Лейдиrа и в меньшей степени клетки Сертоли [50]. Андробластомы промежуточноro типа отличаются от высокодифференцированных мощным раз витием мезенхимоподобной стромы. Низкодифференцированные андробластомы характеризуются преобладанием стромальноrо компонента, напоминающеrо саркому, над эпителиальным, представ ленным псевдотубулярными структурами из атипичных клеток Сертоли [50]. В контралатеральном яичнике наблюдается выраженная стромальная rиперплазия. ЛипидоклетОЧНblе опухоли яичников собирательное понятие, которое объединяет новооб разования неясноrо или сомнительноrо rистоrенеза. К ним относят опухоли ИЗ ДИСТОПИЙ KopKOBoro слоя надпочечника, клеток Лейдиrа (из их яичниковых аналоrов хилюсных клеток), а также лютеомы, стромальные лютеомы или, если женщина беременна, лютеомы беременности. Все эти опухоли объединены в одну rpуппу на том основании, что они состоят из клеток с типичной для стерондпродуцирующих клеток морфолоrией и содержащих большие количества липохромноrо пиr мента, а также липндов, имеющих отношение к процессам стерондоrенеза (холестерин и ero эфиры). Эти опухоли вместе с тем лишены тех топоrрафических и микроскопических особенностей, которые необходимы для их ндентификации. Липидоклеточные опухоли большей частью доброкачественны. Злокачественные варианты встречаются среди опухолей из дистопий коры надпочечника. Диффе ренцировать липидоклеточные новообразования приходится с андробластомами коры надпочечника, яичников, друrими вирилизирующими опухолями и стромальным текоматозом яичников, сопровож дающимся вирильным синдромом. Решающим в установлении диаrноза является патоrистолоrичес кое исследование удаленной опухоли с учетом ее локализации. Новообразования из дистопии адреналовой ткани редки. Они встречаются в любом возрасте. Большей частью односторонние, MOryT достиrать больших размеров, имеют форму четко очерченно- ro узла охряно-желтоrо цвета. Опухолевые клетки формируют обильно васкуляризированные тяжи и колонки, цитоплазма их боrата липидами (свободным и связанным холестерином). На rистолоrи ческих препаратах она выrлядит пенистой или «пустой.>. Веским доказательством происхождения опухоли из эктопированной надпочечниковой ткани является секреция ею кортизола 1 Chetkowski R. et al., 1985]. Эти опухоли часто злокачественные. Новообразования из хилюсных (лейдиrовских) клеток, относимые к этой rруппе, характеризу ются небольшими размерами, желтым цветом на разрезе, обилием цитоплазматических липидов и иноrда кристаллов Рейнке [Sсhпоу N., 1982]. Стромальные лютеомы редкая опухоль яичника. Встречается чаще у женщин в менопаузе. Располаrается в толще KopKOBoro слоя; состоит из лютеинизированных клеток межуточной ткани KOpKOBOro слоя. Опухоли ЭТИ обычно множественные, часто двусторонние, сопровождаются нередко стромальным текоматозом яичников. Если лютеинизированную вирилизирующую опухоль яичника нельзя отнести ни к ОДНОЙ из перечислеffНЫХ типов, ее следует включить в катеrорию неспецифических липндоклеточных опухо- лей. В яичнике с вирилизирующей опухолью отмечаются атрофические изменения с rибелью части фолликулярноro аппарата и явления сдавливания. Второй яичник либо rипотрофичен, либо микро- скопически не изменен. Микроскопически может наблюдаться патолоrия, характерная для CTpO мальноrо текоматоза. Клиническая картина определяется уровнем и биолоrической активностью секретируемых опухолью андроrенов и не зависит от морфолоrическоrо строения опухоли. Известно [6, 17, 18, 19], что при одной и той же rистолоrии опухоли Moryт быть андроrенпродуцирующими и эстроrенпродуцирующими и вызывать соответ- ствующую клиническую картину. Одним из первых симптомом ВОЯ является внезапное прекращение менструа- ций аменорея, реже ей предшествует короткий период нереrулярных скудных менструаций олиrоопсоменореи. В случае смешанной продукции опухолью aнд poreHoB возможна и метрорраrия (ациклические маточные кровотечения), чаще в виде мажущих кровянистых выделений. Одновременно с нарушением менструальной функции появляется проrресси- рующий rирсутизм, затем так называемая андроrенная алопеция, т. е. облысение по мужскому типу. Довольно быстро присоединяется оrрубение rолоса. Становит ся заметной дефеминизация исчезновение вторичных женских половых призна-
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ 445 ков. Уменьшаются в размерах и становятся «дряблыми» молочные железы, пропа дают жировые отложения на бедрах, телосложение приближается к мужскому. При rинеколоrическом осмотре обращают на себя внимание rипертрофия И вири лизация клитора. Слизистые оболочки становятся атрофичными, с цианотичным оттенком. Размеры матки уменьшаются, иноrда удается пальпировать увеличен ный яичник При кольпоцитолоrическом исследовании обнаруживаются снижение КИ дО О, преобладание парабазальных и базальных клеток эпителия. Симптом «зрачка» отрицательный. Все перечисленные признаки резко выражены, появляются внезапно (больные MorYT точно указать, с KaKoro месяца они заболели) и бурно проrрессируют. В слу чае смешанной андроrен эстроrенной секреции указанные симптомы MorYT быть не столь выраженными. При ВОЯ экскреция эстроrенов может быть пониженной, нормальной или по вышенной. Уровень экскреции с мочой 17 KC очень индивидуален, по нашим дaH ным, от 22,53 до 206,63 мкмоль/ с, в среднем (53,73:1::3,81) мкмоль/ с, п==38, что значительно снижает диаrностическую ценность этоrо показателя. При определе нии фракций 17 KC достоверно повышенными оказались андростерон (9,36:1:: :1::1,04) мкмоль/ с при п==7 и 11-0кисленные 17 KC (7,62:1::0,93) мкмоль/ с при п==6. Экскреция 17==ОКС не отличалась от нормы (12,9:1::1,15) мкмоль/с при п==37. Более достоверным показателем андроreнной функции яичников является ypo вень Т в плазме. Ero уровень у всех больных с ВОЯ значительно превышает HOp му (15,58:1::0,92) нмоль/ л при норме 0,47:1::0,41) нмоль/ л. Степень ero роста и определяет выраженность вирильноrо синдрома в целом. Корреляция между ypOB нем т и размерами опухоли не выявлена. Содержание rr (лr и ФСr) при ВОЯ, как правило, не нарушено. По нашим данным, уровень лr в среднем составил (11,53:1::2,5) ЕД/ л при п==8; Фсr (8,Н2,7) ЕД/ л при п==7. У 4 больных уровень пролактина оказался нормаль ным (588:1::177) мЕД/л, а у остальных значительно повышенным (3249:1:: :1::1011) мЕД/л. rалактореи у этих больных не наблюдалось. у всех больных до 18 лет на peHTreHorpaMMax кисти костный возраст COOTBeT ствовал половозрелому зоны роста были закрыты, что, вероятно, связано с анаболическим эффектом андроrенов. Нарушения белковоrо, уrлеводноrо и мине- ральноrо обмена у больных с ВОЯ не выявлено. Примерно у четверти больных наблюдалось ожирение. Среди особенностей течения следует отметить бурное проrрессирование всех симптомов заболевания. Не исключено развитие ВОЯ во время беременности. у части больных имеются признаки rипоталамо rипофизарных нарушений, таких как ожирение II (15 %) и III (10 %) степеней, розовые стрии на бедрах (5 %), наличие эндокраниоза на peHTreHorpaMMe черепа (32 %), повышение АД, HeBpo лоrическая микросимптоматика (10 %), характерные изменения ээr (3 %). Ha личие этих симптомов иноrда значительно затрудняет диаrностику. Представляют интерес данные о состоянии надпочечников при ВОЯ. Из 41 обследованной нами больной у 4 были выявлены изменения со стороны надпочеч ников: у 2 ранее была произведена адреналэктомия (OДHO и двусторонняя), У 3 й выявлена двусторонняя rиперплазия надпочечников, у 4 й удалена аденома левоrо надпочечника.
446 r ЛАВА Х. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Диаrноз и дифференциальный диаrноз. Заподозрить вирилизирующую опухоль при выраженной клинической картине нетрудно, однако выявить источ ник rиперандроrении нередко достаточно сложно. Диаrноз основывается на YKa занных клинических проявлениях, значительном повышении уровня Т в плазме и не представляет трудностей при достаточных размерах опухоли, позволяющих свободно ее пальпировать. Однако вирилизирующие опухоли яичников редко бы вают большими, часто их диаметр 1 2 см, что не позволяет выявить новообра зование даже при пневмопельвиrрафии или лапароскопии. Кроме Toro, возможно наличие двусторонних ВОЯ, что также затрудняет диаrностику. Вместе с тем BHeд рение в практику лапароскопии и ультразвуковоrо исследования значительно pac ширило диаrн6стические возможности. Однако при очень малых размерах опухо- ли и при наличии изменений со стороны надпочечников топический диаrноз также затруднен. В подобных случаях большую ценность приобретает метод раздельной катетеризации вен яичников и надпочечников с забором крови для исследования уровня андроrенов. Может быть использована лимфо и флебоrрафия. Функциональная проба с дм и xr при ВОЯ малоинформативна, так как досто- BepHoro снижения или повышения уровня Т в крови не наблюдается, но на наличие опухоли в орrанизме указывает высокий исходный уровень Т. При определении ВОЯ не следует также забывать о возможности метастазов. Обязательным является рентrенолоrическое исследование больных. Дифференцировать ВОЯ следует сандростеромами, rлюкоандростеромами, со стромальным текоматозом яичников, с постпубертатной формой дисфункции коры надпочечников. При андростеромах клиническая картина такая же, как при ВОЯ, разница лишь в источнике rиперандроrении. Кроме Toro, при этих опухолях, как правило, по- вышена экскреция с мочой 17 KC, а при rлюкоандростеромах и 17 OKc. BBeдe ние дм не снижает их повышенноrо уровня. Методы топической диаrностики (ретропневмоперитонеум, УЗИ, компьютер ная томоrрафия) помоrают выявить опухоль надпочечника, в то время как анало- rичные способы исследования яичников определяют их rипоплазию. При постпубертатной форме дисфункции коры надпочечников с симптомами вирилизации и нарушением менструальной функции обнаруживают повышенную экскрецию с мочой 17-КС и высокий уровень Т в крови, хорошо подавляемые дм. Одновременно выявляемая двусторонняя rиперплазия коры надпочечников и rи- поплазия яичников окончательно решают вопрос о диаrнозе. При выраженном стромальном текоматозе яичников нередко наблюдаются ви- рильные симптомы, вплоть до алопеции, вирилизации клитора, оrрубения rолоса, т. е. клиника во MHoroM сходна с клиникой ВОЯ. Однако при стромальном текома- тозе яичников, как правило, имеются симптомы rипоталамо rипофизарных Hapy шений, участки rиперпиrментации кожи, MorYT быть нарушения уrлеводноrо об- мена, заболевание в целом проrрессирует медленно, уровень Т ниже, чем при ВОЯ. Под влиянием дм уровень Т достоверно снижается, а стимуляция xr вызывает ero значительный подъем [26]. Увеличение размеров яичников двустороннее. Лечение ВОЯ только оперативное. Учитывая имеющиеся в литературе данные о нейроэндокринных нарушениях после удаления яичника, даже одноrо, и молодой возраст больных, мы, как и мноrие друrие авторы, придерживаемся щадящей, орrаносохраняющей тактики удаления опухоли с максимальным сохранением здоровой овариальной ткани и обязательной биопсией BToporo ЯИЧника. Матка сохраняется во всех случаях. Как подчеркивает С. С. Селицкая (1973), сохранение
ВИРИЛИЗИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ 447 здоровоrо яичника это профилактика эндокринных нарушений, которые явля ются фоном для развития опухоли и возникновения рецидивов. Лишь у больных в менопаузе возможно удаление обоих яичников и надвлаrалищная ампутация тела матки. Обязательным является осмотр Bcero малоrо таза и сальника для исключе ния метастазов. Р. Т. Адамян [1] рекомендует более активную хирурrическую TaK тику: экстирпация или надвлаrалищная ампутация тела матки с придатками, но отмечает, что результаты лечения больных ВОЯ находятся в большей зависимости от rистолоrическоrо типа, чем от различий в методах лечения. По нашим данным [26], у всех больных в репродуктивном возрасте отмечены восстановление менструальной функции, исчезновение признаков дефеминиза ции, rирсутизма и алопеции, смяrчение rолоса. У части женщин в различные сроки после операции наступила беременность, закончившаяся срочными родами или искусственным абортом. Рецидивов заболевания или поздних метастазов мы не выявили ни в одном случае. Вслед за операцией наступает быстрое и стойкое снижение уровня Т до HOp мальных величин. По нашему мнению, уровень Т после хирурrическоrо вмеша тельства может быть использован как индикатор рецидива опухоли. Химиотерапия в послеоперационный период проводится только в случае имеющихся отдаленных метастазов. Больные должны находиться под диспансерным наблюдением с обяза тельным контролем функции яичников по ТФд. В случае нарушения овуляции мы применяем терапию, направленную на ее стимуляцию, для чеrо может быть Ис пользован весь арсенал rормональных средств (сэrп, чистые проrестины, кломи- фен и др.). Восстановление овуляции как показателя полноценной функции яич ников считаем необходимым условием профилактики рецидива. Проrноз ВОЯ при отсутствии метастазов блаrоприятный. Трудоспособность не нарушается.
r л а в а XI ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ АНАТОМИЯ И фи;зиолоrия ЯИЧЕК <1 Тестикулы (яички) здоровоrо взрослоrо человека парные, овоидной формы, с размерами 3,б 5,5 см в длину и 2, 1 3,2 см в ширину. Масса каждоrо около 20 [. В силу cBoero расположения в мошонке эти железы имеют температуру на 2 2,5 ос ниже температуры брюшной полости, что способствует теплообмену кро-- ви между а. spermatica и поверхностной венозной системой. Венозный отток от яичек и их придатков образует сплетение, кровь из KOToporo слева попадает в почечную, а справа в нижнюю половую вену. Яичко окружено толстой кап сулой, состоящей из 3 слоев: висцеральноrо, tunica vaginalis, белочной оболочки и внутренней, tunica vasculosa. Белочная оболочка имеет фиброзное строение. В оболочках расположены rладкомышечные волокна, сокращение которых способ ствует перемещению спермы в придаток яичка (эпидидимис). Под капсулой нахо- дится примерно 250 пирамидальных долек, отделенных друr от друrа фиброзными переrородками. В каждой дольке расположено несколько извитых семявыносящих канальцев длиной 30 БО см. На долю этих канальцев приходится более 85 % объе ма яичка. Короткие прямые трубочки связывают канальцы непосредственно с rete testis, откуда сперма поступает в проток придатка. Последний в распрямленном виде достиrает 4 5 м в длину, а в свернутом состоянии образует rоловку, тело и хвост придатка. В эпителии, окружающем просвет канальца, располаrаются клет ки Сертоли и сперматоциты. В интерстициальной ткани между канальцами лежат клетки Лейдиrа, макрофаrи, кровеносные и лимфатические сосуды. Цилиндрические клетки Сертоли выполняют множество функций: барьерную (за счет тесных контактов друr с друrом), фаroцитарную, транспортную (участие в перемещении сперматоцитов к просвету канальца) и, наконец, эндокринную (синтез и секреция андроrенсвязывающеrо белка и инrибина). Полиrональные клетки Лейдиrа обладают ультраструктурой (выраженный rладкий эндоплазма тический ретикулум) и ферментами, характерными для стероидпродуцирующих клеток Тестикулы иrрают основную роль в физиолоrии размножения у мужчин. Так, приобретение плодом мужскоrо фенотипа во MHoroM определяется продукцией эмбриональными тестикулами мюллерова инrибирующеrо вещества и тестостеро- на, а появление вторичных половых признаков во время пубертата и способность к размножению стероидоrенной и сперматоrенной активностями тестикул. На рис. 80 схематически показана связь функций этих желез с физиолоrическими про- цессами, протекающими на протяжении внутриутробной и постнатальной жизни. Синтез, секреция и метаболизм андроrенов. В их продукции тестикулам принадлежит более важная роль, чем коре надпочечников. Достаточно сказать, что только 5 % Т образуется вне тестикул. Клетки Лейдиrа способны синтезиро- вать ero из ацетата и холестерина (рис. 81). Синтез последнеrо в тестикулах, вероятно, не отличается от процесса, протекающеrо в коре надпочечников. Клю чевым этапом биосинтеза стероидных [ормонов является превращение холестери- на в преrненолон, что предполаrает отщепление боковой цепи в присутствии
АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОrJ.1Я ЯИЧЕК 449 НАДН и молекулярноrо кислорода. Дальнейшее превращение преrненолона в проrестерон может происходить различными путями. У человека, по-видимому, преобладающее значение имеет fl5 путь, в ходе KOToporo преrненолон превращает- ся в 17а-оксипреrненолон и далее в деrидроэпиандростерон (дrЭА) и Т. Однако возможен и fl4_ путь через 17 оксипроrестерон и андростендион. Ферментами таких превращений служат 3t3 оксистероиддеrидроrеназа, 17а rидроксилаза и др. В тес. тикулах, как в надпочечниках, вырабатываются и конъюrаты стероидов (в OCHOB ном сульфаты). Ферменты отщепления боковой цепи холестерина локализуются в митохондриях, Torдa как ферменты синтеза холестерина из ацетата и тестостерона из преrненолона в микросомах. В тестикулах существует субстрат ферментная реrуляция. Так, у человека весьма активно протекает rидроксилирование стерои дов в 20-м положении, а 20а оксиметаболиты проrестерона и преrненолона инrи- бируют 17а-rидроксилирование этих соединений. Кроме Toro, тестостерон может стимулировать собственное образование, влияя на превращение андростендиона. Возраст Функция яичек Физиолоrические изменения Оплодотворение О 8 нед 11 17 нед Инrи6иторное вещество .. мюллеровых протоков 1 Соматическая половая дифференцировка Роды Половая дифференцировка мозrа о 1 rOA r Сперматоrенез ...... 10------14 лет Пу6ертатный период .... " , , , I I I I . . . . Репродуктивный возраст 40------70 лет Рис. 80. Связь тестикулярной функции с физиолоrическими изменениями на протяже нии жизни.
450 r ЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ ОН # Н HII /НО ..... НО ..... 205 Оксихолестерин 205, 22A ОН Диоксихолестерин # "l но ..... 22R Оксихолестерин '{ СНЗ I C O Hsa, Преrненолон ЗI3 ИЛ сульфат \V СНЗ , I O .'тOH Н50зО 'Х 17 Оксипреrненолон-З илсульфат VI О Hsa,o . ;;' Деrидроэпиандростерон-ЗI3 илсульфат t VII он t VII он Hsa,o.o5P ' но 5 АндростеНДИОЛ ЗJY-илсульфат 5 Андростендиол (Х VIII СН З I HO O , HO Холестерин 'СН I з O O Проrестерон IV IV 9 Нз . H O 17et-Проrестерон Преrненолон IV 9 Нз . H HO 17 Оксипреrненолон VI О VIO Н# O Деrидроэпиандростерон Андростерон IV t VII OH 0050 Тестостерон Рис. 81. Синтез тестостерона из холестерина (утолщенные стрелки указывают основное направление реакций в тестикулах человека). Тестикулы взрослоrо человека продуцируют от 5 до 12 Mr тестостерона в сутки, а также слабые андроrены деrидроэпиандростерон, андростендион и aHдpOCTeH 3f3,17f3 диол. В ткани яичек образуются и не значительные количества деrидротес тостерона, а также присутствуют ферменты ароматизации, в результате чеrо в кровь и семенную жидкость попадают и небольшие количества эстрадиола и эст рона. Хотя основным источником тестикулярноrо тестостерона являются клетки Лейдиrа, но ферменты стероидоrенеза присутствуют и в друrих клетках семенника (канальцевый эпителий). Они MorYT принимать участие в создании MecTHoro BЫ COKoro уровня Т, требующеrося для нормальноrо сперматоrенеза.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия ЯИЧЕК 451 Тестикулы секретируют Т не постоянно, а эпизодически, и это служит одной из причин широких колебаний уровня этоrо ropMoHa в крови (3 12 Hr / мл у здо pOBoro молодоro мужчины). Циркадный ритм секреции тестостерона обеспечивает максимальное ero содержание в крови ранним утром (примерно в 7 ч утра) и минимальное после полудня (примерно в 13 ч). Т присутствует в крови в основном в виде комплекса с секс-rормонсвязывающим rлобулином (Crcr), который соеди няет Т и ДП с большим сродством, чем эстрадиол. Концентрация crcr снижается под влиянием Т и ropMoHa роста и возрастает под действием эстроrенов и тирео идных ropMoHoB. Альбумин связывает aHAporeHbI слабее, чем эстроrены. У здоро Boro человека в свободном состоянии находится примерно 2 % Т сыворотки, 60 % связаны с crcr и 38 % с альбумином. Метаболическим превращениям подвер rается как свободный Т, так и Т, связанный с альбумином (но не crcr). Эти превращения сводятся в основном к восстановлению !14-кето rруппы с образовани ем 3a OH или 3r3 ОН производных (в печени). Кроме Toro, 17r3 окси rруппа окис ляется в 17r3 кето форму. Около половины продуцируемоrо тестостерона выводит ся из орrанизма в виде андростерона, этиохоланолона и (в roраздо меньшей степе ни) эпиандростерона. Уровень всех этих 17 кетостероидов в моче не позволяет судить о продукции Т, поскольку аналоrичным метаболическим превращениям подверrаются и слабые aHAporeHbI надпочечников. Друrими экскретируемыми Me таболитами тестостерона являются ero rлюкуронид (уровень KOToporo в моче у здоровоrо человека хорошо коррелирует с продукцией тестостерона), а также 5a и 5(3 aHдpOCTaH 3a, 17r3 диолы. Физиолоrические эффекты андроrенов и механизм их действия. В Me ханизме физиолоrическоro действия aHAporeHoB имеются особенности, отличаю- щие их от друrих стероидных ropMoHoB. Так, в орrанах-<,мишенях» репродуктивной системы, почках и коже Т под влиянием внутриклеточноrо фермента !14 5a peДYK тазы превращается в ДП, который, собственно, и вызывает aHAporeHHbIe эффекты: увеличение размеров и функциональную активность акцессорных половых opra нов, оволосение по мужскому типу и усиление секреции апокринных желез. Oд нако в скелетных мышцах Т и сам без дополнительных превращений способен повышать синтез белка. Рецепторы семя выносящих канальцев обладают, по ви димому, равным сродством к Т и ДП. Поэтому у лиц с недостаточностью 5a pe дуктазы сохраняется активный сперматоrенез. Превращаясь в 5r3 андростен или 5(3 преrнестероиды, aHAporeHbI, как и проrестины, MorYT стимулировать rемоПОЭЗ. Механизмы влияния андроrенов на линейный рост и окостенение метафизов изу чены недостаточно, хотя ускорение роста совпадает с повышением секреции Т в пубертате. В орrанах <,мишенях» свободный Т проникает в цитоплазму клеток. Там, rAe в клетке имеется 5а редуктаза, он превращается в ДП. Т или ДП (в зависимости от орrана «мишени») связывается с цитозольным рецептором, изменяет конфиrу рацию ero молекулы и соответственно сродство к ядерному акцептору. Взаимодей ствие rормонрецепторноrо комплекса с последним приводит к увеличению KOH центрации ряда мРНК, что обусловлено не только ускорением их транскрипции, но и стабилизацией молекул. В предстательной железе Т усиливает также связы вание метиониновой мРНК с рибосомами, куда поступают большие количества мРнк. Все это приводит к активации трансляции с синтезом функциональных белков, меняющих состояние клетки.
452 r ЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ Реrуляция секреции ropMOHOB тестикулами. Важная физиолоrическая роль тестикул объясняет сложность упорядочивания их функций. Прямым влия нием на них обладают три ropMoHa передней доли rипофиза: Фсr, Лr и пролактин. Как уже отмечалось, Лr и Фсr представляют собой rликопротеины, состоящие из 2 полипептидных субъединиц, причем а субъединица в обоих ropMoHax (и пr) одинакова, а биолоrическую специфичность молекулы определяет -субъединица, которая приобретает активность после объединения с а субъединицей любоrо ви да животных. Пролактин же содержит лишь одну полипептидную цепь. Синтез и секреция Лr и Фсr в свою очередь находятся под контролем rипоталамическоrо фактора rонадотропин рилизинr ropMoHa (или люлиберина), представляющеrо собой декапептид и продуцируемоrо ядрами rипоталамуса в портальные сосуды rипофиза. Имеются данные об участии моноаминерrических систем и простаrлан динов (серии Е) в реrуляции выработки люлиберина. Соединяясь со специфическими рецепторами на поверхности rипофизарных клеток, люлиберин активирует аденилатциклазу. При участии ионов кальция это приводит к увеличению содержания в клетке цАМФ. Пока неясно, обусловлен ли пульсирующий характер секреции rипофизарноrо Лr rипоталамическими влия ниями. Люлиберин стимулирует секрецию как лr, так и Фсr. Соотношение их зависит от условий, в которых rипофиз секретирует эти ropMoHbI. Так, с одной стороны, внутривенная инъекция люлиберина приводит к существенному повышению ypOB ня в крови лr, но не Фсr. С друrой длительная инфузия рилизинr rормона сопровождается приростом содержания в крови обоих rонадотропинов. По види мому, влияние люлиберина на rипофиз модулируется дополнительными фактора ми, к числу которых принадлежат половые стероиды. Люлиберин контролирует прежде Bcero чувствительность rипофиза к таким молелирующим эффектам и He обходим не только для стимуляции секреции rонадотропинов, но и для поддержа ния ее на относительно низком (базальном) уровне. Секреция пролактина, как отмечалось выше, реrулируется иными механизмами. Помимо стимулирующеrо действия TPr, лактотрофы rипофиза испытывают и инrибирующее влияние rипо таламическоrо дофамина, который одновременно активирует секрецию rонадотро пинов. Однако серотонин повышает продукцию пролактина. Лr стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейлиrа, а также дифференцировку и созревание этих клеток Фсr, по всей вероятности, усиливает их реактивность по отношению к лr, индуцируя появление лr рецеп- торов на клеточной мембране. Хотя Фсr традиционно считают ropMoHoM, упоря дочивающим сперматоrенез, но без взаимолействия с друrими реrуляторами он не запускает и не поддерживает этот процесс, для KOToporo необхолимо сочетанное влияние ФСr, Лr и т. Лr и Фсr взаимодействуют со специфическими рецептора ми на мембране соответственно клеток Лейдиrа и Сертоли и через активацию аденилатциклазы повышают содержание цАМФ в клетках, который активирует фосфорилирование различных клеточных белков. Эффекты пролактина в тестику лах менее изучены. Ero высокие концентрации замедляют спермато и стероидоrе нез, хотя не исключено, что в нормальных количествах этот ropMoH необходим для сперматоrенеза. В реrуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют и обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях. Так, Т инrибирует секрецию or По видимому, эта отрицательная петля обратной связи опосредуется лишь свобод
АНАТОМИЯ И Физиолоrия ЯИЧЕК 453 ным Т, а не связанным в сыворотке с секс rормонсвязывающим rлобулином. Me ханизм инrибирующеrо влияния Т на секрецию лr достаточно сложен. В нем может принимать участие и внутриклеточное превращение тестостерона либо в ДП, либо в эстрадиол. Известно, что экзоrенный эстрадиол подавляет секрецию лr в rораздо меньших дозах, нежели Т или ДП. Однако, поскольку экзоrенный ДП все же обладает таким действием и при этом не подверrается ароматизации, последний процесс, очевидно, все же не является необходимым для про явления инrибирующеrо эффекта андроrенов на секрецию лr. Более Toro, сам характер изменения импульсной секреции лr под д.ействием эстрадиола, с одной стороны, и Т и ДП с друrой, различен, что может указывать на разницу в механизме д.ействия этих стероидов. Что касается Фсr, то большие дозы aHnporeHoB способны инrибировать секре- цию и этоrо rипофизарноrо ropMoHa, хотя физиолоrические концентрации Т и ДП таким эффектом не облад.ают. В то же время эеr.роrены тормозят секрецию Фсr даже более интенсивно, чем лr. В настоящее время установлено, что клетки ce мявыносящеrо протока продуцируют полипептид с молекулярной массой 15000 30000 д.альтон, который специфически инrибирует секрецию Фсr и меняет чув ствительность Фсr секретирующих клеток rипофиза к люлиберину. Этот по липептид, источником KOToporo служат, по вид.имому, клетки Сертоли, получил название инrибин. Обратная связь между тестикулами и центрами реrуляции их функции замы кается и на уровне rипоталамуса. В ткани rипоталамуса найдены рецепторы Т, ДП и эстрадиола, связывающие эти стероиды с высоким сродством. В rипоталамусе присутствуют и ферменты (5а редуктаза и ароматазы) превращения Т в ДП и эстрад.иол. Имеются также д.анные о существовании короткой петли обратной свя зи между rонадотропинами и rипоталамическими центрами, вырабатывающими люлиберин. Не исключена и ультракороткая обратная связь в пределах caMoro rипоталамуса, в соответствии с которой люлиберин тормозит свою собственную секрецию. Все эти петли обратной связи MorYT включать активацию пептидаз, инактивирующих люлиберин. Половые стероиды и rонадотропины необходимы для нормальноrо сперматоrе- неза. Т запускает этот процесс, действуя на сперматоrонии и стимулируя затем мейотическое деление первичных сперматоцитов, в результате чеrо образуются вторичные сперматоциты и юные сперматиды. Созревание сперматид в спермато зонды осуществляется под контролем ФСr. Пока неизвестно, необходим ли пос- ледний для поддержания уже начавшеrося сперматоrенеза. У взрослоrо человека с rипофизарной недостаточностью (rипофизэктомия) после возобновления спер матоrенеза под. влиянием заместительной терапии лr и фсr продукция спермы поддерживается инъекциями только лr (в форме хорионическоrо rонадотропина). Это происходит, несмотря на практически полное отсутствие Фсr в сыворотке. Такие данные позволяют считать, что он не является rлавным реrулятором спер матоrенеза. Один из эффектов этоrо ropMoHa заключается в индукции синтеза белка, специфически связывающеrо Т и ДП, но способноrо, хотя и с меньшим сродством, взаимодействовать с эстроrенами. Этот андроrенсвязывающий белок продуцируется клетками Сертоли. Эксперименты на животных позволяют pac сматривать ero в качестве средства создания высокой местной концентрации Т, необходимой для нормальноrо протекания сперматоrенеза. Свойства андроrенсвя- зывающеrо белка из тестикул человека аналоrичны таковым секс rормонсвязыва-
454 r ЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ ющеrо rлобулина (crcr), присутствующеrо в сыворотке крови. Основная рольлr в реrуляции сперматоrенеза сводится к стимуляции стероидоrенеза в клетках Лей диrа. Секретируемый ими Т наряду с Фсr обеспечивает продукцию андроrенсвя зывающеrо белка клетками Сертоли. Кроме Toro, как уже отмечалось, Т непосред ственно влияет на сперматиды, и это ero действие облеrчается в присутствии этоro белка. Функциональное состояние семенников плода реrулируется иными механизма ми. Основную роль в развитии клеток Лейдиrа на эмбриональной стадии иrрают не rипофизарные rонадотропины плода, а хорионический rонадотропин, продуци руемый плацентой. Выделяемый семенниками Т в этот период имеет важное зна чение для определения соматическоrо пола. После родов стимуляция семенников плацентарным ropMoHoM прекращается, и уровень Т в крови новорожденноrо резко , падает. Однако после рождения у мальчиков происходит быстрое возрастание секреции rипофизарных Лr и Фсr, и уже на 2 й неделе жизни отмечается увели чение концентрации Т в сыворотке крови. К 1 MY месяцу постнатальной жизни оно достиrает максимума (54 460 Hr%). К 6 месячному возрасту уровень rOHaдOTpO пинов постепенно снижается и вплоть до пубертата остается столь же низким, что и у девочек. Содержание Т также падает, и ero уровень в препубертатный период составляет примерно 5 Hr%. В это время общая активность rипоталамо-rипофи- зарно тестикулярной системы весьма низка, и секреция rонадотропинов подавля ется очень низкими дозами экзоrенных эстроrенов, чеrо не наблюдается у взрос лых мужчин. Реакция тестикул на экзоrенный хорионический rонадотропин co храняется. Морфолоrические изменения в тестикулах возникают примерно в шестилетнем возрасте. Клетки, выстилающие стенки семявыносящих канальцев, дифференцируются, и появляются просветы канальцев. Эти изменения сопровож дают небольшое повышение уровня Фсr и Лr в крови. Содержание тестостерона остается низким. Между 6 и 1 О rодами дифференцировка клеток продолжается, возрастает диаметр канальцев. В результате размеры тестикул несколько увели чиваются, что служит первым видимым признаком надвиrающеrося пубертата. Если секреция половых стероидов в препубертатный период не меняется, то KOp ковый слой надпочечников в это время продуцирует повышенные количества aHД poreHoB (аdrепаrсhе), которые MorYT участвовать в механизме индукции пубертата. Последний характеризуется резкими изменениями соматических и половых про- Цессов: ускоряется рост тела и созревание скелета, появляются вторичные поло вые признаки. Мальчик превращается в мужчину с соответствующей перестрой кой половой функции и ее реryляции. В течение пубертатноrо периода различают 5 стадий: 1 препубертат, про- дольный диаметр тестикул не достиrает 2,4 см; II раннее увеличение размеров тестикул (до 3,2 см по максимальному диаметру), иноrда редкое оволосение в основании половоrо члена; 111 продольный диаметр тестикул превышает 3,3 см, явное оволосение лобка, начало увеличения размеров половоrо члена, возможны оволосение подмышечной области и rинекомастия; IV полное оволосение лоб ка, умеренное оволосение подмышечной области; V полное развитие вторичных половых признаков. После начала увеличения размеров тестикул пубертатные сдвиrи продолжаются в течение 3 4 лет. На их характер влияют rенетические и социальные факторы, а также различные заболевания и лекарственные препараты. Как правило, пубертатные изменения (стадия II) не возникают до lO летнеrо воз раста. Имеется корреляция с костным возрастом, который к началу пубертата составляет примерно 11,5 rода.
АНАТОМИЯ И Физиолоrия ЯИЧЕК 455 Пубертатный период связан с изменениями чувствительности центральной нервной системы и rипоталамуса к андроrенам. Уже отмечалось, что в препубер тат но м возрасте ЦНС обладает очень высокой чувствительностью к инrибирую- щим эффектам половых стероидов. Пубертат возникает в период HeKoToporo по вышения пороrа чувствительности к действию андроrенов по механизму отрица тельной обратной связи. В результате возрастают rипоталамическая продукция люлиберина, rипофизарная секреция rонадотропинов, синтез стероидов в тестику лах, и все это приводит к созреванию семявыносящих канальцев. Одновременно со снижением чувствительности rипофиза и rипоталамуса к андроrенам возраста- ет реакция rонадотрофов rипофиза на rипоталамический люлиберин. Такое воз растание относится rлавным образом к секреции лr, а не Фсr. Уровень последне ro возрастает вдвое примерно к моменту появления лобковоrо оволосения. По скольку Фсr увеличивает число рецепторов к лr, это обеспечивает реакцию Т на повышение уровня лr. С lO летнеrо возраста происходит дальнейшее увеличение секреции Фсr, что сопровождается быстрым нарастанием количества и дифферен цировкой эпителиальных клеток канальцев. Уровень лr увеличивается несколько медленнее до 12 лет, а затем происходит быстрое ero нарастание, и в тестикулах появляются зрелые клетки Лейдиrа. Продолжается созревание канальцев с разви- тием активноrо сперматоrенеза. Характерная для взрослых мужчин концентрация Фсr в сыворотке крови устанавливается к 15, а концентрация лr к 17 rодам. Заметное увеличение уровня тестостерона в сыворотке реrистрируется у маль- чиков примерно с 1 О летнеrо возраста. Пик концентрации этоrо ropMoHa приходит ся на 1 б лет. Происходящее в ходе пубертата снижение содержания crcr в свою очередь способствует повышению уровня свободноrо тестостерона в сыворотке. Таким образом. изменения скорости роста rениталий имеют место еще в период низкоrо уровня этоrо ropMoHa; на фоне несколько повышенной ero концентрации меняется rолос и происходит оволосение подмышечных впадин, оволосение лица отмечается уже на достаточно высоком «<взрослом») ero уровне. Увеличение раз меров предстательной железы связано с появлением ночных поллюций. OДHOBpe мен но возникает либидо. В середине пубертатноrо периода, помимо постепенноrо увеличения содержания лr в сыворотке и возрастания чувствительности rипофи- за к люлиберину, реrистрируются характерные повышения секреции лr, связан ные с ночным сном. Это происходит на фоне соответствующеrо возрастания ypOB ия тестостерона в ночные часы и импульсной ero секреции. Известно, что во время пубертата имеют место мноrочисленные и разнообраз ные превращения метаболизма, морфоrенеза и физиолоrических функций, обу- словленные синерrическим влиянием половых стероидов и друrих ropMoHoB (CTr, тироксин и др.). По ero окончании и до 40 50 лет сперматоrенная и стероидоrенная функции тестикул поддерживаются примерно на одном и том же уровне. Об этом свидетель ствуют постоянная скорость продукции тестостерона и импульсная секреция лr. Однако в этот период постепенно нарастают сосудистые изменения в тестикулах, приводящие к фокальной атрофии семявыносящих канальцев. Примерно с 50-лет Hero возраста функция мужских rOHaд начинает медленно yracaTb. Возрастает количество деrенеративных изменений в канальцах, число rерменативных клеток в них уменьшается, но мноrие канальцы продолжают осуществлять активный спер матоrенез. Тестикулы MorYT быть уменьшены и становятся мяrче, число зрелых клеток Лейдиrа увеличено. У мужчин старше 40 лет значительно повышаются уровни лr и Фсr в сыворотке, тоrда как скорость продукции тестостерона и со-
456 rЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ держание ero свободной формы уменьшаются. Однако общий уровень TeCTOCTepo на сохраняется еще в течение ряда десятилетий, поскольку возрастает связываю щая емкость crcr и замедляется метаболический клиренс ropMoHa. Этому сопут ствует ускоренное превращение тестостерона f! эстроrены, общее содержание KO торых в сыворотке повышается, хотя уровень свободноrо эстрадиола также снижается. В ткани тестикул и оттекающей от Них крови уменьшается количество всех промежуточных продуктов биосинтеза тестостерона, начиная с преrненоло на. Поскольку в пожилом и старческом возрасте количество холестерина не может лимитировать стероидоrенез, полаrают, что нарушаются митохондриальные про цессы превращения первоrо в преrненолон. Следует отметить также. что в пожи лом возрасте уровень лr в плазме хотя и повышен, но, по-видимому. этот рост неадекватен снижению содержания тестостерона, что может указывать на изме- нения в rипоталамических или rипофизарных центрах реrуляuии функции rонад. Весьма медленное снижение тестикулярных функuий с возрастом оставляет открытым вопрос о роли эндокринных изменений в качестве причин мужскоrо климакса. П1ПОФУНКЦИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ FuпО20надuзм, или тестuкулярная недостаmочность, патолоrическое COCTO яние. клиническая картина KOToporo обусловлена снижением в орrанизме уровня андроrенов, характеризуется недоразвитием ПОловых opraHoB, вторичных половых признаков и, как правило, бесплодием. Установление диаrноза «rипоrонадизм» недостаточно для назначения патоrе нетической терапии. Необходимо в каждом конкретном случае выяснить характер и степень поражения половых желез: связана.nи недостаточность тестикулов с их непосредственным поражением или она оБУС'nовлена снижением rонадотропной активности rипоталамо rипофизарной системы. rипоrонадизм, вызванный патоло rией самих половых желез, называют перВUЧНblМ, а возникающий в результате сниженной секреции rонадотропинов втОр4ЧНblМ. Опубликованы различные классификации rипоrонадизма у мужчин Л. М. Скородок И соавт. [9], В. Clауtоп и соавт. [13], Е. Тетер [I 1]. Мы предлаrаем следующую рабочую rруппировку форм rипоrОнадизма [4]. ПеРВUЧНblй 2uпО20надuзм 1. Врожденный: 1 анорхизм; 2 синдром Клайнфельтера; 3 ХХ синдром у мужчин; 4 синдром Шерешевскоrо Тернера у мужчин; 5 синдром дель Кастильо (Сертоли кле'tОЧНЫЙ синдром); 6 синдром неполной маскулинизации. П. Приобретенный: 1 инфекционно воспалительное поражение тестикулов; 2 rипоrонадизм, вызванный воздействием неблаrоприятных внешних фак- торов; 3 опухоли тестикулов; 4 травма.
rипоФУнкция МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ 457 ВтОРИЧНblЙ 2ипО20надизм 1. Врожденный: 1 синдром Каллмена; 2 изолированный дефицит лr; 3 rипофизарный нанизм; 4 краниофаринrиома; 5 синдром Мэддока. 11. Приобретенный: 1 инфекционно воспалительное поражение rипоталамо rипофизарной об ласти; 2 адипозоrенитальная дистрофия; 3 опухоли rипоталамо rипофизарной области; 4 выпадение тропных функций в результате травматическоrо или хирурrи ческоrо повреждения rипоталамо rипофизарной области; 5 rиперпролактинемический синдром. Вторичный rипоrонадизм возникает вследствие снижения секреции [онадо- тропных [ормонов и недостаточной стимуляции ими половых желез. Вторичный rипоrонадизм может развиться также при болезни Иценко Кушинrа, микседеме, опухолях коры надпочечников и друrих эндокринных заболеваниях. Признаки rи поrонадизма MorYT появиться и при некоторых неэндокринных заболеваниях, Ha пример при циррозе печени. rипоrонадизм может возникнуть при пороке развития половой системы у мужчин крипторхизме. Первичный rипоrонадизм сопровождается rиперсекрецией rонадотропных [op монов и называется 2ипеР20надотропНblМ rипоrонqдизмом. При вторичном rипо rонадизме имеет место снижение секреции rонадотропных ropMoHoB это 2ипо 20надотропный rипоrонадизм. Установление формы rипоrонадизма важно для врача, так как от этоrо зависит назначение адекватноrо лечения. Реже встречается нормоrонадотропный rипоrонадизм. который характеризуется низкой продукцией Т при нормальном уровне rонадотропинов. Предполаrают, что в ero основе лежат смешанные нарушения в репродуктивной системе, выражающиеся не только в первичном поражении тестикулов, но и в скрытой недостаточности rипоталамо rи пофизарной реrуляции. Развитие клинических симптомов rипоrонадизма зависит не только от степени недостаточности в орrанизме половых ropMoHoB, но и от возраста (включая BHYT риутробный период жизни), в котором возникло заболевание. Различают эмбрио нальные, допубертатные и постпубертатные формы rипоrонадизма. ЭмбрионаЛЬНblе формы андроrенной недостаточности проявляются анорхиз мом. Дефицит андроrенов, возникший в раннем эмбриональном периоде (до 20 й недели), приводит к тяжелой патолоrии rермафродитизму. ДопубертатНblе, так же как и эмбриональные, формы rипоrонадизма сопро вождаются отсутствием (или слабой выраженностью) вторичных половых призна ков и формированием евнухоидноrо синдрома. Термин «евнухоидизм,> предложили rриффит и Дакуорт. в клиническую терминолоrию он введен в 1913 [. Тандлером и rpOCOM [10]. Больные с этим синдромом, как правило, отличаются высоким poc том, непропорциональным телосложением (длинные конечности, относительно укороченное туловише). Скелетная мускулатура развита слабо, часто наблюдает ся отложение подкожно-жировой клетчатки по женскому типу, истинная rинеко Мастия. Кожные покровы бледные, вторичное оволосение в пубертатный период
458 rЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ не появляется или бывает очень скудным. Мутации rолоса не происходит он остается высоким по тональности. Половые opraHbI недоразвиты: половой член маленьких размеров, тестикулы уменьшены или отсутствуют, мошонка HeДOCTa точно пиrментирована, атонична, без характерной для взрослых мужчин складча тости. Постпубертатные формы rипоrонадизма характеризуются исчезновением вторичных половых признаков у исходно здоровых половозрелых мужчин: умень-- шением оволосения на лице и теле, истончением волос на rолове, rипоплазией тестикулов и нарушением половых функций (снижение половоrо влечения; уреже ние и ослабление эрекций; изменение продолжительности половоrо акта, ослабле ние, а иноrда и исчезновение орrазма). У некоторых больных наблюдаются Bere тативно сосудистые расстройства, повышенная утомляемость. Для выявления отклонений в мужском фенотипе необходима тщательность при уточнении анамнеза. Неправильное предлежание плода, недоношенность, тя желые роды должны настораживать врача в отношении возможности развития андроrенной недостаточности в дальнейшем. Необходимо обращать внимание на конституциональные особенности обследуемоrо. Обнаруженный у мальчиков крипторхизм свидетельствует о возможности развития тестикулярной недостаточ ности. Неправильное формирование наружных половых opraHoB чаще Bcero указыва ет на rенетическую патолоrию и требует не только клиническоrо, но и rенетичес Koro обследования больноrо. Однако некоторые дефекты в развитии наружных половых opraHoB MorYT выявляться у мужчин и без симптомов тестикулярной He достаточности. Например, rипоспадия возможна и при отсутствии каких либо симптомов тестикулярной недостаточности. rипоrонадизм может сопровождаться rинекомастией, которая встречается и при друrих патолоrических состояниях, не связанных с патолоrией мужских поло вых желез, например цирроз печени. Поражение тестикулов может сочетаться с нарушением функции opraHoB обоняния. rипофункцию мужских половых желез дuа2ностuруют, помимо данных aHaM неза, биотополоrическоrо исследования, на основании обследования peHTreHorpa фии черепа и кистей с лучезапястными суставами, определения половоrо xpOMa тина и кариотипа, морфолоrическоrо и химическоrо анализа эякулята, а при необ ходимости биопсии тестикулов. Наиболее информативно непосредственное определение в плазме уровня rонадотропинов (лr и Фсr), тестостерона (т) и, по показаниям, пролактина (ПРЛ). Менее информативны показатели экскреции с мочой 17 кетостероидов (l7 KC). Определение уровней ropMoHoB в плазме позво ляет установить диаrноз первичноrо или вторичноrо rипоrонадизма. Высокое co держание в ней rонадотропинов указывает на первичный (rиперrонадотропный) rипоrонадизм, низкое на вторичный (rипоrонадотропный) rипоrонадизм. Moryт встречаться формы rипоrонадизма с изолированным дефицитом Лr и Фсr. Важное значение имеет определение уровня в плазме ПРЛ, что позволяет отнести HeKOTO рые формы rипоrонадизма в rруппу rиперпролактинемическоrо rипоrонадизма. Исследование эякулята характеризует состояние репродуктивной функции тестикулов. Нормальный эякулят свидетельствует о достаточном уровне половых ropMoHoB в орrанизме пациента. Это самый простой и доступный метод, позволяю- щий косвенно судить о rормональном статусе половой системы у мужчин. Биопсия яичек выявляет состояние сперматоrенеза и имеет большую диаrностическую цeH ность при обтурации семявыносящих путей.
rипоФункция МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ 459 Все более широкое применение находит метод ультразвуковоrо сканирования opraHoB малоrо таза, позволяющий судить о местонахождении тестикулов при крипторхизме, а также об их величине. Наиболее простым и доступным косвенным способом диаrностики rипоrона дизма является определение так называемоrо KocTHoro возраста с помощью peHT rенолоrическоrо метода. Андроrены влияют на структуру костной ткани и обуслов ливают половую дифференцировку скелета. В период половоrо созревания под непосредственным воздействием андроrенов завершается процесс окостенения метаэпифизарных зон. Дефицит андроrенов, имеющийся при rипоrонадизме, при водит к торможению процессов окостенения хряща и остеопорозу. Поэтому почти у всех таких больных отмечаются изменения костно суставной системы. Посколь ку созревание скелета зависит от насыщенности орrанизма половыми rормонами, то костный возраст непосредственно отражает степень половой зрелости opra низма. Существует несколько рентrенолоrических методов определения KocTHoro возраста, которые учитывают степень зрелости скелета, степень ero дифференци- рования и синостозирования. Наиболее показательны эти процессы в костях луче запястноrо сустава и кисти. Костный возраст позволяет достаточно точно опреде лить начало половоrо созревания. Так, увеличение тестикулов в объеме (первый признак пубертата) соответствует костному возрасту 13,5 14 лет, а пубертатный скачок роста происходит при костном возрасте 14 лет. После пубертатной актива ции функuии rOHaд наступает синостоз эпифиза с метафизом в 1 пястной кости. Полная половая зрелость рентrенолоrически характеризуется исчезновением по перечной исчерченности в длинных трубчатых костях предплечья на месте закрыв шихся эпифизарных линий. Это позволяет сразу отличить препубертатный биоло rический возраст от пубертатноrо, так как появление сесамовидных косточек в 1 пястно фаланrовом суставе (костный возраст соответствует 13,5 rода) при OTCYT ствии синостоза в 1 пястно фаланrовом сочленении свидетельствует о сохранении еще инфантильноrо состояния. Наличие синостозов в 1 пястно фаланrовом co членении свидетельствует об активном включении функции половых желез. При этом следует учитывать состояние друrих эндокринных желез, также влияющих на дифференцировку скелета (надпочечники, щитовидная железа и др.). Костный возраст больноrо определяется путем сопоставления результатов изу чения peHTreHorpaMM кистей (выявление фаз и стадий остеоrенеза) с COOTBeTCTBY ющими нормативами, представленными в табл. 30, в которой отражены результа ты изучения KocTHoro возраста у лиц мужскоrо пола Москвы. При определении KocTHoro возраста следует учитывать и друrие признаки нарушения остеоrенеза (асимметрия окостенения, извращение порядка остеоrенеза и др.) и обращать вни мание на крайние ero варианты (наиболее ранний и наиболее поздний срок появ ления точек окостенения и развития синостозов), что может быть обусловлено различными и, в частности, наследственными факторами. Следует помнить о существовании различий в отношении KocTHoro возраста у жителей разных rеоrрафических широт. Хорошо известно, что половое созревание у жителей южных широт наступает раньше, чем у их сверстников на Севере. Вместе с тем в ряде этноrрафических районов мира MorYT обнаруживаться почти идентичные данные о созревании KocTHoro скелета. Обусловлено это рядом oco бенностей и, в первую очередь, климатическими факторами. Пользуясь представ- ленной таблицей KocTHoro возраста, следует обращать внимание на крайние вари- анты наиболее paHHero и наиболее позднеrо сроков окостенения с учетом места жительства пациента. При исследовании больных из южных областей нашей стра-
460 rЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ ны можно ориентироваться на наиболее ранние сроки, а жителей северных райо нов на самые поздние сроки окостенения. т а б л и ц а 30. Сроки окостенения кисти и дистальноrо отдела предплечья у лиц мужскоro пола (rоды) [3] Точки окостенения и синостозы Сроки наиболее ранние наиболее поздние средние 6 10 7 71/2 7 12 91/2 10 10 13 1l 12 11 15 1з1/2 14 14 17 15Y2 16 14 19 16Y2 17 14 18 16 161/2 14 19 [6Y2 17 14 19 161/2 17 16 19 17 18 16 20 18 19 Дистальный эпифиз локтевой кости Шиловидный отросток локтевой кости rороховидная кость Сесамовидные кости в 1 пястно-фаланrовом суставе Синостозы: в 1 пястной кости во II V пястных костях в концевых фаланrах в основных » В средних » дистальноrо эпифиза локтевой кости дистальноrо эпифиза лучевой кости ПЕРВИЧНЫЙ rипоrОНАДИЗМ Врожденный первнчный rнпоrонаднзм Врожденный анорхизм (анорхия, внутриутробный анорхизм) эмбриональная аномалия, характеризующаяся отсутствием тестикулов у нормальных по rенотипу и фенотипу мальчиков. Патолоrия встречается чрезвычайно редко (I/20ОО0). Этиолоrия заболевания не выяснена. Предполаrают, что rибель эмбриональных яичек происходит около 2 й недели внутриутробноrо развития плода, коrда ypeT ра уже сформирована по мужскому типу, однако нормальноrо развития половоrо члена не происходит: нет кавернозных тел, rоловка половоrо члена и мошонка недоразвиты, иноrда мошонка отсутствует «<rладкая промежность»). Клиничес кая картина в пубертатном периоде вторичные половые признаки не развива ются, структура скелета евнухоидная, этому нередко сопутствует ожирение. Диа rH03 при обследовании больных тестикулы не обнаруживаются ни в брюшной полости, ни по ходу паховых каналов. Кариотип 46,ХУ, половой хроматин отрица тельный. Уровень rонадотропинов в плазме высокий, а тестостерона низкий. Содержание в моче 17 KC значительно снижено. Лечение таких больных зависит от клинической картины, психосексуальной ориентации и реакции орrанизма больноrо на лечение андроrенами. При резком недоразвитии половоrо члена, ис ключающем возможность половой жизни, и низкой чувствительности К андроrе нам иноrда оправдано избрание женскоrо rражданскоrо (паспортноrо) пола с фе минизирующей реконструкцией rениталий и постоянной заместительной Tepa пией эстроrенами. При относительно развитом половом члене и адекватном ответе на андроrенотерапию (инъекuии CYCTaHOHa 250 по 1 мл каждые 3 4 нед внутримы шечно или 1 О % раствора тестената по 1 мл каждые 1 О дней) рекомендуется со- хранение мужскоrо пола и проведение заместительной терапии андроrенами Ha чиная с пубертатноrо возраста (с 12 13 лет).
rипоФункция МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ 461 Синдром дель Кастильо (Сертоли клеточный синдром) нечасто встречаю щееся заболевание. Больные в половом и физическом развитии не отличаются от здоровых мужчин. Кариотип 4б,ХУ. Этиолоrия заболевания до сих пор не выяснена. Некоторые исследователи считают этот синдром врожденным, друrие не находят никаких данных о роли rенетических факторов в ero этиолоrии. Неизвестный повреждающий фактор из бирательно действует на rерменативные элементы тестикулов, что приводит к атрофии ceMeHHoro эпителия. Клетки Сертоли при этом не повреждаются. Подоб ная картина наблюдается и при тяжелых заболеваниях нервной системы (напри мер, рассеянном склерозе), переломах позвоночника, травмах черепа, радиацион ных поражениях. Патанатомия. Различают 2 варианта синдрома: идиопатический и развивающийся после KOM бинированноrо радио и химиотерапевтическоro лечения опухолей. При идиопатическом синдроме яички rипоплазированы за счет уменьшения размеров семенных канальцев, диаметр которых колеб лется от 120 до 200 мкм. Изредка встречаются полностью атрофированные канальцы, tunica propria утолщена за счет увеличения числа коллаrеновых волокон. Основная масса канальцев лишена про света, а стенки покрыты высокодифференцированными клетками Сертоли. Часть из них на раз личных стадиях деrенерации. Клетки Лейдиrа крайне полиморфны: в среднем у 50 % больных число их нормальное, у остальных 50 % оно в той ИЛИ иной степени увеличено; от 40 до 80 % клеток Лейдиrа неизмененные; 1O 25 % rипопластичны с большим количеством цитоплазматических липидов; часть из них с выраженными деrенеративными изменениями. Патолоrически дифференци рованные и незрелые клетки Лейдиrа встречаются редко. При втором варианте синдрома диаметр канальцев от 150 до 190 мкм, они окружены ундулирую щей базальной мембраной, вклинивающейся в цитоплазму базальной части клеток Сертоли. Тuпicа propria слеrка утолщена. Характерна значительная rиперплазия, нередко rипертрофия клеток Лейдиrа. Реже, чем при первом варианте, встречаются rипопластичные клетки Лейдиrа. Для диаrностики решающее значение имеет rистолоrическое исследование тестикулов. Клиническая картина вторичные половые признаки развиты нормально. Поводом для обращения к врачу являются жалобы на бесплодие. Лечение обычно больные в rормональной терапии не нуждаются. Андроrе ны назначаются только в случае выявления андроrенной недостаточности. Проrноз в отношении способности к оплодотворению неблаrоприятный. Пр обретенныj:j перв чныj:j r поrонад зм 3тиолоrия. Приобретенный первичный rипоrонадизм может иметь различный rенез. Он может быть исходом инфекционно воспалительноrо поражения тестику лов и/ или их придатков. Частой причиной мужскоrо rипоrонадизма и бесплодия являются воспалительные процессы непосредственно в тестикулах (орхиты, opxo эпидидимиты) И В семявыносящих путях (эпидидимит, дифферентит, везикулит). При орхитах, возникших на почве эпидемическоrо паротита до периода половоrо созревания, болезнь протекает более блаrоприятно, чем у взрослых мужчин. При мерно у 15 25 % мужчин, перенесших эпидемический паротит, возникает острый архит, который в половине случаев кончается rипоплазией тестикулов различной степени. Атрофия яичек может быть вызвана и туберкулезным процессом в них. В этом случае успех лечения зависит от своевременности установления диаrноза и назна- чения специфическоrо лечения. К неблаzопрuятным факторам внешней среды относятся температурные воздействия. Следует учитывать, что общее охлаждение орrанизма, так же как и ero переrревание, особенно в области половых opraHoB, иноrда вызывает деrене
462 r ЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ ративные изменения половых желез. Воздействие токами высокой частоты, xpo ническая интоксикация промышленными ядами, ионизирующее излучение MorYT привести к rипоrонадизму. Травмы яичек являю'I'ся нередкой причиной rипоrонадизма. К травматическим повреждениям тестикулов относятся все виды механическоrо воздействия, Hapy шающие процессы нормальноrо сперматоrенеза и приводящие к их атрофии. В анамнезе у больных, перенесших травму, упоминаются удары по половым opra нам мячом, ноrой, ушибы при падении с велосипеда, лошади и т. п. Причиной rипоrонадизма может быть водянка яичка, которая у детей почти всеrда врожденная, а у взрослых возникает в результате перенесенноrо oCTporo ЭПИДИДИМИТа. Частичная атрофия яичка возможна вследствие операции по поводу паховой rрыжи, нарушения кровообращения в нем, перекрута ceMeHHoro канатика. Внача ле изменяется венозное, а затем и артериальное кровоснабжение, в итоrе в яичке возникает инфаркт. Эти изменения необратимы. Патанатомия. Приобретенный первичный rипоrонадизм обусловлен атрофическими измене- ниями в яичках, затраrивающими как семенной эпителий. так и железистый. Они возникают при status thymico lymphaticus, при адипозоrенитальной дистрофии. Облучение яичек сопровождается rибелью клеток и выраженными деrенеративными превращениями клеток Сертоли. Клетки Лейдиrа MorYT не только сохраниться, но и подверrнуться выраженной rиперплазии. Деrенеративные изменения в семенном эпителии наблюдаются при мноrих инфекционных забо леваниях (эпидемическом паротите, оспе и т. д.). Клетки Лейдиrа либо остаются интактными, либо rиперплазируются. rиперплазия носит относительный характер, поскольку размеры яичек уменьша ются из за rибели ceMeHHoro эпителия, rиалиноза базальной мембраны и облитерации просвета канальцев. Клиническая картина. Если повреждение тестикулов происходит у взросло ro мужчины, то у Hero исчезают вторичные половые признаки: выпадают волосы на лице и теле, происходит истончение волос на rолове, быстрое постарение кожи (rеродерма), нарушаются половые функции (исчезают половое влечение и эрек ции, возникает олиrо и азооспермия). Если же rибель яичек происходит до пубер тата, то возникает типичная клиника евнухоидизма. Лечение. В любом случае первичноrо rипоrонадизма показана заместительная терапия андроrенами, а в некоторых случаях и трансплантация яичек Обычно больным назначают инъекции CYCTaHOHa 250 (или OMHaдpeHa 250) по 1 мл внутри- мышечно один раз в месяц или инъекции 10 % раствора тесте ната по 1 мл через каждые 10 дней. Возможно применение пероральных препаратов: провирон 25 (местеролон) по 1 таблетке 3 раза в день; при нарушенной функции печени у пациента целесообразно принимать андриол по 1 капсуле (в капсуле 40 Mr тесто- стерона) 2 4 раза в день. Проrноз в отношении фертильности при этой патолоrии чаще Bcero неблаrо приятный, копулятивная функция в результате заместительной терапии андроre нами восстанавливается почти у всех больных. ВТОРИЧНЫЙ rипоrОНАДИЗМ Вторичный rипоrонадизм, или rипоrонадотропный rипоrонадизм, чаще Bcero воз никает вследствие первичной rонадотропной недостаточности, которая может со- четаться с недостаточностью друrих тропных ropMoHoB rипофиза. При изолирован ной rонадотропной недостаточности ведущие клинические симптомы вызваны низ ким уровнем андроrенов, как и в случае первичноrо rипоrонадизма.
rИПОФУНI<ЦИЯ МУЖСI<ИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ 463 Наиболее частыми причинами rипопитуитаризма являются опухоли, сосудис тые нарушения, воспалительные процессы в rипофизе и rипоталамусе, а также операции на первом. Имеются и врожденные формы вторичноrо rипоrонадизма при нарушениях эмбриональноrо развития rипофиза. В плазме у этих больных отмечается низкий уровень rонадотропинов (лr и ФСr) и тестостерона. rипоrонадотропный rипоrонадизм характеризуется уменьшением размеров яичек за счет rипопластических и атрофических изменений паренхимы opraHa. Семенные канальцы уменьшены в размерах, лишены просвета, выстланы клетками Сертоли. Сперматоrонии встречаются редко. Сперматоrенез если и наблюдается, то только до стадии сперматоцитов первоrо порядка. В интерстиции встречаются лишь предшественники клеток Лейдиrа. Выраженность симптомов rипоrонадизма зависит от степени недостаточности функции rипофиза и от возраста, в котором возникло заболевание. Врожденный вторичный rипоrонадизм Синдром Каллмена характеризуется недостаточностью rонадотропинов (лr и ФСr), rипосмией или аносмией (снижение или отсутствие обоняния). У этих боль- ных имеется врожденный дефект развития rипоталамуса, проявляющийся в дефи ците rонадотропин рилизинr rормона, что приводит к снижению выработки rOHa дотропинов rипофизом и развитию вторичноrо rипоrонадотропноrо rипоrонадиз ма. Сопутствующий дефект формирования обонятельных нервов вызывает аносмию или rипосмию. Клинически у этих больных выявляется евнухоидизм, который иноrда сопровождается крипторхизмом. Кроме Toro, у них встречаются такие дефекты, как расщепление верхней rубы «<заячья rуба>}) и неба «<волчья пасть>}), rлухота, синдактилия (шестипалость) и др. Заболевание семейное, поэто му из анамнеза можно выяснить, что у некоторых членов семьи имеются или имелись описанные пор оки развития. Кариотип у больных 46,ХУ. В плазме низкое содержание лr, Фсr и тестостерона. Лечение синдрома Каллмена заключается в длительном введении хорионичес Koro rонадотропина или ero аналоrов (профази, преrнил, хориоrонин и др.) по 1500 2000 ЕД 2 3 раза в неделю внутримышечно месячные курсы с месячны ми перерывами. При резкой rипоплазии яичек наряду с хорионическим rонадотро пином вводят и андроrены: инъекции CYCTaHOHa 250 (или OMHaдpeH 250) по 1 мл один раз в месяц или тестенат 10 % по 1 мл через каждые 10 дней в течение rода. При достаточном уровне тестостерона в крови больноrо в результате проводимоrо лечения только rонадотропином, возможно лечение только хорионическим rOHa дотропином (или ero аналоrами). Оно приводит к развитию вторичных половых признаков, увеличению половоrо члена, нормализации копулятивной функции. Для восстановления репродуктивной функции возможно применение rонадотро пинов, обладающих большей фолликулостимулирующей активностью: XYMeroH, перrонал, неоперrонал внутримышечно по 75 МЕ (в комбинации с преrнилом или друrим аналоrом по 1500 ЕД) 2 3 раза в неделю в течение 3 мес. Дальнейшее применение этих препаратов зависит от эффективности проводимоrо лечения. Иноrда восстанавливается фертильность. Изолированный дефицит лr проявляется симптоматикой, характерной для андроrенной недостаточности. Ведущая роль в развитии этой патолоrии отводится врожденной недостаточности продукции лr и снижению секреции тестостерона. Наблюдаемое у этих больных уменьшение концентрации фруктозы в эякуляте, а также падение подвижности сперматозоидов являются проявлением андроrенной
464 r ЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ недостаточности. Уровень фсr в плазме в большинстве случаев остается в пре делах нормы, чем объясняется сохранность всех стадий сперматоreнеза. Олиrо зооспермия, наблюдаемая при этом состоянии, видимо, связана с недостатком андроrенов. Впервые о таких больных сообщил в 1950 r. Паскуалини. У них отме- чались отчетливо выраженная клиническая картина евнухоидизма и, вместе с тем, удовлетворительный сперматоrенез. Такие случаи «плодовитости» у больных rи поrонадизмом получили название «синдром Паскуалини», или «синдром фертиль Horo евнуха». Последнее является неудачным, так как фертильность в большинст ве случаев нарушена. Клиническая картина зависит от выраженности дефицита лr. Для этоrо синдрома характерны недоразвитие половоrо члена, скудное оволосение лобка, подмышечных впадин и лица, евнухоидные пропорции тела, нарушение половых функций. У больных редко бывает rинекомастия, нет крипторхизма. Иноrда они обращаются к врачу по поводу бесплодия. Результаты исследования эякулята, как правило, однотипны: небольшой ero объем, олиrозооспермия, малая подвижность сперматозоидов, резкое уменьшение содержания фруктозы в семенной жидкости. Кариотип 46,ХУ. Лечение изолированноrо дефицита лr целесообразно лечить хорионическим rонадотропином или ero аналоrами (преrнил, профази и др.) по 1500 2000 ЕД внутримышечно 2 раза в неделю месячные курсы с месячными перерывами в течение Bcero репродуктивноrо периода жизни. В результате проводимоrо лечения восстанавливается и копулятивная, и репродуктивная функции. Краниофаринrиома врожденная опухоль rоловноrо мозrа, развивающая ся из эмбриональных клеток, так называемоrо кармана Ратке. Это, как правило, доброкачественная опухоль, встречающаяся в любом возрасте. Продолжитель ность заболевания колеблется от нескольких месяцев до 10 15 лет. Эндокринные нарушения отмечаются примерно у 85 % больных. При эндоселлярном росте Kpa ниофаринrиомы нарушаются функции rипофиза, вплоть до развития панrипопиту итаризма, т. е. исчезают все тропные функции rипофиза, что проявляется прежде Bcero половым и физическим недоразвитием. Изредка при краниофаринrиомах встречается изолированное выпадение rонадотропной функции rипофиза, даЮЩее клинику вторичноrо rипоrонадизма. У больных встречаются также полидипсия, нарушение термореrуляции, аносмия, нарушение зрения и друrие симптомы пора жения rипоталамо rипофизарной области. При рентrенолоrическом исследовании черепа в области турецкоrо седла или над ним у 60 75 % больных определяются петрификаты. Лечение краниофаринrиом оперативное, поэтому больных следует направ лять на консультацию к нейрохирурrу для выбора тактики лечения. Во всех слу чаях назначается заместительная терапия rонадотропными (как при rипоrонадиз ме) и друrими rормонами в соответствии со снижением ТрОПНЫХ функций rипофи за. Если лечение rонадотропинами малоэффективно, то добавляют андроrены (инъекции CYCTaHOHa 250 по 1 мл один раз в месяц). Синдром Мэддока редкое заболевание, возникающее в результате OДHO временной недостаточности rонадотропной и адренокортикотропной функций rи пофиза. Проявляется после пубертата. В крови низкие уровни лr, Фсr, Актr и кортизола. Небольшое содержание в моче 17-0КС. При введении хорионическоrо rонадотропина увеличивается уровень в плазме тестостерона. Тиреотропная функ ция сохранена. Этиолоrия этоrо заболевания неизвестна.
rИПОФУНIЩИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ 465 Клиническая картина. У больных развивается клиника евнухоидизма в co чета нии с признаками хронической надпочечниковой недостаточности централь Horo rенеза, поэтому отсутствует rиперпиrментация кожных покровов и слизистых оболочек, что характерно для вторичноrо rипокортицизма. В литературе имеется описание единичных случаев этой патолоrии. Лечение таких больных проводится наряду с rонадотропинами по обычной схеме: препаратами, стимулирующими ункцию коры надпочечников (кортико тропины), или С помощью заместительнои терапии rлюкокортикоидами. Приобретенный вторичный rипоrонадизм Эти формы заболевания MorYT развиваться после перенесенных инфекционно вос палительных процессов rипоталамо rипофизарной области. Так, у больных, пере несших туберкулезный менинrит, в некоторых случаях развиваются признаки rи поrонадизма, сопровождающиеся выпадением и друrих функций rипофиза (тирео тропной, соматотропной), иноrда полидипсией. При рентrенолоrическом исследовании черепа у некоторых больных можно выявить над турецким седлом вкрапления петрификатов косвенный признак туберкулезноrо процесса в rипо таламической области. Формы вторичноrо rипоrонадизма подлежат заместитель ной терапии по описанной выше схеме. Кроме Toro, таким больным показана за местительная терапия теми rормонами, дефицит которых имеется в орrанизме. Адипозо rенитапьная дистрофия Самостоятельным заболеванием она может считаться только в том случае, если ее признаки появились в детском возрасте и причину болезни установить не удалось. Симптомы этой патолоrии MorYT развиться при орrанических поражениях rипота- ламуса или rипофиза (опухоль, нейроинфекция). При установлении характера процесса, повреждающеrо rипоталамус (воспаление, опухоль, травма), ожирение и rипоrонадизм должны рассматриваться как симптомы OCHoBHoro заболевания. Нарушение функций rипоталамуса приводит к снижению rонадотропной функ ции rипофиза, что в свою очередь ведет к развитию вторичноrо rипоrонадизма. Адипозо rенитальная дистрофия выявляется чаще Bcero в препубертатном возрас те (в 1O 12 лет). Синдром характеризуется общим ожирением с отложением под кожно жировой клетчатки по «женскому типу»: В области живота, таза, туловища, лица. У некоторых больных имеется ложная rинекомастия. ПРGПОРЦИИ тела eBHY хоидные (широкий таз, относительно длинные конечности), кожные покровы блед ные, оволосение на лице, в подмышечных впадинах и на лобке отсутствует (или очень скудное). Половой член и яички уменьшены в размерах, у некоторых боль- ных имеется крипторхизм. Иноrда выявляется несахарный диабет. Лечение rипоrонадизма при адипозо rенитальной дистрофии: применяются инъекции хорионическоrо rонадотропина или ero аналоrов (преrнил, профази и др.) от 1500 до 3000 ЕД (в зависимости от выраженности ожирения) 2 раза в неделю месячными курсами с месячными перерывами. При недостаточном эффек те от терапии rонадотропинами, можно одновременно назначить инъекции aHДpo reHoB: CYCTaHOH 250 (или OMHaдpeH 250) по 1 мл один раз в месяц или инъекции тесте ната 1 О % по 1 мл через каждые 1 О дней. При нарушенных функциях печени у пациента целесообразно применение пероральных препаратов: андриол по 1 кап суле 2 4 раза в день. Обязательно должны применяться меры для снижения веса: субкалорийная диета, препараты, снижающие аппетит, лФк.
466 rЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ r иперпролактинемический rипоrонадизм В настоящее время появилось MHoro данных о влиянии пролактина на репродук- тивную систему человека. Установлено, что он активно влияет на rормональную и сперматоrенную функции тестикулов. В физиолоrических условиях пролактин стимулирует синтез тестостерона. Однако длительная rиперпролактинемия Hapy шает ero продукцию в яичках. Выявлено снижение уровня этоrо ropMoHa в плазме больных с пролактиномами, а при длительном лечении нейролептиками, повыша ющими секрецию пролактина у мужчин, отмечена обратная корреляция между уровнями пролактина и тестостероном в плазме. rиперпролактинемия, возникшая в препубертатном и пубертатном периодах, может привести к задержке половоrо развития и rипоrонадизму [6, 8]. В rенезе заболевания важная роль принадлежит нарушению конверсии тестостерона в ero наиболее биолоrически активный MeTa болит диrидротестостерон в периферических тканях, чем и объясняется клини ческая выраженность андроrенной недостаточности при сравнительно небольшом снижении уровня тестостерона в плазме. При длительной rиперпролактинемии выявлено также снижение в ней уровня rонадотропинов. При пролактиномах ис следование тестикулярной ткани показало атрофию клеток Лейдиrа при сохранив шихся семенных канальцах. Обычно rиперпролактинемия сочетается с симптомами rипоrонадизма, исчез новением половоrо влечения, rинекомастией, нарушением сперматоrенеза. По скольку наиболее частой причиной заболевания является пролактинпродуцирую щая аденома rипофиза пролактинома, то при снижении половой активности у мужчин в сочетании с признаками rипоrонадизма необходимо проводить peHTre нолоrическое исследование черепа и полей зрения. Сочетание снижения половой активности с увеличением турецкоrо седла на peHTreHorpaMMe характерно для пролактиномы. Микроаденомы rипофиза, как правило, не дают увеличения разме ров турецкоrо седла. В таких случаях в диаrностике помоrает определение уровня пролактина в плазме, который при пролактиномах бывает увеличен в десятки и даже сотни раз. Известно, что у 40 % больных с соматотропинпродуцирующей аденомой rипофиза уровень пролактина в плазме повышен. Иноrда rиперпролак тинемия встречается и при болезни Иценко Кушинrа. Однако уровень пролакти на при этих заболеваниях не бывает таким высоким, как при пролактиномах. При объемных процессах в rипоталамусе может возникнуть так называемая rипоталамическая rиперпролактинемия, но при этом уровень пролактина также не бывает таким высоким, как при пролактиномах. rиперпролактинемия выявляется и у значительноrо числа больных первичным rипотиреозом в связи с повышением секреции TPr диcrормональная rиперпро лактинемия. Доказано, что мноrие лекарственные препараты способствуют развитию rипер пролактинемии лекарственная rиперпролактинемия. К таким препаратам OTHO сятся: rруппа фенотиазина (аминазин, rалоперидол и др.), антидепрессанты (ами триптилин, имипрамин) и rипотензивные средства (резерпин, а-метилдофа). Лечение. В настоящее время используются консервативные и хирурrические методы. Для лечения неопухолевых форм rиперпролактинемии наиболее эффекти вен парлодел (бромокриптин). Дозы подбирают под контролем уровня пролактина в плазме. Как правило, эффективны дозы 5 7,5 Mr (2 3 таблетки в день). Приме нение препаратов, снижающих секрецию пролактина (парлодел, метерrолин, пер rолид, лисинил, L ДОФА), обосновано тоrда, коrда наблюдается уменьшение ypOB
КРИПТОРХИЗМ 467 ня пролактина в ответ на лечение. В ряде случаев целесообразна комбинированная терапия парлоделом и хорионическим rонадотропином или андроrенами. При опухолевых формах rиперпролактинемии иноrда, особенно при сужении полей зрения, приходится прибеrать к удалению аденом rипофиза хирурrическим путем. Вслед за этим нередко возникает панrипопитуитаризм. Тоrда назначается заместительная терапия теми rормонами, дефицит которых возник после операции (хорионический rонадотропин, тиреоидин и др.>. При rиперпролактинемии, связанной с rиrlОтиреозом, лечение тиреоидными препаратами обычно приводит к снижению уровня пролактина в плазме и BOCCTa новлению половых функций. При возникновеflИИ лекарственной пролактинемии следует отменить препараты, вызвавшие увеличение уровня пролактина в плазме. КРИПТОРХИЗМ Крипторхизм состояние, коrда одно или оба яичка не опущены в мошонку. КриШ'орхизм часто является причиной нарушения rормональной и репродуктив- ной функции тестикулов. При нормальном ФИЗlюлоrическом развитии они уже при рождении ребенка или к концу первоrо rода жизни должны находиться в мошонке. Это является необходимым условием для их нормальноrо функционирования. Экспериментально было доказано, что опуСJ<ание яичек в мошонку реrулирует ся rормонами: материнский хорионический roflадотропин стимулирует секрецию андроrенов в тестикулах эмбриона, а андроrенЫ, секретируемые эмбриональными клетками Лейдиrа, вызывают рост сеМЯВЫНОСflЩИХ протоков и семенных каналь цев придатка, яичка и направляющей связки. Таким образом, весь нормальный процесс формирования и опускания яичек в мошонку, начиная от прав ильной закладки пола, определяется набором хромосом, rормонами половых желез плода, хорионическим rонадотропином матери и лютеинизирующим ropMoHoM плода [1]. Весь процесс завершается в период от 6 мес внутриутробной жизни до 6 й недели постнатальной жизни. Крипторхизм частая форма нарушения половоrо развития в детском возрас те. По литературным данным, он встречается у 2 4 % новорожденных и у 15 30 % недоношенных детей при рождении. С возрастом частота ero уменьшается и составляет у детей до 14 лет от 0,3 до 3 % [2]. По данным Шахбазяна, правосто ронний крипторхизм встречается у 50,8 %, левосторонний у 35,3 %, ДBYCTO ронний У 13,9 % больных. По мере накопления клиническоrо опыта появляется все больше данных, YKa зывающих на возможность сочетания различных болезней с крипторхизмом. Из вестно в настоящее время более 36 синдромов (как, например, синдром Каллмена) и заболеваний, сопровождающихся крипторхизмом [7]. Лишь в случаях, коrда он (или эктопия тестикулов) является единствеНflЫМ пороком развития, правомочен диаrноз крипторхизма как самостоятельноrо заболевания. Появившиеся в последние rоды мноrочисленные сообщения указывают на то, что болезнь характеризуется не только ненормальным положением тестикулов, а выражается и в существенных нарушениях функции rипофизарно rонадноrо ком- плекса. Этиолоrия и патоrенез. Факторы, вызывающие крипторхизм, можно разде лить на 3 rруппы.
468 rЛА8А XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ 1. Механические факторы: узость паховоrо канала, недоразвитие влаrалищ Horo отростка брюшины и мошонки, укорочение и недоразвитие ceMeHHoro KaHa тика и ero сосудов, отсутствие направляющей связки и ее внутрибрюшные сраще ния, rипоплазия семенной артерии, недостаточное кровоснабжение тестикулов, rрыжа. 2. Тормональная недостаточность, зависящая от мноrих причин. Наруше ние процесса опускания тестикулов зависит от недостаточноrо стимулирования клеток Лейдиrа материнским хорионическим rонадотропином. Изменение [OHaдo тропной функции rипоталамо rипофизарной системы приводит к дефициту диффе ренцирующих [ормонов и к диcrенезии [онад. В дальнейшем, в период постнаталь Horo развития, диспластически дистрофические явления в неопустившемся яичке проrрессируют. Дополнительными факторами при этом становятся нарушение температурноrо режима и извращение ферментативных процессов в ткани тести кулов. Постоянная травматизация их приводит к накоплению в крови антител и развитию аутоаrрессии. Аутоиммунный конфликт усуrубляет поражение паренхи мы яичек. 3. Эндоzенные нарушения развития тестикулов, понижение их чувстви тельности к zopMoHaм. Процесс опускания тестикулов зависит не только от сти мулирования, но и от чувствительности эмбриональных клеток Лейдиrа к материн скому rонадотропину, как, например, при синдроме неполной маскулинизации, или от недостаточной чувствительности орrанов «мишеней» к андроrенам (при синдроме тестикулярной феминизации), а также от состояния друrих воспринима ющих opraHoB (направляющая связка, семявыносящий проток и др.). Крипторхизм подразделяется на врожденный и приобретенный, на OДHO и двy сторонний; по местонахождению тестикулов на брюшную и паховую формы. Истинный крипторхизм всеrда сопровождается недоразвитием одной половины или всей мошонки. Этот симптом описал в 1937 [. Хамилтон. Яичко застревает на пути опускания и может располаrаться в брюшной полости (брюшной криптор хизм) или, что встречается чаще, в паховом канале (паховый крипторхизм). у 1 3 % всех страдающих крипторхизмом встречается монорхизм и анорхизм. При одностороннем крипторхизме репродуктивную и rормональную функции выполняет одно, опушенное в мошонку, яичко. Паховую форму истинноrо крипторхизма следует отличать от псевдокриптор хизма (миrрирующее яичко), при котором нормально опустившееся яичко может периодически находиться вне мошонки под влиянием сильноrо сокращения мыш цы, поднимающей ero (сильный кремастерный рефлекс). При пальпации такое яичко леrко низводится в мошонку. Близким к крипторхизму состоянием является эктопия яичка. Если ero неполная миrрация приводит к крипторхизму, то уклоне- ние от пути опускания ведет к эктопии, т. е. необычному местоположению ero. Пройдя паховый канал, яичко опускается не в мошонку, а располаrается под кожей в каком либо из прилеrающих участков. Этой патолоrии способствуют врожден ные дефекты направляющей связки. Различают префасциальную (testis refluxus) и поверхностную паховую эктопию. Канатик в этом случае имеет нормальную длину, однако яичко смещено в область перед паховым каналом. Дифференциаль ная диаrностика крипторхизма от эктопии важна при выборе тактики лечения. Если при первой прибеrают к rормональному лечению, то при второй лечение только хирурrическое. Часто без оперативноrо освобождения яичка невозможно поставить диаrноз и отличить эктопию от истинноrо крипторхизма. Промежуточ
НРИПТОРХИЗМ 469 ная, бедренная и перекрещенная эктопия встречаются редко. Также нечасто оба яичка MorYT находиться в одной половине мошонки. Как при врожденном крипторхизме, так и при экспериментальном были полу- чены результаты, свидетельствующие о том, что в дистопных яичках наступают процессы деrенерации сперматоrенноrо эпителия с уменьшением диаметра Ka нальцев, числа сперматоrоний и массы яичка. Изменения наблюдались во всех клетках сперматоrенетическоrо ряда. Наибольшие дефекты имели зародышевые клетки на более высоких ступенях дифференциации. С помощью rистоморфомет рическоrо анализа удалось доказать, что при крипторхизме до окончания 2 ro rода жизни ребенка никаких нарушений развития в тестикулах не наступает. Однако с этоrо момента можно отметить явное изменение числа сперматоrоний, а также сужение семенных канальцев по сравнению с нормальными размерами. Таким образом, при крипторхизме и эктопии повреждения яичка проявляются после 2 лет жизни ребенка [12]. Нормальный сперматоrенез осуществляется только при определенной темпе ратуре, которая у мужчин в мошонке на 1 ,5 2 ос ниже температуры тела. Зароды шевый эпителий очень чувствителен к ней. Повышение температуры яичек может привести к прекращению сперматоrенеза и бесплодию. Их смещение в область живота или паховоrо канала, rорячие ванны, лихорадочные заболевания или очень высокая температура окружающей среды MorYT вызвать у мужчин деrенеративные изменения зародышевоrо эпителия. Поддержание оптимальной температуры Tec тикулов rарантируется только за счет их размещения в мошонке, выполняющей термореrулирующую функцию. Степень деrенеративных изменений зародышевоrо эпителия увеличивается с ростом длительности переrрева. В соответствии с вышеизложенным было предложено начинать лечение крип торхизма до окончания 2 ro rода жизни. Отмечен хороший проrноз даже в тех случаях, коrда крипторхизм существует до 7 ro rода жизни. Механизмы, приводя щие к сокращению или исчезновению способности зародышевоrо эпителия к BOC произведению, до настоящеrо времени еще не ясны. Существует предположение, ЧТо, наряду с вредным действием переrрева на митотическую способность сперма тоrоний к делению в тестикулах при крипторхизме, аутоиммунолоrические про цессы приводят к деrенеративным повреждениям эпителия. Исследования А. Attanasio и соавт. [12] были посвящены изучению нарушений rормональноrо реrулирования сперматоrенеза. Исследовалась rормональная функция тестикулов в допубертатный период под влиянием хrч (человеческоrо хорионическоrо rонадотропина). Сравнивалась секреция Т нормальных яичек и при крипторхизме. Выявлена возможность стимуляции секреции Т яичками при крипторхизме под влиянием xrч. Нормальная эндокринная функция тестикулов является условием их нормальноrо опускания. При ликвидации патолоrии путем лечения хrч тестикулы имели лучшую оплодотворяющую способность сравни тельно с яичками, крипторхизм которых был ликвидирован оперативным путем. До настоящеrо времени окончательно не выяснено, как долrо может продолжаться ненормальное положение одноrо или обоих тестикулов до момента необратимых нарушений в них. При крипторхизме существует опасность развития ряда осложнений, требую щих срочноrо оперативноrо вмешательства: ущемление rрыжи, сопутствующей крипторхизму; заворот неопустившеrося яичка. Длительно существующая дисто пия яичка способствует не только нарушению ero функций, но и возникновению
470 r ЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ злокачественноrо пере рождения. Часто крипторхизм сопровождается недоразви тием вторичных половых признаков. Патанатомия. В зависимости от степени выраженности изменений в яичках выделяют 4 типа неспустившихся яичек у мальчиков допубертатноrо возраста: 1 с минимальными изменениями; диаметр канальцев соответствует возрасту, содержится HOp мальное количество сперматоrониев; число клеток Сертоли, их морфолоrnя и ультраструктура не изменены, редко наблюдается леrкая rипоплазия канальцев; после пубертата наступает нормальный спермато и спермиоrенез; II тип характеризуется уменьшением числа сперматоrониев, леrкой или умеренной rипопла зией канальцев с нормальным Сертоли клеточным индексом (числом клеток Сертоли на срез канаЛlr ца); после пубертата наблюдается задержка сперматоrенеза на стадии сперматоцитов первоrо и второro порядка; III тип выраженная rипоплазия канальцев: уменьшение их диаметра до 14{}--200 мкм, COKpa щение числа сперматоrониев и Сертоли клеточноrо индекса; после пубертата в канальцах обнару живаются только зрелые клетки Сертоли; IV тип характеризуется диффузной Сертоли клеточной rиперплазией, нормальным диаметром канальцев и немноroчисленными половыми клетками; после пубертатn половые клетки не развива ются, а клетки Сертоли сохраняются недифференцированными; базальная мембрана и tunica propria утолщаются. При одностороннем крипторхизме в противоположном яичке структура сохраняется нормальной у 75 % больных. В остальных случаях изменения такие же, как в неспустившемся яичке. Характер же их зависит от местоположения яичка: структура их тем ближе к нормальной, чем ниже и ближе к мошонке расположено яичко, и наоборот. Наиболее выраженные изменения обнаруживаются в яичках, локализующихся в месте обычноrо расположения. Число клеток Лейдиrа, как правило, увеличено у лиц пубертатно-юношескоrо возраста. Разли чают 4 типа клеток: 1 тип нормальные; II тип с окруrлыми ядрами, большим количеством цитоплазматических ЛИПИДОВ и редуцированным rэР; составляют до 20 40 % от общеrо числа клеток Лейдиrа в яичке; III тип патолоrически дифференцированные клетки с паракристалличес кими включениями и IV тип незрелые клетки. Доминируют обычно клетки Лейдиrа 1 типа. Клиническая картина отсутствие одноrо или двух яичек в мошонке. Bы являются ее rипоплазия (или половины), отсутствие KpeMacTepHoro рефлекса. у юношей и мужчин MorYT отмечаться симптомы rипоrонадизма, нарушения спер матоrенеза и бесплодие. Лечение крипторхизма zонадотропинами, предпринятое до половоrо созре- вания, является на 50 % эффективным. Проrноз репродуктивной функции зависит от возраста, в котором начато лечение. На конференции по проблеме крипторхизма, созванной ВОЗ в 1973 r., была дана рекомендация о раннем лечении дистопных яичек Оно должно заканчиваться к концу 2-ro rода жизни ребенка. Оптимальные сроки лечения с 6 ro по 24 й месяц. На 1 M rоду жизни дети получают xr по 250 ЕД 2 раза в неделю в течение 5 нед. На 2 M rоду вводится по 500 ЕД препарата 2 раза в неделю в течение 5 нед. Если время paHHero лечения упущено, то терапия продолжается в тех же дозах до 6 лет Hero возраста. Начиная с 7 лет xr вводится по 1000 ЕД 2 раза в неделю в течение 5 нед. Лечение препаратом противопоказано при появлении вторичных половых признаков. Повторный курс лечения xr целесообразен только в том случае, если после первоrо курса отмечен очевидный, но недостаточный успех. Он проводится через 8 нед после окончания первоrо курса. Взрослым мужчинам xr вводится по 1500 ЕД 2 раза в неделю месячными курсами с месячными перерывами. При отсутствии эффекта от консервативноrо лечения показано хирурzическое лечение. Наиболее блаrоприятное время для этоrо 18 24 й месяц жизни pe бенка.
ОПУХОЛИ ЯИЧКА 471 Операция необходима в тех случаях, коrда имеет место эктопия ЯИчка, при сопутствующей rрыже или крипторхизме после rрыжесечения. Следует учиты вать, что возможность злокачественноrо перерождения дистопноrо яичка в 35 раз Выше, чем при ero нормальном положении. В последнее десятилетие появилась возможность лечения крипторхизма в paH нем возрасте криптокуром. Активным началом криптокура является rонадорелин (rонадотропин рилизинr ropMoH). Это физиолоrический рилизинr rормон (BЫ зывающий секрецию обоих rонадотропинов rипофиза Лr и ФСЛ. ОН стимули рует не только образование в rипофизе лr и Фсr, но и их секрецию. Ежедневный мноrократный прием криптокура имитирует ero физиолоrическую секрецию rипо таламусом, возникает реrулируемый цикл: rипоталамус rипофиз rонады, специфичный по отношению К возрасту и полу, причем равновесие реrулируется супраrипоталамическими центрами. Концентрация Т в крови остается в пределах нормы, характерной для детскоrо возраста. Лечение криптокуром следует начи- нать возможно раньше, лучше Bcero между 12 M и 24 M месяцем жизни ребенка. Можно проводить терапию у детей более старшеrо возраста. Противопоказаний для этоrо нет. Препарат применяется интраназально: впрыскивается в каждую ноздрю по 3 раза в день в течение 4 нед. Через 3 мес курс лечения можно повто рить. Насморк не является препятствием для лрименения криптокура. 1 флакон криптокура содержит в качестве активноrо вещества 20 Mr синтети ческоrо rонадорелина в 1 О r водноrо раствора. Содержимое флакона соответствует примерно 100 дозам аэрозоля (1 доза ero содержит 0,2 Mr rонадорелина). Иноrда во время лечения у детей возрастает возбудимость. Не следует применять oднo временно rонадорелин и rонадотропины или андроrены. ОПУХОЛИ ЯИЧКА у мужчин опухоли яичка встречаются в любом возрасте, но чаще в 20 40 лет. у детей это заболевание бывает редко, чаще Bcero в течение первых 3 лет жизни. Изредка наблюдаются опухоли обоих яичек. Новообразования Moryт быть доброкачественными и злокачественными, rормонпродуцирующими и несекрети рующими ropMoH. Патанатомия. С опухолями яичек больные, как правило. онколоrические, и только rормоналlт но-активные новообразования MOryT быть предметом наблюдения у эндокринолоrа. Наиболее часто встречаемые roрмонально активные опухоли яичек лейдиzомы. Они относят ся К хорошо дифференцированным вариантам опухолей стромы половоro тяжа. Опухоль. как прави- ло, растет медленно, поражает чаще одно яичко, в котором формируется солитарный узел. Образо- вана опухоль клетками Лейдиrа различной степени зрелости. Патоrномоничным для лейдиroм счи таются кристаллы Рейнке, которые обнаруживаются лишь в 40 % опухолей. Около 10 % лейдиroм злокачествеНные. ДrJя них характерны усиление митотической активности, явления клеточноrо и ядерноrо полиморфизма, анrиоинвазии и распространение на оболочки и придаток яичка. По соседству с опухолью, а также в контралатеральном яичке отмечается активный сперма тоrенез с развитием сперматид. Спермиоrенеза не происходит. Размеры противоположноrо яичка уменьшены, но все эти изменения обратимы: удаление опухоли сопровождается нормализацией структуры и размеров яичек Опухоли из к.леток Сертоли (сертолиома, андробластома), также являющиеся хорошо диффе ренцированными вариантами опухолей стромы половоrо тяжа, но обусловливающие чаще фемини зацию больноrо, встречаются преимущественно у детей. но MorYT возникнуть в любом возрасте. Чаще поражается левое яичко. Это инкапсулированная опухоль размером от 1 до 8 1 О см, соли тарная, выраженноrо дольчатоrо строения, серовато белоrо или желтоватоrо цвета на разрезе. Об разована преимущественно канальцевыми структурами, выстланными клетками Сертоли различной степени дифференцировки. Иноrда опухолевые клетки формируют фолликулоподобные структуры,
472 rЛАВА XI. ЗАБОЛЕВАНИЯ МУЖСКИХ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ так называемые колл экснеровские тельца. Часть опухолей содержит и разнообразное количество клеток Лейдиrа, чаще зрелых. Злокачественные опухоли из клеток Сертоли встречаются редко. Изменения в яичке по соседству с опухолью и в контралатеральном яичке сходны с превращениями, наблюдаемыми при лейдиrомах, но сперматоrенез заторможен в большей степени. Именно они обусловливают развитие rипоrонадизма у больных с rормонально активными опухолями яичек Клинические про явления всех опухолей сходны. Ранним симптомом явля ется безболезненное ero увеличение или уплотнение ткани. В начале заболевания в нем можно пальпаторно обнаружить небольшой плотный узелок при нормальной консистенции окружающей ткани. По мере роста опухоли яичко превращается в плотную буrристую опухоль. Яичко может быть увеличено в несколько раз, иноrда размеры ero остаются нормальными. Если опухоль злокачественная, то постепен но в опухолевый процесс вовлекается и придаток яичка. Нередко опухоль сопро вождается выпотом в оболочках ЯИчка. Диаrностика опухоли яичка обычно не затруднена. При пальпации она опре деляется в виде узла или части яичка, иноrда занимает все яичко, но придаток, как правило, при пальпации не изменен. К rормонпродуцирующим опухолям относится одна из разновидностей TepaTO бластом хорионэпителиома, дающая высокое содержание в моче хорионическо ro rонадотропина, исследование KOToporo помоrает правильно поставить диаrноз. [ормонпродуцирующими опухолями яичка являются и опухоли, исходящие из интерстициальных клеток яичка, лейдиrомы. Секретируя андроrены, они вызы вают преждевременное половое развитие у мальчиков. По rистолоrическому CTpO ению эти опухоли Moryт быть аденомой или карциномой. Они обладают высокой андроrенной активностью. Диаrноз устанавливается на основании преждевремен Horo половоrо развития (появления лобковоrо оволосения, увеличения наружных rениталий, быстроrо роста и др.) и пальпаторно увеличенноrо и буrристоrо яичка. Дифференциальный диаrноз между врожденной дисфункцией коры надпочечни ков (или врожденный адреноrенитальный синдром) и rормонально активной опу холью яичка устанавливается на основании исследования в моче 17 KC и 17-0КСИ проrестерона. Эти показатели при врожденной дисфункции коры надпочечников высокие, а после проведения пробы с преднизолоном (дексаметазоном) при Надпо- чечниковом rенезе заболевания они значительно снижаются. Опухоли из сертолиевых клеток (сертолиомы), так же как и лейдиrомы, BCTpe чаются редко и MorYT стать причиной преждевременноrо половоrо развития. При врожденной дисфункции коры надпочечников у мальчиков нередко паль ПаторНО выявляются опухоли яичек (чаще двусторонние). При их rистолоrическом исследовании выявлены и леЙДИrоМЫ, и rиперплазированная ткань коры надпочеч ников. Лечение всех видов опухолей яичка хирурrическое. При злокачественных но- вообразованиях оперативное вмешательство часто сочетается с химиотерапией или облучением. Иноrда необходимо применение сразу всех трех видов лечения. При выявлении опухолей яичек у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников про изводится вылущивание (энуклеация) имеющихся узлов из яичек Обязательна rлюкокортикоидная терапия.
r л а в а хн НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Пол понятие комплексное, состоящее из нескольких взаимосвязанных звеньев репродуктивной системы: rенетической структуры половой клетки (rенетический пол), морфоструктуры rОНад (rонадный пол), баланса половых ropMoHoB (ropMo нальный пол), строения половых opraHoB и вторичных половых признаков (COMa тический пол), психосоциальноrо и психосексуальноrо самоопределения (психи ческий пол), определенной роли в семье и обществе (социальный пол). В конечном итоrе пол это биолоrически и социально обусловленная роль субъекта в семье и обществе. Формирование пола человека проходит в онтоrенезе несколько этапов [4, 11]. / этап. Пол будущеrо орrанизма предопределяется в момент оплодотворения и зависит от сочетания в зиrоте половых хромосом: ХХ набор соответствует жен скому, ХУ мужскому полу. С У-хромосомой связана активность rена активатора HY reHoB, определяющих развитие первичной rонады в мужском направлении. Они запускают синтез НУ антиrена и белков реuепторов к нему, reHbI которых локализованы в друrих хромосомах. Друrая система reHoB Y xpOMOCOMЫ обеспечи вает развитие придатка ЯИчка, семенных пузырьков, семявыносящеrо протока, предстательной железы, наружных rениталий в мужском направлении, а также инволюцию мюллеровых производных. В половых клетках первичной rонады (и при ХУ, и при ХХ хромосомных набо рах) есть рецепторы к НУ антиrену, в то время как в соматических клетках они имеются только при ХУ наборе в структуру соматических рецепторов к НУ анти reHY входит особый вид rз микроrлобулина, Torдa как рецепторы половых клеток к НУ-антиrену (и ХУ, и ХХ) не связаны с этим специфическим белком. Вероятно, этим и объясняется бипотеНЦиальность первичной rонады. 1I этап. Между 7 й и lО й неделей внутриутробноrо развития происходит фор мирование половых желез в соответствии с набором половых хромосом. /II этап. Между 10-й и 12 й неделей эмбриоrенеза образуются внутренние rениталии. Функционально полноценные тестикулы в этот период выделяют oco бый пептидный ropMoH [Josso, 1984], вызывающий рассасывание мюллеровских производных. При отсутствии тестикулов или при их патолоrии с нарушением продукции антимюллерова ropMoHa развиваются внутренние женские половые op raHbl (матка, трубы, влаrалище) даже у эмбриона с rенетическим мужским полом (46,ХУ) . lV этап. Между 12 й и 20-й неделей эмбриоrенеза идет формирование наруж ных rениталий. Определяющую роль в мужском развитии на этом этапе иrрают андроrены (не зависимо от их источника) тестикулярные, надпочечниковые, по- ступающие из материнскоrо орrанизма (при наличии у матери андроrенпродуuи рующих опухолей или в связи с приемом андроrенных препаратов). При OTCYTCT вии андроrенов и при нарушении рецепторной чувствительности к ним наружные rениталии формируются по женскому «<нейтральному») типу даже при наличии 46,ХУ кариотипа и нормальной функции эмбриональных тестикулов. Возможно и развитие промежуточных вариантов (неполной маскулинизации).
474 r ЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ v этап. Опускание тестикулов в мошонку. Происходит между 20 й и 30 й неделей эмбриоrенеза. Механизм, вызывающий или нарушающий продвижение тестикулов, до конца не ясен [10]. Однако несомненно, что и тестостерон, и rOHa дотропины причастны к этому процессу [2,3]. VI этап половой дифференцировки происходит уже в пубертатном возрасте, коrда окончательно формируются связи в системе rипоталамус rипофиз ro нады, активируется rормональная и rенеративная функция rонад и закрепляется социально половое самосознание, определяющее роль субъекта в семье и общест ве [1, 2, 14]. Этиолоrия и патоrенез. По этиолоrии и патоrенезу врожденные формы Ha рушения половоrо развития можно разделить на rонадальные, экстраrонадальные и экстрафетальные; среди первых двух большая доля приходится на rенетическую патолоrию. Основными rенетическими факторами этиолоrии форм врожденной патолоrии половоrо развития являются отсутствие половых хромосом, избыток их числа или их морфолоrические дефекты, которые MorYT возникать в результате нарушений мейотическоrо деления хромосом (ооrенеза и спермиоrенеза) в opra низме родителей или при дефекте деления оплодотворенной яйцеклетки (зиrоты) на первых этапах дробления. В последнем случае возникают «мозаичные» вариан ты хромосомной патолоrии. У части больных rенетические дефекты про являются в виде аутосомных reHHbIx мутаций и не распознаются при световой микроскопии хромосом. При rонадальных формах нарушается морфоrенез rонады, что сопро вождается как патолоrией антимюллеровой активности тестикулов, так и ropMo нальной (андроrенной или эстроrенной) функции rонады. К экстраrонадальным факторам нарушения половоrо развития следует отнести снижение тканевой чув ствительности к андроrенам, что может быть связано с отсутствием или HeДOCTa точным количеством рецепторов к ним, снижением их активности и с дефектами ферментов (в частности, 5-а редуктазы), превращающими менее активные формы андроrенов в высокоактивные, а также с избытком продукции андроrенов корой надпочечников. Патоrенетически все эти формы патолоrии связаны с наличием reHHoro дисбаланса, возникающим при хромосомной патолоrии. Экстрафетальными повреждающими факторами MorYT быть: применение MaTe рью в ранние сроки беременности каких либо лекарственных препаратов, особен но rормональных, нарушающих морфоrенез половой системы, радиация, различ ные инфекции и интоксикации. Патанатомия. Аzенезuя i!OHaa включает в себя два варианта синдром Шерешевскоrо Тер- нера и синдром «ЧИСТОЙ,> аrенезии rOHaд. у больных с синдромом Шерешевскоrо Тернера различают 3 типа строения rOHaд, соответст- вующих степени развития наружных rениталий. 1 тип: лица с инфантильными наружными половыми орrанами, в месте обычноrо расположения яичников обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Матка рудиментарна. Трубы тонкие, НИТевидные, с rипопластичной слизистой оболочкой. 11 тип: больные с признаками маскулинизации наружных rениталий. rонады также лежат в месте обычноrо расположения яичников. Внешне они похожи на тяжи, но rистолоrически состоят из корковой зоны, напоминающей овариальную кору, и из медуллярной зоны, в которой MoryT обнаруживаться скоп- ления эпителиальных клеток аналоrов клеток Лейдиrа. В мозrовом слое часто сохраняются эле- менты мезонефроса. Рядом с трубами иноrда обнаруживаются структуры, напоминающие канальцы придатка семенника, т. е. ИМеются недоразвитые производные и вольфовых, и мюллеровых каналов. rOHaдbI III типа строения также локализуются в месте расположения яичников, но они крупнее rонадальных тяжей, с четко различимыми корковой и мозrовой зонами. В первой в одних случаях обнаруживаются примордиальные фолликулы, в дрyrих н доразвитые семенные канальцы без просвета, выстланные недифференцированными клетками Сертоли и крайне редко единичными половыми клетками. во втором слое MorYT встречаться элементы сети rOHaдbl и скопления клеток Лейдиrа. Имеются производные вольфовых и мюллеровых каналов, преобладают последние: матка
476 rЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ половой ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Клетки Лейдиrа появляются в срок или несколько раньше, но уже с момента их дифференцировки отмечается диффузная или узелковая rиперплазия. Морфолоrически они не отличаются от клеток Лейдиrа здоровых людей, но в них не обнаруживаются кристаллы Рейнке, а также рано накаплива ется липофусцин. rонадальные тяжи у больных со смешанной дисrенезией яичек разнообразны по строению: в одних случаях они сформированы из rрубоволокнистой соединительной ткани, в друrих по строению напоминают межуточную ткань коры яичника без rерминативных структур. У незначительной части больных roнадальный тяж похож на межуточную ткань коры яичка, содержит или половые тяжи, или единичные семенные канальцы без rоноцитов. Железистым клеткам дисrенетичных яичек свойственна высокая активность ферментов стерои доrенеза (НАДф и НАДтетразолийредуктаз, rлюкозо б фосфатдеrидроrеназы, 313 оксистероидде rидроrеназы, алкоrольдеrидроrеназы). В цитоплазме клеток Лейдиrа обнаруживаются холестерин и ero эфиры. Как в любых стероидпродуцируюших клетках, в них имеется обратная зависимость между активностью ферментов, причастных к процессам стероидоrенеза, и содержанием ЛИПИДОВ. Примерно у l/З больных любоro возраста в яичках и rонадальных тяжах, особенно локализую щихся внутрибрюшинно, возникают опухоли, источником которых являются половые клетки [Бронштейн М. Э. и др., 1978]. Реже они формируются у лиц с выраженной маскулинизацией наружных rениталий и выявляются случайно как интраоперационная или rистолоrическая находка. Большие опухоли встречаются крайне редко. Более чем у ба % больных они микроскопических размеров. При этой патолоrии встречаются два типа опухолей из половых клеток: rонадобластомы и дисrерминомы. у основной массы больных rонадобластомы образованы и rоноцитами, и клетками Сертоли. Злокачественные варианты встречаются крайне редко. Все roнадобластомы содержат либо BЫCOKO дифференцированные клетки Лейдиrа, либо их предшественники. I/З опухолей представляют собой дисrерминомы; в половине случаев они сочетаются с rонадобластомами разнообразноro строения. Патоrномонична для них лимфоидная инфильтрация стромы. Злокачественные варианты встреча ются крайне редко [Бронштейн М. Э. и др., 1978]. Синдром Клайнфельтера. Яички резко уменьшены в размерах, иноrда они составляют 10 % от объема яичек здоровых мужчин соответствующеrо возраста: на ощупь плотные. rистолоrические изменения специфичны и сводятся к атрофическим пере рождениям канальцевоrо аппарата. CeMeH ные канальцы мелкие, с незрелыми клетками Сертоли, без половых клеток Только в отдельных из них может наблюдаться сперматоrенез и редко спермиоrенез. Отличительной их особенностью является утолщение и склерозирование базальной мембраны с постепенной облитерацией полости, а также rиперплазия клеток Лейдиrа, которая носит относительный характер из за небольших раз меров rOHaд. Число этих клеток в roHaдe фактически снижено, вместе с тем их общий объем мало отличается от TaKOBoro в яичке здоровоrо мужчины; объясняется это rипертрофией клеток и их ядер. Электронно микроскопически выделяют четыре типа клеток Лейдиrа: 1 тип неизмененные, часто с кристаллами Рейнке; 11 тип атипично дифференцированные мелкие клетки с полиморфными ядрами и СКУДНОЙ цитоплазмой с паракристаллическими включеНИЯМИ; липидные капли редки. 111 тип обильно вакуолизированные клетки, содержащие большое количество ЛИПИДНЫХ капель, но бедные клеточными орrанеллами: IV тип незрелые, с плохо развитыми клеточными орrанел лами. Более 50 % составляют клетки Лейдиrа 11 типа, реже Bcero встречаются клетки IV типа. Морфолоrические особенности их подтверждают существуюшие представления о нарушении функ циональной активности [Smals А. et al., 1981], хотя есть доказательства, что часть клеток rиперфунк ционирует. С возрастом их очаroвая rиперплазия столь выражена, что иноrда создается впечатление о наличии аденом. В конечной фазе заболевания яички деrенерируют и rиалинизируются. Синдром неполной маскулинизации. rOHaдbI располаrаются внеабдоминально. Семенные канальцы большие, в них часто обнаруживаются сперматоreнные элементы, способные к размноже нию и дифференцировке, хотя сперматоrенез никоrда не завершается спермиоrенезом. При aндpo идной форме редко отмечается rиперплазия клеток Лейдиrа, для которых, как и при синдроме тестикулярной феминизации (СТФ), характерен дефект 313 оксистероиддеrидроrеназы. По видимо- му, достаточное количество клеток Лейдиrа и их высокая функциональная активность, несмотря на нарушение характера биосинтеза, все же обеспечивают достаточную андроrенную активность яичек Опухоли в rOHaдax этих больных, по нашим данным, не формируются. Синдром тестикулярной феминизации. rистолоrически в яичках отмечаются утолщение белочной оболочки, наличие большоrо количества довольно крупных, лишенных просвета семенных канальцев с утолщенной и rиалинизированной базальной мембраной. Эпителий их представлен клетками Сертоли и половыми клетками. Степень развития первых зависит от количества и СОСТО- яния rерминативных элементов: при наличии относительно большоrо количества сперматоrониев клетки Сертоли преимущественно высокодифференцированные, при отсутствии rоноцитов очень редко формируются сперматиды. Железистый компонент rOHallbI представлен типичными клетками
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПА толоrии половоrо РАЗВИТИЯ 477 Лейдиrа, нередко он значительно rиперплазирован. В цитоплазме этих клеток часто содержится липофусцин. При неполной форме СИlщрома rиперплазия клетоК Лейдиrа имеется более чем у по ловины больных. 1lля клеток обоих вариантов синдрома характерна высокая активность ферментов, обеспечивающих процессы стероидоrенеза: алкоroль деrидроrеназы, rлюкозо б фосфатдеrидроrена зы, НАДФ и НАД тетразолийредуктаз, однако активность наиболее специфичноro для стероидоrе неза фермента 313 оксистероиддеrидроrеназы резко снижена, что, очевидно, свидетельствует о нарушении onHoro из ранних этапов биосинтеза андроrенов. Может отмечаться дефект 17 KeTocTe роидредуктазы, отсутствие которой ведет к нарушению образования тестостерона. Электронно мик роскопически клетки Лейдиrа характеризуются как активно функционирующие стероидпродуци рующие. Опухоли в яичках возникают только при полной форме СТФ. Источником их является канальце-- вый аппарат. Начальной стадией развития опухоли явЛяется узелковая rиперплазия семенных Ka нальцев, которая нередко имеет мультифокальный характер. В таких roнадах формируются аденомы типа сертолиом с собственной капсулой (тубулярные аденомы). в очаrах rиперплазии и в аденомах нередко локализуются и клетки Лейдиrа. В отдельных случаях формируются арренобластомы Tpa бекулярноrо или смешанноrо строения. Опухоли, как правило. доброкачественные. хотя описаны и злокачественные сертолиомы, и roнадобластомы. Однако существует мнение, что опухоли при СТФ следует относить к rруппе raMapTpoM [rистолоrическая классификация опухолей яичка, ВОЗ, 1981]. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАтолоrии половоrо РАЗВИТИЯ Выделяя клиническую форму как определенную нозолоrическую единицу, следует всеrда учитывать, что между близко расположенными на шкале этапов эмбриоrе неза ВИДами патолоrии MorYT существовать промежуточные типы, в отдельных чертах несущие признаки соседних форм. Основные клинические признаки врожденной патолоrии. 1. Патолоrия формирования rОНад: полное или одностороннее отсутствие, Ha рушение их дифференцировки, наличие у одноrо индивидуума rонадальных CTPYK тур обоеrо пола, деrенеративные изменения в rонадах, неопущение тестикулов. 2. Патолоrия формирования внутренних rениталий: одновременное наличие дериватов МЮJIлеровых и вольфовых ходов, отсутствие внутренних rениталий, He соответствие пола rонад структуре внутренних rениталий. 3. Патолоrия формирования наружных rениталий: несоответствие их строения rенетическому и rонаДНОМУ полу, половонеопределенное строение или недоразви тие наружных rениталий. 4. Нарушение развития вторичных половых признаков: развитие вторичных половых признаков, не соответствующее rенетическому, rонадному или rраЖДан скому полу, отсутствие, недостаточность или преждевременность развития BTO ричных половых признаков, отсутствие или задержка menarche. В клинической практик!С выделяются следуюшие основные нозолоrические формы внутриутробноrо нарушения половоrо развития [5] (табл. 31). Arенезия rонад отсутствие развития rонад. Соrласно законам эмбриоrене за, больные с исходно отсутствующими rонадами сохраняют МЮJIлеровы CTPYKTY ры (матку, трубы, влаrалище) и женский «<нейтральный») тип строения наружных rениталий. Причиной аrенезии rOHaд MorYT быть как хромосомные нарушения (OT сутствие или нарушение структуры одной из половых хромосом), так и любые повреждающие факторы (интоксикация, облучение), препятствующие миrрации roноцитов в область первичной почки и формированию rонадЫ при нормальном кариотипе. Если проанализировать основные компоненты пола аrенезии rOHaд, то rенетический пол может быть либо неопределенным, либо мужским или женским;
478 r ЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ rонаДНЫЙ пол и rормональный пол отсутствуют; соматический, rражданский и психический пол женские. т а б л и ц а 31. Основные формы врожденных нарушений половоrо развития XpOHO Патолоrия r ениталии :s: ,:,:: о ro лоrия t:: :<: [o Q) м Клиническая форма возник :;:; :s: Ha BHYT на- :<:0.. HOBe :r t:: характер проявления ды peH руж :S: Q) НИЯ, 0..:;:; ние ные о'" нед f-- о t; Аrенезия roнад: 6 10 Отсутствие rонад Orсутствие диф О Ж Ж О «чистая.) аrенезия ференцировки синдром Шерешевскоro всех звеньев по- Тернера ловой системы Дисrенезия rонад: 10 12 Ранний эмбрио rормональная и нальный дефект rенеративная He rOHaд достаточность синдром roнадальной дву- 1O 12 Тоже Двуполые rонады ЯТ жм жм жм полости «<истинный.) rep-- мафродитизм) яичников 1O 12 Ранний эмбрио Первичный Я Ж Ж :tЖ нальный дефект тестикулов 1O 12 Тоже Дефект антимюл- Т .) мж :tM лерова ropMoHa Врожденная аплазия влаrали- 10 12 .) Резорбция мюл- Я О Ж Ж ща и матки (синдром Рокитан . ЛероВЫХ структур cKoro Кюстера Майера) Синдромы: Клайнфельтера Пубер rормональная и Деrенерация яич Т М М :tM тат rенеративная не-- ника достаточность тестикулов неполной маскулинизации 12 20 Снижение чувст Неполная маску- .) .) мд .) вительности к линизация наруж андроrенаМ ных rениталий тестикулярной феминиза 12 20 Тоже Тоже .) .) .) ж ции Врожденная вирилизирую 12 20 Избыток надпо Вирилизация Ha Я Ж » М щая дисфункция коры надпо чечниковых aнд ружных rенита чечников (адреноrенетичес poreHOB лий кий синдром) у девочек Идиопатическая врожденная 12 20 Избыток экстра- Тоже .) .) .) ж (экстрафетальная) вирилиза фетальных aндpo ция наружных rениталий у reHOB девочек При м е ч а н и е. Я ячники; Т тестикулы; М мужские; Ж жеНские; мж бисексуаль- ные; (:tЖ), (:tM) недоразвитые; О отсутствуют. Клинически различают две формы аrенезии rонад: «чистую» аrенезию без яв- ных хромосомных нарушений и соматических уродств и синдром Шерешевскоrо Тернера, rенетически обусловленную патолоrию с дефектами половых хромосом и множественными соматическими уродствами.
479 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАтолоrии половоrо РАЗВИТИЯ «Чистая» аzенезия zoнад. Все больные rруп- пы, независимо от rенетическоrо, имеют rраж- данский женский пол с рождения, определяемый в соответствии со строением наружных rенита- лий. Половой хроматин бывает и отрицатель- ным, и положительным (с нормальным или низ- ким числом телец Барра). Кариотип 46,ХУ; 46,ХХ; мозаичные варианты. [онады отсутст- вуют, на их месте обнаруживаются соедини- тельнотканные тяжи. Внутренние rениталии рудиментарные матка и трубы, инфантильное влаrалище. Наружные rениталии женские, ин- фантильные. Вторичные половые признаки спон- танно не развиваются. Рост нормальный или высокий, без соматических пороков развития отсюда термин «чистая» (рис. 82). В пубертат- ном возрасте без лечения формируются евну- хоидные черты. Соматические аномалии отсут- ствуют. Больные обращаются к врачу только в позднем пубертатном возрасте в связи с отсут- ствием вторичных половых признаков и менст- руаций. Имеется необратимое первичное бес- плодие. Дифференцировка скелета отстает от возрастной нормы незначительно. Унелеченных больных про явления нарушений rипоталамичес- кой реrуляции MorYT выражаться как в ожире- нии, так и в истощении. Первое протекает чаще без трофических нарушений. Встречаются при знаки акромеrалоидизации, транзиторная арте- риальная rипертония. Лечение проводится женскими половыми rормонами (эстроrенами или эстроrенами и про rестинами) с имитацией женских половых цик- лов, длительно, начиная с пубертатноrо возраста (11 12 лет) и в течение Bcero детородноrо возраста. В связи с длительностью предпочтительнее терапия перо ральными препаратами (схемы приведены ниже). Лечение предотвращает разви- тие евнухоидных пропорций тела, приводит к выраженной феминизации, разви тию половых и вторичных половых признаков, наступлению индуцированных MeH струаций, обеспечивает возможность половой жизни, предотвращает развитие rипоталамических нарушений. Синдром Шерешевскоzо Тернера (СШТ) аrенезия или дисrенезия rOHaд с характерными пороками соматическоrо развития и низкорослостью (рис. 83 85). Половой хроматин чаще отрицательный или с низким содержанием телец Барра, ИНоrда с уменьшенными или увеличенными в размерах. Кариотип 45,Х; 45,Х! 46,ХХ; 45,Х; 46,ХУ, структурный дефект X XpOMOCOMЫ, rOHaдbI чаще OTCYT ствуют, на их месте соединительнотканныe тяжи. При мозаичных вариантах синдрома встречаются недоразвитые (дисrенетичные) ткани rОНадЫ (яичника или тестикула). Внутренние rениталии рудим нтарные матка и трубы, влаrалище. Наружные rениталии женские, инфантильные, иноrда с rипеРТРОфl:ей клитора. lfU 160 -.... 150 140 IЗО j 120 110 10[' 90 80 70 \ , 60 50 Рис. 82. Больная, 18 лет, диа- rноз: чистая аrенезия f"OHaд. Кариотип 4б,ХУ / 4б,ХХ.
480 r ЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Последнее всеrда должно настораживать в отношении наличия элементов тести кула в rонадальных тяжах, представляющих онколоrическую опасность. В ряде случаев наблюдаются краурозоподобные изменения вульвы. Вторичные половые признаки у нелеченных больных обычно отсутствуют. Наиболее характерные по роки соматическоrо развития в порядке убывания по частоте (собственные дaH ные): низкорослость 98 %; общая диспластичность 92 %; бочкообразная rрудная клетка 75 %; отсутствие молочных желез, широкое расстояние между сосками 74 %; укорочение шеи 63 %; низкий рост волос на шее 57 %; высокое «rотическое» нёбо 56 %; крыловидные складки в области шеи 46 %; деформация ушных раковин 46 %; укорочение метакарпальных и метатарзаль- ных костей, аплазия фаланr 46 %; деформация ноrтей 37 %; вальrусная деф?рмация локтевых суставов 36 %; множественные пиrментные родинки 35 %; микроrнатизм 27 %; лимфостаз 24 %; птоз 24 %; эпикантус 23 %; пороки сердца и крупных сосудов 22 %; витилиrо 8 %. Дифференцировка скелета в пубертатном возрасте заметно отстает от возрас тной нормы, затем начинает проrрессировать и к пубертатному периоду COOТBeT ствует фактическому возрасту или опережает ero. I<:З 1:30 \ - '?О .. '- 110 100 90 ... 80 . 70 60 ..... 50 а 6 .. Рис. 83. Больная, 21 rод, с синдромом Шерешевскоrо Тернера. Кариотип 45,Х. Состояние после операции по ПОВОДУ лимфостаза левой rолени (а), крыловидные складки и низкий рост волос На шее (6)
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПА толоrии половоrо РАЗВИТИЯ 481 120 , ( .... ;..-. .. .. 110 - . .. & 1м - $ 90 , . .. ... $&. 80 с \ /' --. у 70 . """ 60 "- 50 \ Рис. 85. PeHTreHorpaMMa кистей больной 15 лет с синдромом Шерешевскоrо Тернера. Кариотип 45,Х/4б,ХХ. Укорочение и деформация IV и V пястных костей, указанных стрелками; укорочение Hor тевых фаланr 1 пальцев, средних фаланr V пальцев. Диф- ференцировка скелета кисти соответствует 12 roдам. 11 "1' " Стимуляцию физическоrо развития больных с синдромом Шерешевскоrо Тернера начинают в препубертатном возрасте с применения анабо лических стероидов. Следует подчеркнуть, что у части этих больных, особенно с хромосомным мозаицизмом 45,Х/4б,ХУ и у некоторых больных с кариотипом 45,Х, нередко еще до начала терапии имеются черты вирилизации наружных rениталий. Чувстви тельность больных с синдромом Шерешевскоrо Тернера и к эстроrенам, и к aHk poreHaM высока. Применение анаболических стероидов, обладающих определен ной андроrенной активностью, может привести к усилению или появлению при знаков вирилизации. Эта особенность определяет необходимость применения анаболических CTepo идов в cTporo физиолоrических дозах: метандростенолон (неробол, дианабол) О, 1 o, 15 Mr в день на 1 Kr массы тела перорально, курсами по 1 мес сперерывами по 15 дней; нероболил 1 Mr на 1 Kr массы тела в месяц внутримышечно (месяч ная доза делится пополам и вводится через 15 дней); ретаболил или силаболин 1 Mr на 1 Kr массы тела 1 раз в месяц внутримышечно. В период лечения анаболи ческими стероидами больные нуждаются в реrулярном rинеколоrическом KOHTpO ле. При появлении признаков андроrенизации перерывы между курсами лечения удлиняют. При наличии стойких признаков вирилизации лечение анаболическими стероидами отменяют. Рис. 84. Больная 20 лет с синдро- мом Шерешевскоrо Тернера. Кариотип 45,Х/4б,ХУ.
482 rЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Спонтанное развитие женских вторичных половых признаков, menarche и фер тильность при СШТ наблюдаются редко и только при мозаицизме с превалирова нием клона 46,ХХ. В таких случаях развиваются диcrенетичные яичники с разной степенью повреждения rормональной и rенеративной функций. При аrенезии ro над, естественно, отсутствуют как rормональная, так и rенеративная функции. Поэтому основным средством помощи является заместительная терапия эстроrе нами, которую при малом росте назначают с пубертата (не ранее 14 15 лет) и про водят на протяжении Bcero детородноrо возраста. В начальный период лечения эстроrены с целью щажения эпифизарных зон роста назначают в небольших дозах. В зависимости от степени отставания в половом развитии возможны два варианта схем лечения. 1 й при резком недоразвитии эстроrены назначают на длитель ный срок (6 18 мес) без перерывов с целью повышения пролиферативных процес сов в миометрии, эндометрии, эпителии влаrалища, развития вторичных половых признаков. После такой эстроrенной подrотовки можно переходить на обычный вариант циклическую эстроrенотерапию, имитирующую нормальный половой цикл. 2 й у больных с умеренным отставанием половоrо развития лечение мож но начинать сразу с циклическоrо введения эстроrенов. При достижении достаточ Horo развития матки и молочных желез и появлении реrулярных индуцированных менструаций эстроrены можно комбинировать с rестаrенами. С успехом использу ются в последние rоды комбинированные эстроrено-проrестаrенные препараты с синтетическими проrестинами (инфекундин, бисекурин, нон овлон, риrевидон). На фоне лечения достиrаются феминизация фенотипа, развитие женских BTO ричных половых признаков, чаще Bcero исчезают краурозоподобные изменения вульвы, появляются индуцированные менструации, обеспечивается возможность половой жизни. Дисrенезия rонад. Истинный zеР'мафродитиз'м (синдром rонадальной двy полости) наличие у одноrо лица половых желез обоеrо пола. Половой xpOMa тин чаще положительный. Кариотип преобладает 46,ХХ, иноrда мозаич ные варианты, реже 46,ХУ. r онады обоеrо пола, либо расположенные раздель но: с одной стороны яичник, с друrой яичко (так называемая латеральная форма истинноrо rермафродитизма), либо с наличием ткани и яичника и тестикула в одной rонаде (овотестис). Внутренние и наружные rениталии бисексуальные. Вторичные половые признаки чаще женские, нередко спонтанное наступление менструаций. Лечение. После избрания rражданскоrо пола хирурrическая и, при необхо димости, rормональная коррекция. Чаще наблюдается функциональное превали рование женской части rонады, поэтому более целесообразно избрать женский пол. Производится удаление мужской части rонады (при раздельном расположе нии rонад) или удаление овотестиса (оставление мужских элементов rонады в брюшной полости опасно в онколоrическом отношении), а затем пластическая реконструкция наружных rениталий по женскому типу. Лечения эстроrенами при сохранении овариальной ткани не требуется. Оно назначается лишь в случае Ka страции по обычной схеме. При избрании мужскоrо пола удаляют женскую часть rОНады и матку, производят выпрямление половоrо члена и, при возможности, пластику уретры. При недостаточности андроrенной функции тестикулярной час ти rонады прибеrают к поддерживающей андроrенотерапии. Достоверные случаи фертильности при синдроме rонадальной двуполости не описаны.
484 rЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ rюловой ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ лом с одной стороны и с отсутствием rонады (недифференцированный тяж) с друrой. 2. Евнухоидный тип С недостаточной активностью тестикулов как в эмбрио rенезе, так и в пубертататном периоде; строение наружных rениталий ближе к женскому типу, признаки вирилизации в пубертатном возрасте отсутствуют, Te лосложение приобретает евнухоидные черты, половое оволосение сохраняет жен ский тип. 3. Андроидный тип С усилением андроrенной активности в пубертатном возрасте; строение наружных rениталий, оволосение и архитектоника тела при ближаются к мужским. Лечение зависит от выбора пола и определяется особенностями спонтанноrо развития. При евнухоидном типе дисrенезии тестикулов большинству больных при рождении определяется женский пол. Хирурrическая коррекция складывается из выведения тестикулов из брюшной полости и, при необходимости, феминизи рующей коррекции наружных rениталий; вопрос об удалении тестикулов возника ет только при возрастании их андроrенной активности в пубертате или наличии опухолевоrо перерождения (по нашим данным, опухоли в диcrенетичных тести кулах весьма часты и встречаются в 30 % случаев). Больным проводится заме стительная эстроrенотерапия на протяжении Bcero чадородноrо возраста с целью развития вторичных женских половых признаков, получения индуцированных менструаций, обеспечения возможности половой жизни в избранном поле. Резуль таты длительной эстроrенотерапии свидетельствуют о достаточно высокой чувст вительности этих больных к эстроrенам. При андроидном типе одни больные с рождения воспитываются как мальчики, друrие как девочки. При этой форме наиболее целесообразно избрание мужскоrо rражданскоrо пола. Хирурrическая коррекция в таких случаях заключается в выведении тестикулов из брюшной по лости, пластической реконструкции rениталий по мужскому типу с выпрямлением половоrо члена и пластикой уретры. При андроидном типе дисrенезии тестикулов в юношеском возрасте замести тельной терапии андроrенами, как правило, не требуется. Больные стерильны из за rлубокоrо поражения rерминативноrо аппарата тестикулов. В зрелом возрасте, особенно у больных, живущих половой жизнью, иноrда есть необходимость в дo полнительном введении андроrенов с целью усиления половой потенции. Боль шинство таких больных способны к нормальной половой жизни. По показаниям может быть проведено лечение хорионическим rонадотропином (по 1000 1500 ЕД 2 раза в неделю внутримышечно 15 20 инъекций на курс). В случае необходи мости курсы терапии повторяются. При опухолевых изменениях в тестикулах приходится идти на кастрацию. В Ta ких случаях выrоднее избирать женский пол с соответствующей хирурrической и rормональной коррекцией. Части больных с «тернероидной» формой присваивается при рождении жен- ский, части мужской пол. Выбор ero зависит от преобладания тех или иных черт в строении наружных rениталий, которые обеспечивали бы более блаrоприятные возможности для половой жизни. Однако, в отличие от андроидной формы, в по rраничных случаях лучше склоняться в сторону выбора женскоrо пола, так как больные, как правило, низкорослы. При выборе последнеrо необходимы KaCTpa ция, феминизирующая пластика наружных rениталий и эстроrенотерапия, при выборе мужскоrо пола выведение тестикулов из брюшной полости, маскулини- зирующая пластика и лечение хорионическим rонадотропином. Показания, дли
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАтолоrии половоrо РАЗВИТИЯ 485 тельность и интенсивность андроrенотерапии индивидуализируются в зависимос ти от клинических данных. Синдром Рокитанскоrо Кюстера Майера врожденная аплазия вла rалища и матки при rенетическом и rонадном женском поле, женских наружных rениталиях и женских вторичных половых признаках. Патоrенетической основой развития является эмбриональная инволюция мюллеровых производных. Причина пока не выяснена, но можно предполаrать возможность выделения эмбриональны- ми яичниками пептида, сходноrо с антимюллеровым ropMoHoM. Яичники, несмотря на подтверждение их овуляторных возможностей, нередко имеют черты синдрома Штейна Левенталя, иноrда имеют тенденцию миrрировать к стенкам таза и даже в паховые каналы, подобно тестикулам. Чаще Bcero этот синдром диаrностируется в пубертатном возрасте в связи сненаступлением mепаrсhе при нормальном раз витии женских вторичных половых признаков. Лечение образование искусственноrо влаrалища для обеспечения возмож- ности половой жизни. Естественно, что ни менструаций, ни беременностей боль ные с этой патолоrией иметь не MorYT, так как у них нет матки. Синдром Клайнфельтера форма хромосомной врожденной патолоrии по- ловоrо развития, детерминированная при оплодо творении. Диаrностируется обычно только в пубер татном периоде. Характеризуется инфертильнос- тью, умеренным rипоrонадизмом и проrрессирую щим с возрастом rиалинозом семенных канальцев с деrенерацией rерминативных элементов тестику лов. Половой хроматин положительный, у отдель ных больных имеются по два и более телец Барра в одном ядре. Кариотип 47,ХХУ; 46,ХУ /47,ХХУ; 48,ХХХУ. [онады уменьшенные в размерах, уплот- ненные тестикулы, как правило, расположенные в мошонке. [истолоrически rиалиноз семенных канальцев различной степени выраженности, де- rенерация или отсутствие (у взрослых больных) rерминативных элементов. Внутренние rениталии мужскоrо типа, предстательная железа нормально- ro размера или слеrка уменьшена. Наружные re- ниталии мужские. Половой член нормальноrо размера или слеrка отстает в развитии. Мошонка сформирована правильно. Яички располаrаются в мошонке, реже в паховых каналах, уменьшены в размерах. Вторичные половые признаки развиты недостаточно, оволосение скудное, чаще женскоrо типа. Более чем у половины больных имеется ис тинная rинекомастия. Рост больных выше среднеrо (рис. 86). Дифференцировка скелета соответствует возрасту или слеrка отстает от возрастной нормы. Интеллект больных часто снижен, причем степень ero нарушения увеличивается пропорционально числу добавочных Х-хромосом в кариотипе. Лечение больных с синдромом Клайнфельтера необходимо только в случаях выраженной андро- ! ] 100 .... \ "О 160 150 140 130 12(' 110 Ю,! 90 \ '1' 80 'О Рис. 86. Больной 24 лет с синдромом Клайнфельтера. Кариотип 4б,ХУ / 47,ХХУ / 48, ХХХУ.
486 r ЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ rенной недостаточности, сопровождающейся импотенцией. В большинстве случа ев можно обойтись без rормональной терапии. Учитывая снижение у этих больных тканевой чувствительности к андроrенам, эти препараты следует, по показаниям, применять в достаточных дозах. По некоторым данным, с целью повышения чув ствительности тканей к андроrенам целесообразно комбинировать их с хориони ческим rонадотропином. Следует при этом помнить, что повышенный эндоrенный уровень rонаДОТРОПИНОВ рассматривается как одна из причин проrрессирования rиалиноза семенных канальцев у этих больных, поэтому курсы лечения хориони чески м rонадотропином должны быть короткими, а при меняемые дозы неболь шими. Синдром неполной маскулинизации характеризуется наличием обоих тестикулов, анатомически правильно сформированных, расположенных экстрааб доминально: в паховых каналах, нередко у их наружных отверстий или в рас- щепленной мошонке (больших половых ryбах). Половой хроматин отрицатель ный. Кариотип 4б,ХУ. Внутренние rениталии мужские (придаток яичка, ce мявыносящий проток, семенные пузырьки). Предстательная железа и мюллеровы производные отсутствуют (антимюллерова активность тестикулов в эмбриоrенезе сохранена). Наружные rениталии бисексуальные с вариантами от сходных с жен- скими до более близких к мужским. Половой член недоразвит, уретра открывается в уроrенитальном синусе, имеется более или менее выраженный «слепой» влаrа- лищный отросток. Неполная маскулинизация при этом синдроме зависит от недо- статочной андроrенной активности тестикулов как в эмбриоrенезе, так и в пубер- тате. Имеются данные и о недостаточной чувствительности тканей «мишеней,) к андроrенам различной степени выраженности [13]. По степени проявлений aHДpo rенизации эту rруппу больных можно разделить на два типа. 1. ЕвнухоидНblЙ тип. Этим больным с рождения чаще определяется Женский пол, так как строение rениталий у них ближе к женским. В пубертатном возрасте признаки вирилизации незначительные или отсутствуют, тип оволосения жен ский, молочные железы не развиты, рост высокий, пропорции тела евнухоид ные. 2. АндроидНblЙ тип. Чаще этим больным при рождении устанавливают муж ской, реже женский rражданский пол в связи с более выраженной, чем при евнухоидном типе, вирилизацией наружных rениталий. Однако мужские вторич ные половые признаки развиты не полностью (сохраняются черты rипоrонадизма). Выбор пола, как во всех случаях rермафродитизма, зависит от степени MaCKY линизации наружных rениталий и андроrенпродуцирующей возможности тестику лов. В связи со снижением тканевой чувствительности к андроrенам заместитель- ная андроrенотерапия не всеrда дает желаемый эффект. Хирурrическая коррекция в мужском направлении облеrчается тем, что яички располаrаются чаще Bcero экстраабдоминально, поэтому отпадает необходимость в лапаротомии. Биопсия обоих тестикулов необходима не только по онколоrическим показаниям, но и для проrноза их функциональных возможностей [9]. Хирурrическая коррекция в женском направлении осложняется функциональ ной неполноценностью влаrалища: помимо феминизирующей пластики наружных rениталий и удаления тестикулов, в большинстве случаев приходится производить операцию создания искусственноrо влаrалища. Работы последних лет [с. я. Дo лецкий, Л. Б. Окулов и соавт., 1984] показали оправданность одномоментных KOp риrирующих хирурrических мероприятий в детском возрасте. Используя метод сиrмоидальноrо кольпопоэза, они доказали ero эффективность не только с позиций
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛorии ПОЛQВоrо РАЗВИТИЯ 487 функциональных возможностей для половой жизни в дальнейшем, но и оrромную деонтолоrическую значимость полной ранней коррекции. Тактика в отношении тестикулов до пубертата едина: если нет опухолевых изменений, про изводится их вентрофиксация. В пубертате яички Moryт проявлять нежелательную андроrенную активность, вызывающую оrрубение rолоса, rирсу- тизм. Тоrда их удаляют из под кожи живота, rде они были фиксированы. [ормональная коррекция при выборе женскоrо направления развития является заместительной, но отличается от таковой при врожденной патолоrии половоrо развития с сохраненными дериватами мюллеровых производных. Ввиду OTCYTCT вия матки менструальная функция невосполнима, поэтому нет необходимости цик лическоrо введения женских половых ropMoHoB; их дают постоянно, ежедневно на весь период, соответствующий фертильному возрасту. Этим достиrается развитие женских вторичных половых признаков, дополняющее хирурrическую реабили- тацию. Синдром тестикулярной феминизации (СТФ) характеризуется нечувстви- тельностью тканей «мишеней» больных с reHe- тическим и rонадным мужским полом к андроrе- нам при хорошей чувствительности к эстроrе- нам. Патоrенетической сущностью синдрома яв- ляется отсутствие или нарушение реакции ре- цепторов орrанов-«мишеней» к андроrенам, а также дефект TKaHeBoro фермента 5а редуктазы, превращающеrо тестостерон в активную фор му 5а диrидротестостерон. В патоrенезе син- дрома имеет значение и абсолютная андроrен ная недостаточность. Отличается от синдрома неполной маскулинизации проявлениями феми- низации фенотипа в пубертате (рис. 87). Поло вой хроматин отрицательный. Кариотип 46,ХУ. [онады анатомически правильно сформированные тестикулы, располаrающиеся чаще экстраабдоминально: в паховых каналах или в «больших половых rубах,), но иноrда и в брюшной полости. Внутренние rениталии пред ставлены придатком яичка, семявыносящим про- током. Предстательная железа отсутствует. Ha ружные rениталии женскоrо строения, иноrда с rипотрофией «клитора» И уrлублением преддве рия влаrалиша по типу уроrенитальноrо синуса. Имеется более или менее выраженный «слепой» влаrалищный отросток Все больные с синдро мом тестикулярной феминизации имеют с рож дения женский rражданский пол. Клинически эту rруппу в зависимости от BЫ раженности феминизации можно разделить на 2 формы. 1. Полную (классическую), для которой xa рактерны хорошее развитие женских вторичных 160 150 ,-\ 140 130 1?О....! I i 110 100 .. 90 80 70 60 50 Рис. 87. Больная 20 Лет с син- дромом тестикулярной феминиза- ции. Кариотип 46,ХУ. Видны располаrаю щиеся в паховых каналах тестикулы
488 rЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ половых признаков (телосложение, молочные железы, rолос), отсутствие вторич Horo оволосения «<безволосые женщины,», женские наружные rениталии, ДOCTa точно rлубокое «слепое» влаrалище. 2. Неполную с интерсексуальным телосложением, женским типом оволосе ния, недоразвитием молочных желез, с умеренной маскулинизацией наружных rениталий, коротким влаrалищем. При полной форме (СТФп) чувствительность к андроrенам отсутствует, поэ тому в эмбриональном развитии, несмотря на наличие андроrеноактивных тести кулов, наружные rениталии остаются женскоrо «<нейтральноrо») строения. Анти мюллерова активность тестикулов сохранена, поэтому мюллеровы канальцы peдy цируются и формируются дериваты вольфовых канальцев придаток яичка, семявыносящий проток, семенные пузырьки. При рождении женский пол ребенка с СТФп не вызывает сомнений, только в ряде случаев обнаружение яичек в пахо вых rрыжах или расщепленных «больших половых rубах» подсказывает диаrноз. В пубертате, несмотря на нормальную активность надпочечников, pubarche не наступает, половое оволосение полностью отсутствует. В то же время молочные железы прекрасно развиваются, фиryра приобретает выраженные женские черты. Если яички находятся в брюшной полости, мысль о патолоrии развития возникает только в пубертате из за отсутствия менструаций и половоrо оволосения. Тактика корриrирующей терапии при СТФп заключается в биопсии и вентрофиксации обо их яичек (удаляют их только в случае онколоrических находок при биопсии, во избежание развития посткастрационноrо синдрома и необходимости заместитель- ной rормонотерапии), а при имеющемся в большинстве случаев укороченном вла rалище в оперативном кольпопоэзе. Неполная форма (СТФн) до пубертата клинически неотличима от синдрома неполной маскулинизации: половонеопределенное строение наружных rениталий, отсутствие матки, укороченное влаrалище, тестикулы в паховых каналах (реже в брюшной полости и больших половых rубах). Однако в пубертате наряду с раз- витием половоrо оволосения (женскоrо типа, иноrда HeMHoro усиленноrо) появля ются феминизация фиryры, формирование молочных желез. Как во всех случаях rермафродитизма, установление пола при рождении бывает затруднено, но обычно при СТФн маскулинизация наружных rениталий бывает небольшой, так что TPYД но предполаrать функциональную реализацию в зрелом возрасте. Поэтому в боль шинстве случаев избирается женское направление коррекции. Яички вентрофик сируются до пубертата. Если в пубертате проявляется их нежелательная aHДpo rенная активность, вызывающая оrрубение rолоса и излишнюю волосатость, их удаляют из под кожи живота, rде они были ранее фиксированы. Врожденная вирилизирующая дисфункция коры надпочечников (aд реноrенитальный синдром) у девочек см. rлаву «Заболевания надпочечни ков». Идиопатическая врожденная экстрафетальная вирилизация наруж ных rениталий у девочек своеобразная патолоrия, этиолоrия которой не выяснена, однако патоrенетически можно предполаrать воздействие андроrенов (источник неясен) на формирование наружных rениталий в период между 12 й и 20 й неделей внутриутробной жизни плода. rенетический и rонадный пол жен ские, имеется нормально развитая матка, лишь наружные rениталии половоне определенные. В пубертате своевременно развиваются женские вторичные половые признаки, наступают mепаrсhе, женщины фертильны. Реабилитация состоит в феминизи- рующей пластике наружных rениталий. rормональной коррекции не нужно.
ДИАrНОСТИI<А РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ ПАтолоrии половоrо РАЗВИТИЯ 489 ДИАrНОСТИКА РАЗЛИЧНblХ ФОРМ ВРОЖДЕЖОЙ ПАтолоrии половоrо РАЗВИТИЯ Основным принципом диаrностических исследований при врожденной патолоrии половоrо развития является выяснение анатомическоrо и функциональноrо COCTO яния всех звеньев, составляющих понятие пола [2]. Осмотр половых opraHoB. При рождении ребенка в определении пола врач руководствуется строением наружных rениталий «<акушерский пол»). При areHe зии rOHan и полной форме тестикулярной феминизации строение наружных rени талий Bcerдa женское, поэтому вопрос об избрании женскоrо rражданскоrо пола решается однозначно, несмотря на rенетический и rонадный пол, который в пос леднем случае будет мужским. При синдроме тестикулярной феминизации диа rноз в ряде случаев может быть установлен в допубертатном возрасте при наличии тестикулов в «больших rубах,) или паховых rрыжах. Пальпация экстраабдоминаль но расположенных яичек позволяет выяснить их размер, консистенцию, предполо жить возможность опухолевых изменений. При брюшном крипторхизме у мальчиков и тяжелых формах врожденной дис функции коры надпочечников у детей с женским rенетическим и rOHaдHbIM полом строение половоrо члена может быть нормальным, что нередко приводит к оши бочной оценке новорожденной девочки как мальчика с крипторхизмом. При син дроме Кпайнфельтера строение наружных половых opraHoB при рождении HOp мальное мужское, что не позволяет на основании обычноrо осмотра поставить диаrноз. Интерсексуальное строение наружных rениталий у новорожденноrо Tpe бует более rлубокоrо обследования для установления формы патолоrии и выбора пола. Зондирование влаrалища (уроrенитальноrо синуса) позволяет выявить от- сутствие или резкое укорочение ero при синдроме тестикулярной феминизации и неполной маскулинизации. Зондирование влаrалища необходимо во всех случаях первичной аменореи для исключения ero аплазии. Ректальное пальцевое обследо вание позволяет установить наличие и размер матки, определяющейся при areHe зии и диcrенезии rOHan, а также врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек и отсутствующей при неполной маскулинизации и тестикулярной феми- низации. Ультразвуковое исследование позволяет уточнить состояние матки и rOHan. Соматическое обследование включает в себя выявление характерных при знаков развития скелета, МЫШеЧНОЙ системы, жировой клетчатки. Уже при рож дении осмотр позволяет выявить характерные признаки синдрома Шерешевско ro TepHepa (малый рост, крыловидные кожные складки шеи, укорочение IV V пястных и плюсневых костей, отечность (лимфостаз) конечностей и т. П.). Высокорослость в пубертатном периоде с формированием евнухоиДНЫХ про- порций скелета является одним из признаков rипоrонадизма. Наоборот, при paH нем Насыщении орrанизма ребенка неадекватно большим количеством половых ropMOHOB формируется характерное строение скелета: укорочение трубчатых KOC тей конечностей создает впечатление «хондродистроФических» пропорций. Подоб ное строение скелета характерно для врожденной дисфункции коры надпочечни- ков. В пубертатном периоде особое значение приобретает характер развития BTO ричных половых признаков. Раннее проявление мужских половых признаков с неопределенным строением наружных rениталий подтвержлает диаrноз врожден ной дисфункции коры надпочечников у девочки. Отсутствие половоrо оволосения и менструаций при своевременном развитии молочных желез и женских черт фи
490 rпдвд XII. НАРУШЕНИЯ rюловой ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ rypbI характерно для синдрома тестикулярной феминизации. Недостаточность по- ловоrо оволосения при ложном мужском rермафродитизме rоворит о степени He достаточности андроrенной функции тестикулов (или нечувствительности тканей к андроrенам). Развитие молочных желез у мальчика является частым при синдро ме Клайнфельтера. Следует помнить, что некоторые формы врожденной патолоrии половоrо развития сопровождаются характерными пороками развития внутренних opraHoB. Так, при синдроме тестикулярной феминизации встречаются аномалии развития почек и мочеточников, при синдроме Шерешевскоrо Тернера врож денные пор оки сердца и сосудов, почек Отсутствие rOHaд при аrенезии или их недостаточность при дисrенезии уже с пубертата, по принципу «обратной связи,), вызывает активацию rипоталамоrипо физарной системы, что нередко приводит к развитию rипоталамической патолоrии по типу «синдрома кастраций» (веrетативно сосудистая дистония, нарушения об мена, трофики). Поэтому такие больные требуют систематическоrо наблюдения за колебаниями АД, массы тела, признаками появления дистрофических «стрий» на коже. При необходимости назначается электроэнцефалоrрафическое исследова ние. Нормализация состояния rипоталамо rипофизарной системы является KOC венным показателем компенсации дефицита половых ropMoHoB [15]. rенетическое обследование необходимо, а в неонатальном периоде один из основных методов диаrностики [8]. Внедрение в практику определения половоrо хроматина (ПХ) всем новорожденным позволит уже при рождении выявить такие заболевания, как синдром Клайнфельтера, чистую аrенезию rонад с мужским re нетическим полом, синдром тестикулярной феминизации, синдром Шерешевско ro Тернера, позволит дифференцировать врожденную дисфункцию коры надпо чечников и идиопатическую внутриутробную вирилизацию наружных rениталий у девочек (положительный ПХ) от брюшноrо крипторхизма у мальчиков и форм ложноrо мужскоrо rермафродитизма (отрицательный ПХ). Исследование Y xpOMa тина флюоресцентным методом дает возможность выявить наличие Y xpOMOCOMЫ, что особенно важно для решения вопроса об удалении зачатков внутрибрюшинно расположенных rонад у больных с синдромом Шерешевскоrо Тернера (мозаич ная форма) и «чистой» аrенезией rонад, так как их зачатки у больных с ХУ карио типом особенно опасны в онколоrическом отношении. В сомнительных случаях необходимо определение XpOMocoMHoro набора (кариотипа). Рентrенолоrическое и ультразвуковое обследование. Рентrеноrрафия кистей с лучезапястными суставами в динамике позволяет следить за скоростью созревания скелета и оценивать адекватность заместительной терапии, а также выявляет характерные аномалии развития скелета (укорочение пястных костей, деформация Маделунrа и т. п.). Рентrеноrрафия черепа и турецкоrо седла дает возможность охарактеризовать состояние rипофиза, выявить эндокраниоз или симптомы повышения внутричерепноrо давления, остеопороз костей черепа. PeHT reHoKoHTpacTHbIe методы (пневмопельвиrрафия, синусо ваrиноrрафия, внутривен ная пиелоrрафия) необходимы для уточнения состояния половых opraHoB и исклю чения сопутствующих пороков развития мочевой системы. При этом высока ин формативность и ультразвуковоrо исследования. rормональное обследование содержания 17-кетостероидов (17 KC) и 17-0K сикортикостероидов (17 OKC), 17 -оксипроrестерона (17 ОП) необходимо при По дозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников: повышенный уровень 17 KC и 11-0П при нормальном или сниженном содержании 17-0КС rоворит в пользу данной патолоrии. Проба с подавлением функции коры надпочечников дeK
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАrНОСТИКА 491 саметазоном и одновременной стимуляцией rонад хорионическим rонадотропином позволяет выяснить их источник (надпочечниковый или rонадальный), оценить способность rонад отвечать на стимуляцию, дает определенную информацию для диаrностики опухолевых процессов в надпочечниках или rонадах. Функциональ ную активность последних характеризуют результаты исследования тестостерона и эстрадиола [12]. Исследование rонадотропинов (лr и Фсr в крови и / или моче) позволяет диф ференцировать rипо и rиперrонадотропный rипоrонадизм от первично rонадаль ных поражений (аrенезии, дисrенезии). В пубертатном и постпубертатном возрас те характерно повышение уровня rонадотропных ropMoHoB, особенно Фсr [15]. rистолоrическое исследование rонад является завершающим этапом об следования. Оно необходимо для исключения нередко встречающеrося при врож денной патолоrии половоrо развития опухолевоrо изменения rонад. Особенно это важно при выявлении Y xpOMOCOMЫ у больных с «чистой» аrенезией rонад, при синдромах Шерешевскоrо Тернера и rонадальной двуполости, а также при всех формах ложноrо мужскоrо rермафродитизма с внутрибрюшинным расположением rонад. Кроме Toro, оно Дает четкое представление о проrнозе функциональной активности rонады. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАrНОСТИКА Дифференциальная диаrностика синдрома Шерешевскоrо Тернера проводится с фенотипически сходным синдромом Нунана, описанным в 1963 r., протекающим, как правило, без rрубых хромосомных нарушений. Синдром Нунана встречается у больных обоеrо пола. Характерный симптомокомплекс у пациентов мужскоrо пола ранее называли синдромом Шерешевскоrо Тернера у мужчин. Предполаrают, что заболевание вызвано аутосомной rенной мутацией, передающейся доминант ным путем. Имеются наблюдения семейных форм заболевания в нескольких поко лениях, в частности с передачей по мужской линии. Синдром Нунана характери зуется всеми аномалиями соматическоrо развития, наблюдающимися при синдро ме Шерешевскоrо Тернера, однако половое развитие у большинства больных не нарушено. Иноrда может сохраняться фертильность. У отдельных больных BCTpe чаются кариотип 46,ХХ/45,Х или 46,ХУ / 45.Х, иноrда делеция KopoTKoro пле ча X XpOMOCOMЫ. Это сопровождается различными по тяжести проявлениями дис rенезии яичников или тестикулов, крипторхизмом и т. п. Синдром Шерешевскоrо Тернера необходимо дифференцировать также от «тернероидной» формы синдрома дисrенезии тестикулов по наличию при послед- нем нормальноrо мужскоrо кариотипа или мозаицизма 46,ХУ /45,Х (что при син дроме Шерешевскоrо Тернера встречается редко), удовлетворительному разви тию тестикулов и, как правило, более выраженной маскулинизации наружных rениталий. «Чистую» аrенезию rонад дифференцируют от rипоrонадотропноrо rипоrона дизма по уровню rонадотропинов (повышенному при первой и сниженному при второй форме патолоrии), от евнухоидной формы синдромов дисrенезии тестику лов и неполной маскулинизации по удовлетворительному развитию тестикулов, а с синдромом неполной маскулинизации и по отсутствию при последнем дери ватов мюллеровых производных.
492 rЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Основным методом диаrностики и дифференциальной диаrностики истинноrо rермафродитизма наиболее редкой формы патолоrии половоrо развития яв ляется rистолоrическое доказательство rонадальной двуполости. Дифференциальная диаrностика синдрома неполной маскулинизации прово дится с синдромом дисrенезии тестикулов и врожденной дисфункцией коры Haд почечников. В отличие от синдрома дисrенезии тестикулов при синдроме неПОk ной маскулинизации матка отсутствует, влаrалище представляет собой укорочен ный слепой мешок. В отличие от врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек больные с синдромом неполной маскулинизации имеют отрицательный половой хроматин, не имеют матки и яичников и в пубертате идут не с опереже нием, а с отставанием KocTHoro возраста от фактическоrо, у них развиваются мужские вторичные половые признаки. Дифференциальную диаrностику синдрома тестикулярной феминизации сле дует проводить с синдромом неполной маскулинизации, синдромом дисrенезии тестикулов и врожденной аплазией влаrалища и матки (синдром Рокитанскоrо Кюстера Майера). В допубертате отличить первые два синдрома друr от друrа клинически невозможно. Однако в пубертате в отличие от синдрома неполной маскулинизации при тестикулярной феминизации идет спонтанное развитие MO лочных желез. Основным дифференциально диаrностическим признаком от син дрома дисrенезии тестикулов является отсутствие матки. При синдроме Роки танскоrо Кюстера Майера влаrалище и матка отсутствуют, своевременно спонтанно развиваются женские вторичные половые признаки, имеются положи тельный половой хроматин и нормальные яичники. Дифференцировать идиопатическую врожденную вирилизацию наружных re ниталий приходится от врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек: и в том, и в друrом случае rенетический, rонадный пол и внутренние rениталии женские, наружные rениталии половонеопределенные. Только rормональная диаrностика (избыток надпочечниковых андроrенов, 11 ОП, повышение уровня 17 KC мочи) и в старшем возрасте ускорение созревания скелета и преждевремен ное половое развитие по rетеросексуальному (мужскому) типу позволяют провес ти дифференциальный диаrноз. ЛЕЧЕНИЕ ПАтолоrии половоrо РАЗВИТИЯ Лечение врожденной патолоrии половоrо развития складывается из He скольких аспектов [4, 5]. Основным вопросом является установление rражданско ro пола больноrо, адекватноrо ero биолоrическим и функциональным данным с учетом проrноза возможности половой жизни. При соответствующих определенному полу недоразвитых rениталиях, отсутст- вии или хирурrическом удалении rонад, а также при нарушениях роста необходи мо проведение rормональной коррекции развития, формирующей приближающий ся к норме фенотип и обеспечивающей нормальный уровень половых ropMoHoB. Хирурrическая коррекция пола предусматривает формирование наружных re ниталий в зависимости от избранноrо пола (феминизирующая или маскулинизи рующая реконструкция), а также решение вопроса о судьбе rонад (их удаление, выведение из брюшной полости или низведение тестикулов в мошонку). При из- брании мужскоrо пола больным с дисrенезией тестикулов удаление рудиментар ной матки с нашей точки зрения не обязательно, так как в дальнейшем ее Наличие
ЛЕЧЕНИЕ ПАтолоrии половоrо РАЗВИТИЯ 493 не дает каких либо осложнений. Часть больных с синдромом неполной маскулини зации и тестикулярной феминизации нуждается в создании искусственноrо влаrа лища. rормональная терапия больных с женским rражданским полом. При аrенезии или в тех случаях, коrДа при тестикулярных формах rермафродитизма избирается женский пол, а тестикулы приходится удалять по онколоrическим по казаниям или во избежание нежелательной андроrенизации, возникает необходи мость терапии препаратами женских половых ropMoHoB. Лечение это носит замес тительный характер (восполняет недостаток эндоrенных эстроrенов). Поэтому с пубертатноrо возраста лечение продолжается в течение Bcero периода, COOТBeT ствующеrо чадородному. Цель терапии женскими половыми rормонами способ ствовать правильному формированию женскоrо фенотипа, развитию женских вторичных половых признаков и половых opraHoB и предотвратить проявление синдрома кастрации. У больных с отсутствием rонад с пубертатноrо возраста co держание rонадотропинов резко повышается, отражая состояние перенапряжения rипоталамо rипофизарной системы. Свидетельством адекватности заместитель ной терапии препаратами женских половых ropMoHoB является снижение уровня rонадотропинов крови до нормы. У больных, поступивших под наблюдение в допубертатном возрасте, лечение эстроrенами рекомендуется начинать не ранее периода, соответствующеrо физио лоrическому пубертату, с учетом роста ребенка и степени отставания KocTHoro возраста от фактическоrо. При высокорослости и резком отставании KocTHoro воз раста (что чаще наблюдается при «чистой» аrенезии [онад и евнухоидной форме синдрома неполной маскулинизащш) эстроrенотерапию приходится начинать уже с 11 12 лет. Это способствует более быстрому созреванию скелета и предотвра щает развитие субrиrантизма и евнухоидных пропорций тела. При низкорослости «<тернероидные» формы) И небольшом отставании KocTHoro возраста от фактичес Koro лечение желательно начинать с 14 16 лет, чтобы закрытие «зон роста.) Ha ступало как можно позднее. Поскольку лечение проводится длительно, предпочтительнее назначать перо ральные препараты. Лишь в тех случаях, коrда по каким либо причинам их приме нение нежелательно (плохая переносимость, малая эффективность), приходится прибеrать к парентеральному введению эстроrенных препаратов пролонrирован Horo действия (эстраДИОkдипропионат, эстрадиол-бензоат и т. п.). Обычно CTpe мятся при эстроrенотерапии имитировать постепенное нарастание их уровня в пубертатном периоде. Лечение можно начинать либо сразу по циклической (пре рывистой) схеме, либо вначале непрерывно, до появления индуцированных мен- струаций. Непрерывному типу начала эстроrенотерапии мы отдаем предпочтение, так как обычно на этом фоне появляются менструальноподобные кровеотделения, что, по нашему мнению, отражает собственные rипоталамические циклы. «Под страиваясь» к выявленным собственным циклам, дальнейшее лечение можно про водить по циклической схеме с 5 ro по 26 й цикл. Естественно, что появление индуцированных менструаций возможно лишь у больных с сохраненными мюлле ровыми производными, т. е. при аrенезиях rонад и синдроме дисrенезии тестику ЛОВ. У остальных больных переходить на данную схему терапии нет необходимости. Биоrормональное лечение эстроrенами и rестаrенами про водится ПОЗДнее, Kor да развитие эстроrензависимых орrанов «мишеней» (молочных желез, наружных и внутренних rениталий) становится достаточным и имитируются естественные двухфазные циклы. Учитывая психику больных, вынужденных лечиться мноrие
494 r ЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ rоды, схемы следует максимально упрощать. Наилучший эффект дает замести тельная терапия биоrормональными эстроrено rестаrенными препаратами, широ ко применяемыми у здоровых женщин с целью контрацепции (инфекундин, бисе курин, нон овлон и т. п.). Содержание эстроrенов в них достаточное, чтобы вызы вать индуцированные менструации и дальнейшее развитие вторичных половых признаков. rестаrенный компонент предотвращает патолоrические проявления OT носительной rиперэстроrении (rиперпластические процессы в эндометрии и MO лочных железах). Хороший эффект мы наблюдали от сочетания синтетических эстроrенов с BBe дением 12,5 % раствора оксипроrестерона капроната по 1 мл внутримышечно на 17 й день индуцируемоrо цикла. Мы считаем катеrорически противопоказанными перерывы в заместительной терапии женскими половыми rормонами у больных с аrенезией rонад и после кастрации: снятие rормонотерапии немедленно ведет к повышению rонадотропной активности rипофиза по типу посткастрационноrо син дрома и способствует развитию свойственных ему эндокриннообменных и cocy дистых нарушений. Высокий уровень rонадотропинов может стимулировать воз никновение метастазов опухолей rонад. В то же время заместительная терапия эстроrенами при аrенезии rонад и кастрации в отличие от применения этих ropMo нов при сохраненных яичниках (например, в качестве контрацептивов или при климактерических расстройствах) не приводит к опасности развития рака эндо метрия или молочных желез, так как дозировки эстроrенных препаратов не CYM мируются с эндоrенными эстроrенами и не дают BbIcoKoro насыщения орrанизма этими rормонами. При недостаточном развитии лобковоrо оволосения в некоторых случаях оп равдано дополнительное введение андроrенов, например метилтестостерона (по 5 10 Mr под язык в течение 3 4 мес с 5 ro по 26 й имитируемоrо эстроrенными препаратами цикла). При сохраненной чувствительности к андроrенам за этот период развивается удовлетворительное половое оволосение, хотя может затормо зиться развитие молочных желез. Наши наблюдения за этой rруппой длятся около 30 лет. В нее входят несколько сотен больных с различными формами допубертат Horo отсутствия яичников и в посткастрационных состояниях. Полученные результаты дают основание rоворить о высокой эффективности избранноrо нами принципа заместительной терапии препаратами женских поло вых ropMoHOB. Как правило, достиrается полная феминизация фенотипа: устраня ются веrетативные нарушения, свойственные синдрому кастрации; пропадает KOM плекс неполноценности, вызванный отсутствием половоrо развития; больная MO жет создавать семью. Противопоказания к заместительной терапии такими препаратами у этой rруп пы больных весьма оrраничены: это индивидуальная непереносимость и тяжелые заболевания печени. После удаления rонад по поводу rоноцитомы, дисrерминомы противопоказаний к послеоперационной заместительной терапии женскими половыми rормонами нет. Напротив, эти состояния являются основанием для усиленноrо лечения, по скольку опухоли rонад rормонозависимы, а повышенная rонадотропная актив ность после кастрации нежелательна. Осложнения при проведении заместительной rормонотерапии оrраничивались индивидуальной непереносимостью к препарату, требовавшей ero смены или пере хода на парентеральное введение эстроrенов. Наблюдались редкие явления OTHO
ЛЕЧЕНИЕ ПАТолоrии половоrо РАЗВИТИЯ 495 сительной rиперэстроrенизации (мастопатии, длительные менорраrии). Как пра вило, подключение recTareHoB устраняло эти явления. rормональная терапия больных с мужским rражданским полом. Если больным с различными формами rермафродитизма избирается мужской пол, а развитие мужских вторичных половых признаков замедлено или недостаточно, отмечается отставание «KocTHoro возраста» от фактическоrо, возникает опасность формирования евнухоидизма и нарушений по типу синдрома кастрации, имеются жалобы на половую слабость, то приходится прибеrать к лечению андроrенными препаратами. В отличие от больных с дисrенезиями rонад с женским фенотипом, нуждаю щихся в постоянной заместительной терапии эстроrенами вследствие отсутствия rонад, мужской пол, как правило, избирается в тех случаях, коrда есть основания предполаrать наличие андроrенной активности собственных тестикулов. Терапия у этих больных не только заместительная. Иноrда необходимо стимулировать функцию собственных rонад rонадотропинами. Следует помнить, что чрезмерно активная андроrенотерапия может вызвать нежелательное уrнетение эндоrенной rонадотропной активности и, как следствие, снижение функции и без Toro непол ноценных тестикулов. Поэтому лучше оrраничиться минимальными для данноrо больноrо дозами андроrенов, вводя их прерывистыми курсами. В некоторых слу чаях оправдано чередование лечения андроrенами и препаратами rонадотропинов. По данным литературы и нашим наблюдениям, хорионический rонадотропин не только стимулирует лейдиrовы клетки, но и повышает чувствительность тканей «мишеней» К действию андроrенов. Однако большие дозировки rонадотропинов MorYT способствовать развитию rиалиноза семенных канальцев. Приблизительные схемы rормонотерапии. 1. Непрерывная заместительная терапия (при женском фенотипе): а) синэстрол по 0,001 r (1 таблетка) в день в течение 3 6 12 мес; б) микрофоллин форте по 0,05 Mr (1 таблетка) в день постоянно; в) микрофоллин форте по 0,05 Mr (1 таблетка) в день постоянно, 12,5 % pac твор оксипроrестерона капроната по 1 мл внутримышечно каждые 1 О дней в тече ние 3 6 мес (при возникновении мастопатии у больных с отсутствием производ ных мюллеровых структур). 2. Циклическая заместительная терапия (при женском фенотипе): а) микрофоллин форте по 0,05 Mr (1 таблетка) в день с 1 ro по 20 e число каждоrо месяца или с 5 ro по 26 й день цикла; б) микрофоллин форте по 0,05 Mr (1 таблетка) в день с l ro по 15 e число каждоrо месяца или с 5-ro по 20 й день цикла, преrнин по 0,01 r (1 таблетка) 3 раза в день сублинrвально с 16 ro по 21 e число или с 21 ro по 26-й день цикла; в) инфекундин (бисекурин, нон овлон и т. п.) по 1 таблетке вдень с l ro по 21 e число каждоrо месяца или с 5 ro по 26 й день цикла; r) инфекундин (бисекурин, нон овлон) по 1 таблетке вдень с l ro по 21 e число каждоrо месяца или с 5 ro по 26 й день цикла, 12,5 % раствор оксипроrестерона капроната по 1 мл внутримышечно на 16 й день приема инфекундина; д) метилтестостерон по 0,005 r 1 2 раза в день с l-ro по 21 e число или с 5 ro по 26 й день цикла в течение 3 4 мес под язык (для развития вторичноrо оволосе ния). 3. Андросенизация (при мужском фенотипе): а) метилтестостерон по 0,o05 0,01 r 2 3 раза в день сублинrвально в течение 1 мес. Перерывы между курсами 2 4 нед; б) хорионический rонадотропин (хориоrонин) по 500 1500 ЕД внутримышеч но 2 3 раза в неделю, на курс 10 20 инъекций, в rод 2 3 курса;
496 r ЛАВА XII. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ в) CYCTaHOH 250 (OMHaдpeH 250) по 1 мл внутримышечно 1 раз в месяц, посто ян но (при выраженной недостаточности тестикулов в качестве заместительной терапии); r) 1 О % раствор тестэната по 1 мл внутримышечно 1 раз в 1 o 15 дней посто янно (заместительная терапия). Диспансеризация больных с врожденной патолоrией половоrо развития явля- ется необходимым условием лечения. В допубертатном возрасте периодичность посещения врача может быть не чаще 1 раза в rод. Особое значение диспансерное наблюдение приобретает в препубертате и пубертате, коrда возникает вопрос о rормональной коррекции физическоrо и половоrо развития. Уже с 7 8 лет необ ходима ежеrодная рентrеноrрафия кистей с лучезапястными суставами для оценки динамики созревания скелета. При значительном отставании KocTHoro возраста от фактическоrо rормональную терапию надо начинать раньше. Особое значение ди намика KocTHoro возраста имеет у больных с отставанием роста, получающих aHa болические или половые препараты: при быстром созревании скелета требуется снижение дозировок или прекращение лечения. На фоне приема препаратов поло вых ropMoHoB в пубертатном возрасте осмотр больных должен проводиться не реже 3 4 раз в rод, в постпубертатном и зрелом возрасте 2 3 раза в rод. Важную роль в диспансерном наблюдении иrрает психолоrическое и сексоло rическое наблюдение. Такие больные с трудом переносят смену врача, общение с друrими специалистами. Доверительный контакт с постоянным лечащим врачом для них особенно важен. Следует подчеркнуть необходимость соблюдения строrой врачебной тайны диаrноза: невольное разrлашение ее может привести к тяжелым эксцессам со стороны больных, вплоть до суицидальных действий. Диспансерное наблюдение должно осуществляться врачом эндокринолоrом с участием rинеколоrа, уролоrа и психоневролоrа. Проrноз для жизни блаrоприятный, в отношении социальной адаптации он определяется правильностью ыбора пола (при интерс ксуальных со:тояниях), адекватностью заместительнои и/ или стимулирующеи rормональнои терапии, что обеспечивает соответствующее избранному полу развитие фенотипа, возмож ность адаптации в обществе, нормальной половой жизни и создания семьи. Про- rноз в отношении стимуляции фертильности у абсолютноrо большинства больных неблаrоприятен. Больные, сохраняющие фертильность, являются редким исклю чением. Трудоспособность больных с врожденной патолоrией половоrо развития He сомненно оrраничена в связи с абсолютной или относительной недостаточностью анаболическоrо действия половых ropMoHoB. При систематическом адекватном лечении она улучшается. Более значительные ее оrраничения иноrда наблюдают ся при хромосомных заболеваниях, синдромах Шерешевскоrо Тернера и Клайн фельтера, «тернероидной,) форме синдрома дисrенезии тестикулов. У части таких больных имеются дефекты не только соматическоrо, но и психическоrо развития, что требует подбора специальности, соответствующей их возможностям. Однако дисциплинированность, исполнительность и добросовестность, свойственные большинству таких больных, обеспечивают, как правило, их трудовую адаПТацию. Лишь отдельные больные в связи с особенностями психическоrо состояния нуж- даются в переводе на инвалидность.
r л а в а XIII ОЖИРЕНИЕ Ожирение хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся избыточным содержанием жировой ткани в орrанизме (у мужчин не менее 20 %, у женщин 25 % от массы тела, индекс массы тела более 25 30 Kr / м 2 ). В экономически развитых странах ожирением страдают 25 30 % населения. Этиолоrия и патоrенез. По современным представлениям одним из основных патоrенетических механизмов, приводящих к развитию заболевания, является энерrетический дисбаланс, заключающийся в несоответствии между количеством калорий, поступающих с пищей, и энерrетическими затратами орrанизма. Наибо лее часто это происходит вследствие нарушения питания: избыточноrо поступле ния энерrии с пищей по сравнению с энерrотратами, качественных отклонений в соотношении пищевых веществ от принятых норм рациональноrо питания (чрез MepHoro потребления жирной пищи) или нарушения режима питания переме щения основной доли суточной калорийности пищи на вечерние часы. Жировая ткань является основным депо энерrетических запасов. Избыток энерrии, посту пающий с пищей в виде триrлицеридов, откладывается в жировых клетках ади поцитах, вызывая увеличение их размеров и нарастание массы тела. Не только избыточное или неправильное питание может приводить к развитию ожирения, нередко слишком большая масса тела следствие нарушений расхода энерrии в орrанизме, обусловленных различными ферментативными, метаболи ческими дефектами, нарушениями окислительных процессов, состояния симпати ческой иннервации. Так, к примеру, у здоровых лиц с нормальной массой тела при избыточном питании развивается адаптивное увеличение скорости метаболизма, в частности отмечается значительное возрастание OCHoBHoro обмена, являющееся, по видимому, своеобразным буфером, поддерживающим энерrетический баланс и способствующим сохранению стабильности массы тела при изменении количества потребляемой пищи. У больных с проrрессирующим ожирением подобной адапта ции не происходит. Изучение пищевоrо поведения экспериментальных животных также показало, что перекармливание не всеrда ведет к развитию ожирения, а у животных с reHe тически детерминированным ожирением нарастание массы тела не является лишь результатом rиперфаrии и переедания. Особенности адренерrической иннервации адипоцитов, в частности состояния r3з- и схтадренерrических рецепторов клеточ ных мембран, MorYT оказывать влияние на скорость липолиза и липоrенеза и в конечном итоrе в неКОТО f ОЙ степени определять количество депонированных три rлицеридов в адипоците 19]. Несомненно значение активности липопротеиновой липазы адипоцитов в механизмах развития ожирения. Коричневая жировая ткань, получившая свое название из за бурой окраски, обусловленной высоким содержанием цитохрома и друrих окислительных пиrмен тов в адипоцитах, боrато снабженных митохондриями, соrласно rлавным образом экспериментальным исследованиям, может иметь значение в патоrенезе как reHe тическоrо, так и алиментарноrо ожирения. Она является одним из основных мест адаптивноrо и индуцированноrо диетой термоrенеза. У новорожденных коричне вая жировая ткань иrрает важную роль в поддержании температуры тела и aдe
498 rЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ кватной реакции на холод. По мнению N. V. Rothwell и соавт. [23], при избыточном питании коричневая жировая ткань rипертрофируется, превращая избыток энер rии, поступающей с пищей, в тепло и тем самым препятствуя отложению ее в жировых депо [23]. Как свидетельствуют наблюдения мноrих авторов, у тучных лиц имеется Hapy шение специфическоrо динамическоrо действия пищи, вероятно, вызванное сни жением процессов термоrенеза в коричневой жировой ткани [12]. Малая физичес кая активность или отсутствие адекватной физической наrрузки, создавая в opra низме избыток энерrии, также способствуют увеличению массы тела. Несомненна роль наследственно конституциональной предрасположенности: статистические данные свидетельствуют о том, что ожирение у детей худых родителей развивает- ся примерно в 14 % случаев по сравнению с 80 %, коrда оба родителя имеют избыточную массу тела. Причем ожирение возникает не обязательно с детства, вероятность ero развития сохраняется на протяжении всей жизни. Для возникновения ожирения установлено значение возрастных, половых, профессиональных факторов, некоторых физиолоrических состояний орrаниз ма беременности, лактации, климакса. Ожирение чаще развивается после 40 лет, преимущественно у женщин [2, 3]. Соrласно современным представлениям, при всех формах ожирения имеются нарушения центральных механизмов реrуляции, изменяющие поведенческие pe акции, особенно пищевое поведение, и обусловливающие нейроrормональные сдвиrи в орrанизме. В rипоталамусе, rлавным образом в области паравентрикуляр ных ядер и латеральной перифорникальной, происходит интеrрация множества импульсов, поступающих из коры rоловноrо мозrа, подкорковых образований, по симпатической и парасимпатической нервной системе, rормональных и метаболи ческих. Нарушение любоrо звена этоrо реrуляторноrо механизма может привести к изменениям потребления пищи, отложения и мобилизации жира и в конечном итоrе к развитию ожирения. Важное значение в формировании пищевоrо поведения имеют пептиды желу дочно кишечноrо тракта (холецистокинин, субстанция Р, опиоиды, соматостатин, rлюкаrон), являющиеся периферическими медиаторами насыщения, а также ней ропептиды и моноамины центральной нервной системы [20, 21]. Последние влия т на количество потребляемой пищи, продолжительность еды, определяют пищевые наклонности. Одни (опиоидные пептиды, нейропептид У, рилизинr фактор ropMo на роста, норадреналин, у аминомасляная кислота и т. д.) увеличивают, друrие (холецистокинин, кортикотропин рилизинr фактор, допамин, серотонин) снижают потребление пищи. Однако конечный результат их воздействия a пищевое пове дение зависит от их концентрации, взаимодействия и взаимовлияния в определен ных участках центральной нервной системы. Важной составляющей механизмов патоrенеза ожирения и ero осложнений является сама жировая ткань. Как показано в последние rоды, она обладает эндо , aYTO и паракринной функциями. Вещества, выделяемые жировой тканью (лептин, фактор некроза опухолей А, анrиотензиноrен, инrибитор активатора плазминоrе на 1 и др.) обладают разнообразным биолоrическим действием и MorYT влиять на активность метаболических процессов в тканях и различных системах орrанизма либо непосредственно, либо опосредованно через нейроэндокринную систему, вза имодействуя с rормонами rипофиза, катехоламинами, инсулином. Особое значе ние в реrуляции пищевоrо поведения, энерrотрат орrанизма и реrуляции нейроэн
rЛАВА ХШ. ОЖИРЕНИЕ 499 докринной системы иrрает адипостатический ropMoH лептин продукт oBreHa. Предполаrается, что основное действие лептина направлено на сохранение жиро вых запасов. Ожирение характеризуется rиперлептинемией, являющейся, как предполаrают, следствием резистентности к ero действию. Большую роль в развитии ожирения и ero осложнений иrрает эндокринная система. Поджелудочная железа. Одним из ведущих звеньев патоrенеза ожирения и ero осложнений является изменение секреции инсулина. Характерна rиперинсу линемия, сочетающаяся с нормальным или превышающим норму уровнем rлюкозы в крови. Уже при ожирении 1 степени проведение rлюкозо толерантноrо теста выявляет rиперреакцию инсулина на введение rлюкозы. С нарастанием степени ожирения ero ба зальный уровень у большинства больных становится высоким и при ожирении II1 IV степени может значительно превышать таковой у здоровых, а введение rлюкозы или друrих инсулинотропных стимуляторов (арrинина, лейци на) способствует выявлению неадекватной реакции r3 клеток поджелудочной же- лезы, выражающейся как в чрезмерном повышении, так и в снижении по cpaBHe нию с нормой секреции инсулина в ответ на стимуляцию. У больных с длительно существующим массивным ожирением увеличивается частота развития caxapHoro диабета. Одновременно с высоким содержанием инсулина в крови показатели rли кемии не только не снижены, а нормальны или зачастую повышены, что позволяет предположить снижение эффективности действия эндоrенноrо инсулина. Непосредственные причины, приводящие к увеличению секреции инсулина и резистентности к ero действию у больных с избыточной массой тела, к настоящему времени недостаточно выяснены [14]. в rенезе rиперинсулинемии при ожирении имеют значение инсулинорезистентность, нарушения rипоталамической реrуля- ции, реализуемые через симпатическую и пара симпатическую нервную систему, опиоидные пептиды, желудочно кишечные ropMoHbI, в частности желудочный TOp мозящий полипептид [24], особенности питания. В основе инсулинорезистентности лежит снижение чувствительности к инсу лину на всех изучаемых метаболических путях, начиная со связывания ero рецеп торами. Предполаrают, что при ожирении уменьшается число рецепторов к инсу лину на поверхности эффекторных клеток, приводящее к снижению связывания и тем самым уменьшению специфическоrо эффекта этоrо ropMoHa. Пострецепторный дефект действия инсулина, по мнению ряда авторов, разви вается при длительном существовании ожирения. Инсулинорезистентность спо- собствует развитию компенсаторной rиперинсулинемии, приводящей к дальней шему снижению чувствительности периферических тканей к действию инсулина. rлюкаrон существенноrо значения в патоrенезе вышеуказанных отклонений не имеет. Соrласно данным литераТуры, секреция ero не нарушена у больных с ожи рением различной степени и длительности. Соматотропная функция сипофиза при ожирении иrрает большую роль. Ее нарушение, несомненно, имеет значение в патоrенезе возникновения, развития и поддержания избыточной массы тела. Показано, что при ожирении I II степени базальная секреция соматотропина не изменена, реакция на инсулиновую rипо rликемию снижена. С увеличением массы тела наблюдается снижение базальной секреции и отсутствие повышения уровня соматотропина ночью, реакция на BBe дение L-дофа и рилизинr фактор ropMoHa роста значительно ниже нормы. Предпо
500 rЛАВА )(111. ОЖИРЕНИЕ лаrается участие повышенной секреции соматостатина и нарушений допаминер rической реrуляции в rенезе выявляемых нарушений образования соматотропина. rипоталамо сипофизарно половая система. Известно, что при ожирении нарушения менструальной и детородной функции у женщин и половой у муж чин весьма часты [8]. В их основе лежат как изменения центральных реrулирующих механизмов, так и изменения метаболизма половых стероидов на периферии, в частности в жиро вой ткани. Ожирение влияет как на сроки появления menarche, так и на дальней шее становление менструальной функции. Для ero появления и нормальной цик лической деятельности яичников немаловажное значение имеет масса жировой ткани в орrанизме. Соrласно rипотезе Frisch Rovelle, menarche наступает тоrда, коrда масса тела достиrает так называемой критической массы, которая составля ет 48 Kr (жировая ткань 22 %) [15]. Так как полные девочки растут быстрее и «критическую.) массу набирают в более раннем периоде, менструации у них начи наются значительно раньше, хотя часто долrо не устанавливаются и в дальнейшем нередко носят нереrулярный характер. Ожирение, возможно, обусловливает боль шую частоту бесплодия, вероятность развития поликистозных яичников и более раннее наступление менопаузы. Результаты изучения секреции rонадотропных ropMoHoB в течение цикла у женщин с ожирением не выявляют каких либо особен ностей. Имеются сообщения о некотором снижении секреции фсr в фолликули новую фазу цикла и низком предовуляторном подъеме лr. Базальная секреция пролактина при ожирении не отличается от таковой у здоровых женщин, однако у БОЛЫllинства больных реакция пролактина на различные фармаколоrические стимулы (инсулиновую rипоrликемию, тиролиберин, блокатор допаминовых pe цепторов сульпирид) снижена. Обнаружены выраженные индивидуальные раз- личия на реакций rонадотропинов на стимуляцию люлиберином. Выявляемые Ha рушения свидетельствуют о дисфункции rипоталамо rипофизарной системы при данной патолоrии. Большое значение в развитии половых расстройств при ожире- нии имеет периферический метаболизм эстроrенов и андроrенов и их связывание с белками плазмы [26]. В жировой ткани, вероятно, в ее стромальных элементах происходит ускорение ароматизации андроrенов, в частности тестостерона и анд- ростендиошf в эстрадиол и эстрон, соответственно приводящее к rиперэстроrении, способствующей возникновению маточных кровотечений [28]. У некоторых боль ных может наблюдаться rиперандроrения, обусловленная как нарушениями CTe роидоrенеза в яичниках, так и увеличением продукции андроrенов надпочечника ми. Однако если увеличение продукции последних компенсируется ускорением скорости их метаболизма, то симптомы rиперандроrении у женщин MorYT OTCYTCT вовать. Отмечается изменение коэффициента андроrены/ эстроrены в сторону ero уменьшения. Имеются указания на взаимосвязь между характером распределения жира и данным показателем. Предполаrается существование реrионарной чувст вительности адипоцитов к стероидам, преобладание андроrенов сочетается с YBe личением адипоцитов преимущественно в верхней половине туловища. У части женщин с ожирением наблюдается неадекватная продукция проrестерона в люте иновую фазу цикла, что может являться причиной снижения их фертильности. Кроме Toro, возможно развитие синдрома поликистозных яичников (вторичный склерокистоз яичников) с клиническими признаками rиперандроrении. Большую роль в развитии этих нарушений иrрают rипоталамо rипофизарная дисфункция и нарушение периферическоrо метаболизма половых стероидов в стромальных клет- ках жировой ткани.
r ЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ 501 У мужчин с избыточной массой тела выявляется низкий уровень тестостерона в плазме при отсутствии клинических признаков rипоандроrении, видимо, вслед- ствие увеличения свободной фракции ropMoHa. Усилено периферическое пре- вращение тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон, нередко способ- ствующее развитию rинекомастии. В некоторых случаях наблюдается снижение секреции лютропина и соответственно тестостерона с умеренно выраженными клиническими симптомами rипоrонадотропноrо rипоrонадизма как следствие TOp можения механизма обратной связи секреции rонадотропинов повышенным ypOB нем эстроrенов. rипоталамо-сипофизарно-надпочечниковая система. У больных с ожире нием III IV степени нередко выявляются нарушения суточноrо ритма секреции кортикотропина и кортизола. При этом, как правило, в утренние часы нормаль ные уровни AIOr и кортизола в плазме, в вечерние низкие или превышающие норму [4,5]. Реакция кортикотропина и кортизола на инсулиновую rипоrликемию может быть нормальной, повышенной или сниженной. Для больных с ожирением, возникшим в детском возрасте, характерно нарушение механизмов обратной свя- зи, выявляемое при изучении чувствительности rипоталамо rипофизарной систе мы к дексаметазону, введенному в различное время суток (утром и ночью). У большоrо числа больных (особенно с ожирением III IV степени) увеличена ско- рость продукции кортизола, ускорен ero метаболизм, повышена экскреция 17-0К- сикортикостероидов с мочой. Уровень же кортизола в плазме остается в норме, так как повышение скорости метаболическоrо клиренса кортизола приводит к YMeHЬ шению ero содержания в плазме и через механизм обратной связи стимулирует секрецию AIOr. в свою очередь повышение скорости секреции АК1Т ведет к уве- личению продукции кортизола, и таким образом ero уровень в плазме поддержи вается в нормальных пределах. Повышение секреции кортикотропина обусловли- вает также ускорение продукции андроrенов надпочечниками. Изучение метаболизма кортизола в опытах in vitro в жировой ткани показало, что ткань способна окислять кортизол в кортизон. В связи С тем что последний в меньшей степени подавляет секрецию кортикотропина, это также может стимули- ровать секрецию кортизола. rипоталамо-сипофизарно-тиреоидная система. Изучению функционально ro состояния щитовидной железы посвящены исследования мноrих авторов в свя зи С тем, что Тиреоидные ropMoHbI имеют большое значение в реrуляции жировоrо обм на и в связи с дискутируемым до сих пор вопросом о возможности применения тиреоидных ropMoHoB с лечебной целью при ожирении. Показано, что в начальных стадиях заболевания секреция ТИреотропина, базальная и стимулированная тирео либерином, остается в пределах нормы. И лишь при ожирении III IV степени у ряда больных отмечается снижение реакции тиреотропина на тиреолиберин. В Не- которых случаях падает и базальный уровень тиреотропноrо ropMoHa в плазме. Как правило, у большинства больных с избыточной массой тела не наблюдается изменений в содержании общих и свободных фракций тиреоидных ropMoHoB. Xa рактер питания в значительной мере определяет содержание тироксина (Т 4 ) и трийодтиронина (тз) в плазме и их соотношения. Общий калораж пищи, а также соотношение уrлеводов, белков и жиров являются важными параметрами, опреде ляющими уровни Т 4 , Тз И RТ з в крови. Обнаруживаемые изменения содержания тиреоидных ropMoHoB в крови в зависимости от количества принимаемой пищи (особенно уrлеводов), по видимому, являются компенсаторными и направлены на поддержание стабильности массы тела. К примеру, переедание приводит к YCKope
502 rЛАВА ХIII. ОЖИРЕНИЕ нию периферическоrо превращения Т4 в Т з , повышению Т3 в крови, а при rолодании отмечается снижение уровня Т3 и увеличение RT3 в крови. Некоторые авторы отмечают изменение чувствительности периферических тканей (наличие резистентности) к тиреоидным ropMoHaM вследствие уменьшения рецепторных мест. Сообщается также о нарушении в некоторых случаях связыва ния Т4 тироксинсвязывающим rлобулином, усилении распада Т4, приводящих к снижению содержания тироксина и соответственно трийодтиронина в тканях, раз витию относительной тиреоидной недостаточности и появлению клинических при знаков rипотиреоза у таких больных. Классификация. Клиническая картина. Ожирение относится к полиэтио лоrичным состояниям, поэтому возникают трудности в выявлении основных при чин, приведших к развитию избыточной массы тела. В связи с этим в настоящее время нет общепринятой, единой классификации ожирения. Выделяются различ ные ero типы в зависимости от характера распределения жира, этиолоrии, aHaTO мических особенностей. Для практических целей можно выделять алиментарно конституциональное, rипоталамическое и эндокринное ожирение. Алим.ентарно конституционаЛЫ-lOе ожирение носит семейный характер, развивается, как правило, при систематическом переедании, нарушении режима питания, недостаточной физической активности. fипоталам.ическое ожирение возникает при повреждении rипоталамуса (rлавным образом ero вентромедиальной области) и сопровождается нарушениями rипоталамических функций, определяющих клинические особенности заболева ния. Эндокринное ожирение является симптомом первичной патолоrии эндокрин ных желез (rиперкортицизм, rипотиреоз, rипоrонадизм, инсулинома). Необходимо подчеркнуть, что при всех этих формах ожирения независимо от их этиолоrии имеются различной степени выраженности rипоталамические Hapy шения, первичные или выявляющиеся в процессе заболевания [17, 18]. При изу чении фоновой электрической активности rоловноrо мозrа, а также ero активности после различных функциональных наrрузок (ритмическая фоностимуляция, проба с открытием rлаз, rипервентиляционная проба) как у больных с алиментарно кон ституциональным, так и rипоталамическим ожирением выявляются сходные Hapy шения биоритмики, сопровождающиеся билатерально синхронизированными вспышками замедленных (тэта ритм) либо частых колебаний. У некоторых боль ных может реrистрироваться «плюсовая» кривая с rруппами низкой амплитуды 8 волн. При алиментарно конституциональном типе отмечается более высокий ин декс а ритма в фоновой ээr или более четкое ero повышение после применения функциональных наrрузок, т. е. как при алиментарно конституциональном, так и rипоталамическом ожирении выявляются признаки, свидетельствующие о заинте ресованности rипоталамических структур, но при последнем они носят более BЫ раженный характер. По типу распределения жировой ткани в орrанизме выделяют андроидный, rиноидный и смешанный виды ожирения [2, 7]. Первый отличается отложением жировой ткани преимущественно в верхней части туловища, при rиноидном жир скапливается в основном в нижней части тела и при смешанном типе проис- ходит относительно равномерное распределение подкожно жировой клетчатки. Выявлена зависимость между характером распределения жировой ткани и нали чием метаболических осложнений. В частности, андроидный тип ожирения чаще,
rЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ 503 чем друrие, сочетается с нарушенной толерантностью к rлюкозе или с диабетом, rипертонией, rиперлипидемией, rиперандроrенией у женщин [16]. в основе анатомической классификации лежат морфолоrические особенности жировой ткани. Ее увеличение в орrанизме может происходить как за счет увели чения размеров клеток, из которых она состоит (адипоцитов), так и их числа либо Toro и друrоrо одновременно [15]. Основное количество адипоцитов закладывается в позднем пренатальном и раннем постнатальном периодах; небольшое увеличе ние их числа происходит в начале пубертата. Существуют доказательства Toro, что жировые клетки MOryT образовываться в течение всей жизни. При развитии ожи рения за счет увеличения размеров жировых клеток без существенноrо увеличе ния их общеrо количества возникает rипертрофический тип ожирения, чаще воз никает в зрелом возрасте. rиперпластическое (за счет увеличения числа жировых клеток) или смешанное ожирение (сочетание rипертрофии и rиперплазии адипо цитов) отмечается у лиц с избыточной массой тела с детства. Уменьшение коли чества жировой ткани у тучных сопровождается изменением только размеров жи ровых клеток, число же их остается практически постоянным, даже в условиях резкоrо похудания. Этим объясняется резистентность к уменьшению массы тела при rиперпластическом и смешанном типах ожирения и важность профилактики ожирения с paHHero детскоrо возраста. Жалобы больных с ожирением мноrочисленны и разнообразны, зависят от ero выраженности и длительности, сопутствующих заболеваний. При алиментарно конституциональном ожирении I II степени больные обычно жалоб не предъявля- ют; при более выраженном ожирении их MorYT беспокоить слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, rоловные боли, раздражительность, безразличие к окружающим, нарушение сна. Часто отмечаются одышка при физи ческой наrрузке, сердцебиение, боли в области сердца, отеки нижних конечнос тей, боли в суставах, позвоночнике, обусловленные повышенной наrрузкой на опорно двиrательный аппарат и обменными нарушениями. При наличии измене ний со стороны желудочно кишечноrо тракта больных MorYT беспокоить изжоrа, тошнота, чувство rоречи во рту, боли в области правоrо подреберья, запоры. При rипоталамическом ожирении часты жалобы, связанные с повышенным внутриче репным давлением: rоловные боли, нарушение зрения, а также вызванные психо и невролоrическими нарушениями: смена настроений, сонливость, rипо или rи пертермия, жажда, повышенный аппетит, особенно во второй половине дня, чув ство rолода ночью. У женщин MOryT отмечаться нарушения менструальной функции, чаще по rи поменструальному типу в виде опсоменореи или вторичной аменореи, реже по типу менометрорраrии (в результате rиперэстроrении периферическоrо rенеза); первичное или вторичное бесплодие; rирсутизм различной степени выраженнос ти, жирная себорея, иноrда алопеция; возможны явления диффузной фиброзно кистозноймастопатии. Мужчин при массивном ожирении MOryT беспокоить снижение потенции, YBe личение молочных желез, реже уменьшение роста волос на лице и теле. Данные осмотра выявляют избыточное развитие подкожно жировой клетчат ки, особенности ее распределения. При rипоталамическом ожирении нечистота и трофические нарушения кожи, мелкие розовые стрии на бедрах, животе, плечах, подмышечных впадинах, rиперпиrментация шеи, локтей, мест трения, повышение артериальноrо давления; при выраженном ожирении лимфостаз нижних конеч- ностей, симптомы сердечно леrочной недостаточности.
504 rЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ На peHTreHorpaMMax черепа турецкое седло у больных, как правило, не изме нено, часто выявляется rиперостоз лобной кости и свода черепа, в позвоночни ке явления остеохондроза и СПОНДИлеза. Чтобы достоверно отличить истинную rинекомастию от ложной, проводится маммоrрафия. При rинеколоrическом обследовании женщин довольно часто выявляется двy стороннее увеличение размеров яичников. Из за ожирения брюшной стенки более точные данные можно получить с помощью ультразвуковоrо исследования opraHoB малоrо таза. Ректальная температура монофазная или с резко выраженной недостаточнос тью второй фазы. Друrие тесты функциональной диаrностики подтверждают aHO вуляцию и позволяют судить о степени rипоэстроrении, наличии rиперэстроrении. При эндокринных формах ожирения ведущей является симптоматика, обуслов ленная поражением соответствующей железы внутренней секреции. Пу6ертатно юношескuй дuспuтуuтарuз.м. Одной из форм подростковоrо ожирения является синдром пубертатно юношескоrо диспитуитаризма или rипо таламический синдром пубертатноrо периода у подростков с ожирением [1]. Пери од половоrо созревания характеризуется физиолоrической нестабильностью и по вышенной чувствительностью орrанизма к воздействию различных внутренних и внешних факторов, что создает блаrоприятные условия для развития различных отклонений. Происходят резкое изменение активности как центральной нервной системы, так и эндокринной (нарастает секреция Актr, приводящая к увеличению скорости продукции кортикостероидов надпочечниками), становление rонадотроп ной функции, обусловливающей увеличение продукции половых ropMoHoB; изме- няется активность системы rипофиз щитовидная железа. Это приводит к YBe личению массы тела, роста, созреванию отдельных opraHoB и систем. В последние десятилетия в связи с применением различных питательных смесей и снижением физической активности происходит увеличение частоты ожирения среди детей и подростков. На фоне алиментарно конституциональноrо ожирения в период поло Boro созревания под действием различных неблаrоприятных воздействий (инфек ции, интоксикации, травмы) может нарушиться активность rипоталамо rипофи зарной системы, что и приводит К возникновению синдрома пубертатно-юношес Koro диспитуитаризма. Общим и наиболее ранним симптомом заболевания является ожирение различ ной степени выраженности, причем с началом пубертатноrо возраста обычно Ha блюдается резкое нарастание массы тела. Распределение подкожно жировой клет- чатки, как правило, равномерное, в некоторых случаях отмечается ОТЛОжение жира преимущественно в нижней части туловища (бедра, яrодицы), что у юношей обусловливает некоторую феминизацию внешности. В период наибольшеrо Hapac тания массы тела на коже rруди. плеч, живота. бедер появляются множественные розовые или красные стрии, обычно тонкие и поверхностные. Отмечается также истончение кожи, акне, фолликулиты. Наряду с ожирением наблюдается ускоре- ние роста, половоrо и физическоrо развития. Обычно подростки выrлядят старше своих лет. Это происходит в возрасте 11 13 лет, и уже к 13 14 rодам большинство из них имеют рост, превышающий средние возрастные нормы, а некоторые соответствующий среднему росту взрослых. К 14 15 rодам рост прекращается вследствие закрытия зон роста, обусловленноrо изменением СООТНОшения aHДpo reHoB и эстроrенов в сторону увеличения последних. Такое ускорение роста обу словлено усилением секреции ropMoHa роста, которая через 5 6 лет от начала заболевания нормализуется или может снизиться ниже нормы. rиперсекреция
rЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ 505 [ормона роста также способствует пролиферации жировых клеток и нарастанию массы тела. Половое развитие подростков может быть нормальным, ускоренным и реже с четкими признаками отставания. У девушек menarche наступает в более ранние сроки по сравнению с подростками с нормальной массой тела, однако часты ановуляторные циклы, нарушение менструальной функции по типу опсо и олиrо менореи или дисфункциональных маточных кровотечений. Нередко развивается поликистоз яичников. В связи с усилением секреции надпочечниками андроrенов у девушек может появляться rирсутизм различной степени выраженности. Для юношей с пубертатно юношеским диспитуитаризмом наиболее характерно YCKO рение половоrо развития с ранним формированием вторичных половых признаков. Развивается rинекомастия, чаще ложная. У небольшоrо числа подростков половое созревание может замедляться, однако в конце пубертатноrо периода, как прави ло, ускоряется и нормализуется. Из за выраженноrо ожирения нередко можно заподозрить rипоrенитализм, однако oTBeprHYTb это позволяют тщательные oc мотр и пальпация половых opraHoB. При изучении секреции rонадотропных [ормо- нов rипофиза можно выявить как повышенный, так и сниженный уровень лr, часто у девочек наблюдается отсутствие ero овуляторных пиков. Один из частых симптомов заболевания транзиторная rипертензия, причем у юношей она наблюдается чаще, чем у девушек В ее патоrенезе определенное значение имеют повышение активности rипоталамических структур, функцио нальноrо состояния rипофизарно надпочечниковой системы, rиперинсулинемия. Примерно в 50 % случаев в дальнейшем формируется rипертоническая болезнь. Осложнения ожирения. Избыточная масса тела способствует укорочению продолжительности жизни, увеличивает риск развития сердечно-сосудистых забо леваний, атеросклероза, предрасполаrает к развитию caxapHoro диабета [10]. rипертоническая болезнь встречается в 4,5 раза чаще у лиц с ожирением, чем в общей популяции. Имеется несомненная зависимость между уровнем артериаль Horo давления и степенью избыточной массы тела и характером распределения подкожно жировой клетчатки. Наиболее часто развитие rипертензии наблюдается при андроидном типе отложения жира. Патоrенетические механизмы rипертензи- oHHoro синдрома при ожирении сложны и окончательно не выяснены. Имеют зна чение нарушения центральных реrулирующих механизмов, повышение перифери ческоrо сосудистоrо сопротивления, увеличение функциональной активности KO ры надпочечников, rиперинсулинемия, метаболические сдвиrи. Избыточная масса тела является одним из важных факторов риска развития ишемической болезни сердца. Этому способствуют сопутствующие инсулиноре зистентности rиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная rипертония, изме нение коаrулирующих и фибринолитических свойств крови. у больных с ожирением часто имеется патолоrия rематобилиарной системы нарушения функции печени, ее жировая инфильтрация, холанrиты, желчнокамен- ная болезнь. Для ее развития большое значение имеют расстройства холестерино Boro обмена, изменения физико химических свойств желчи, затруднения желче выделения. С нарастанием массы тела увеличивается риск развития онколоrических забо леваний: у мужчин рака предстательной железы, прямой кишки, у женщин рака молочных желез, эндометрия, яичников, желчноrо пузыря. При ожирении, как правило, имеются в той или иной степени выраженные симптомы поражения нервной системы: нарушение сна, повышенный аппетит, жажда, астеноневротические проявления.
506 r ЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ Тяжелым осложнением у больных с ожирением II1 IV степени является разви тие rиповентиляционноrо синдрома ожирелых (синдрома Пиквика), характеризу ющеrося rиповентиляцией, нарушением чувствительности дыхательноrо центра к rипоксии, rиперкапнии в сочетании с патолоrией ритма дыхания и частыми и длительными периодами апноэ (обструктивноrо, центральноrо или смешанноrо rенеза), леrочной rипертензией, сердечно леrочной недостаточностью, поражени ем ЦНС, в виде нарушения сна, компенсируемым дневной сонливостью, депрес сией, rоловными болями. В патоrенезе этоrо синдрома имеют значение изменения механических свойств rрудной клетки, диафраrмы, функциональноrо состояния дыхательноrо центра, нейромышечной проводимости. Диаrноз. Общим признаком всех форм ожирения является избыточное накоп ление жировой ткани в орrанизме. Для диаrностики ожирения и определения ero степени применяется показатель индекса массы тела (ИМ Т) (табл. 32), который получается из соотношения показателя массы тела (В килоrраммах) и показателя роста (в метрах) в квадрате: ИМТ = Масса тела (Kr) Рост (м)2 ИМТ в пределах 18.5 24,5 Kr 1м2 соответствует нормальной массе тела. т а б л и Ц а 32. Классификация ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997) Типы массы тела ИМТ Kr / м 2 Риск сопутствующих заболеваний Дефицит массы тела < 18,5 Низкий (повышен риск друrих заболеваниЮ Нормальная масса тела 18,5 24.5 Обычный Избыточная масса тела (предожирение) 25.o 29,9 Повышенный Ожирение 1 степени 30,O 34,9 Высокий Ожирение II степени 35.o 39,9 Очень высокий Ожирение III степени 2:40,0 Чрезвычайно высокий Показатель ИМТ не является достоверным для детей с незаКОнченным перио дом роста, лиц старше 65 лет, спортсменов и лиц с очень развитой мускулатурой, беременных женщин. Показаtель ИМТ используется не только для диаrностики ожирения, но и для определения риска развития сопутствующих ожирению заболеваний и определе ния тактики лечения больных ожирением. Характер распределения жировой ткани определяется с помощью коэффициен та окружность талии / окружность бедер (ОТ/ОБ). Величина ОТ/ОБ дЛЯ муж чин > 1,0 и женщин 0,85 свидетельствует об абдоминальном типе ожирения. Ис следования ПОСЛеДНИХ лет показали, что надеЖНЫМ признаком избыточноrо накоп ления жировой ткани в абдоминальной области является окружность талии при ИМТ <35. Окружность талии является также показателем клиническоrо риска развития метаболических осложнений ожирения (табл. 33). т а б л и ц а 33. Окружность талии и риск развития метаболических осложнений (ВОЗ, 1997) Увеличенный Высокий Мужчины Женщины 2:94 см 2:80 см 2:102 см 2:88 см
rЛАВА Х/II. ОЖИРЕНИЕ 507 Обследование больных наряду с определением антропометрических показате лей включает измерение артериальноrо давления, экr исследование, peHTreHorpa фию черепа, определение уровней общеrо холестерина, липопротеидов низкой и высокой плотности, триrлицеридов, rлюкозы натощак или на фоне стандартноrо rлюкозотолерантноrо теста, инсулин натощак, лr, Фсr, ПРЛ, Э2, ттr, св. Т4 (по показаниям). Дифференциальная диаrностика. Имеющиеся у больных с rипоталамичес ким ожирением клинические и лабораторные признаки повышения активности rипоталамо rипофизарной системы (изменение кожи, пере распределение подкож но жировой клетчатки, артериальная rипертензия, превышающая норму экскре ция с мочой свободноrо кортизола) часто затрудняют диаrностику, так как ПОДоб ные симптомы MorYT быть у больных с rиперкортицизмом. В этих случаях наряду с рентrеноrрафией черепа и позвоночника, определением экскреции с мочой CBO бодноrо кортизола, содержания кортизола в плазме в течение суток проводится малая проба с дексаметазоном: Дексаметазон назначается по 0,5 Mr (1 таблетка) каждые б ч в течение двух дней. Для определения содержания в моче свободноrо кортизола ее суточное количество собирается перед проведением пробы и на 2 й день исследования. У больных с rипоталамическим ожирением экскреция свобод Horo кортизола на фоне дексаметазона уменьшается не менее чем на 50 % от исходноrо значения. При rиперкортицизме этот показатель не меняется. Более высокое, чем в норме, содержание Актr и кортизола в плазме и HeKOTO рое повышение экскреции свободноrо кортизола с мочой, выявляемые у больных с rипоталамическим синдромом пубертатноrо периода, обусловливают необходи мость проведения дифференциальной диаrностики с болезнью или синдромом Иценко Кушинrа и rипоталамическим синдромом пубертатноrо периода. Bыco кий рост, ускорение физическоrо и половоrо развития, дифференцировки скелета, отсутствие остеопороза костей черепа и позвоночника, нормальный суточный ритм секреции кортизола, положительная реакция (по экскреции с мочой свобод Horo кортизола) на введение малых доз дексаметазона позволяют oTBeprHYTb диа юз rиперкортицизма. Лечение. Ero основное направление снижение или предотвращение увели чения массы тела с обязательным уменьшением риска развития сопутствующих ожирению заболеваний. При имеющихся заболеваниях важен адекватный KOH троль уже развившихся нарушений. Это может быть достиrнуто при условии сни жения калорийности принимаемой пищи ниже суточных энерrетических затрат. Основой питания является применение сбалансированной rипокалорийной диеты за счет снижения потребления жиров ниже 30 % калорийности суточноrо рацио на, достаточном потреблении белков (15 % суточной калорийности) и уrлеводов (55 60 % калорийности суточноrо рациона), витаминов и минеральных веществ соrласно суточной потребности в них. Важным является оrраничение сахаров, продуктов, боrатых быстроусвояемыми уrлеводами (дыни, виноrрад, бананы, фи ники); исключение вкусовых приправ и экстрактивных веществ; применение про дуктов с высоким содержанием клетчатки, способствующей быстрому насыще нию, ускорению прохождения пищи через кишечник и тем самым уменьшению всасывания питательных веществ. Обязательны включение растительных жиров, дробные приемы пищи 5 6 раз в день. Применение разrрузочных дней: фрук тово овощных, рыбных, мясных, кефирных и т. д. Редуцированные диеты, содержащие 500 800 ккал, например с резким оrрани- чением уrлеводов, повышенным содержанием белка или жира, не имеют преиму-
508 rЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ ществ перед хорошо сбалансированной низкокалорийной диетой. Редуцированные диеты, диеты с резко сниженной калорийностью рекомендуется назначать на KO роткое время и в стационарах. В амбулаторных условиях рекомендуемая расчет ная потеря массы тела должна составлять 800 1 000 r / нед. rолодание применяется оrраничено, только в стационаре в случаях выражен Horo ожирения под тщательным врачебным контролем из за возможности разви тия серьезных осложнений: снижения защитных сил орrанизма и частоrо присо единения интеркуррентных инфекций, значительной потери белка преимущест венно мышечной тканью, выраженных веrетососудистых изменений, анемии, нервных и эмоциональных расстройств, нарушения функции печени и почек Начальная потеря массы тела при соблюдении низкокалорийной диеты проис- ходит за счет усиления метаболизма уrлевоДОВ и потери жидкости. При дальней шем снижении массы тела большая часть энерrетических затрат орrанизма покры вается за счет ускорения метаболизма жира. Поэтому имеется как бы две фазы ее потери: 1 фаза быстрой потери, обусловленной катаболизмом rликоrена, белка и экскрецией воды; 11 фаза медленная за счет катаболизма жира. На фоне оrраничительных диет происходит снижение OCHoBHoro обмена, спо- собствующее сохранению энерrии и снижению эффективности диетических Mepo приятий. Поэтому в процессе лечения периодически требуется пересчет в сторону уменьшения суточной калорийности пищи. Непременным условием эффективноrо лечения является использование физических упражнений с целью повышения oc HOBHoro обмена за счет усиления мобилизации и метаболизма Жира, сохранения и даже усиления синтеза белка в скелетной мускулатуре при одновременном замед лении ero разрушения, усиления эффективности действия инсулина. Лекарственная терапия является важной составляющей лечения и применя- ется в сочетании с rипокалорийным питанием на фоне увеличения физической активности. Применение медикаментозной терапии облеrчает соблюдение peKO мендаций по питанию и способствует более быстрому и интенсивному снижению массы тела. А также помоrает удерживать достиrнутую массу тела и предотвра тить ее нарастание. Медикаментозная терапия показана больным с ожирением (ИМТ>30 Kf / м 2 ), а таже больным с ИМТ>27 Kr / м 2 В сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к заболеваниям, сопровожда ющим ожирение, а также имеющих высокий риск развития или уже развившиеся сопутствующие заболевания (дислипидемию, rиперинсулинемию, СД 11 типа, ap териальную rепертензию и т. д.). Проведение лекарственной терапии не peKOMeH дуется детям, беременным и кормящим женщинам. По механизму действия Пре параты для лечения ожирения можно разделить на три rруппы: 1) снижающие потребление пищи; 2) увеличивающие расход энерrии; 3) уменьшающие BcaCЫBa ние питательных веществ. Препараты первой rруппы (фенmермин, мазиндол (теронак), фенфлурамин (минифаж), дексфенфлурамин (изолипан) , сибуmрамин, флюоксеmин, феНИk пропаноламин (mримекс)) оказывают влияние преимущественно на серотони нерrическую систему, стимулируя выделение серотонина в синаптическое про странство и/ или тормозя ero обратный захват. Стимуляция серотонинерrических структур приводит к подавлению аппетита и уменьшению количества съедаемой пищи. Препараты второй rруппы (эфедрин/ кофеин, сибуmрамин) увеличивают активность симпатической нервной системы. Сибутрамин обладает комбиниро ванным действием и стимулирует не только серотонинерrическую, но и aдpeHep rическую активность. Поэтому прием препарата сопровождается снижением аппе
rЛАВА ХIII. ОЖИРЕНИЕ 509 тита и увеличением расхода энерrии. Возможные побочные эффекты препаратов этих rрупп: сухость во рту, тошнота, диарея, раздражительность, rоловокружение, нарушение сна, первичная леrочная rипертензия (дексфенжлурамин), поражение клапанноrо аппарата сердца (фенфлурамин/ фентермин), незначительное повы шение артериальноrо давления и увеличение частоты сердечных сокращений (си бутрамин). Препарат третьей rруппы (ксенuкал), являясь специфичным длитель но действующим инrибитором желудочной и панкреатической липаз, препятству ет расщеплению и последующему всасыванию жиров пиlЦИ. Препарат оказывает терапевтический эффект в пределах желудочно кишечноrо тракта и не оказывает системноrо эффекта. Побочные действия ксеникала: маслянистые выделения из заднеrо прохода, жирный стул, учащение или позывы на дефекацию. Эти эффекты являются проявлениями механизма действия препарата и возникают, как правило, на ранних этапах лечения (первые 2 3 недели), непосредственно связаны с KO личеством жира, потребляемоrо пациентами с пищей. Препарат противопоказан больным с хроническим синдромом мальабсорбции и с rиперчувствительностью к ксеникалу или компонентам препарата. Тиреоидные ropMoHbI показаны преимущественно больным, имеюlЦИМ призна ки rипотиреоза. В остальных случаях вопрос о назначении тиреоидных препаратов решается индивидуально, с учетом возраста и сопутствуюlЦИХ заболеваний. Учи тывая снижение уровня эндоrенноrо Т 3 У больных на фоне низкокалорийной дие ты, назначение тиреоиднЫХ ropMoHoB можно считать во мноrих случаях обосно ванным. Обычно применяются большие дозы (тиреоидин 0,3 r, трийодтиронин 60 80 MKr, тиреотом 2 3 таблетки в сутки), НО только в стационаре, осуществляя наблюдение за пульсом и исследования экr. Необходимо помнить, что снижение массы тела при введении больших доз тиреоидных ropMoHoB может происходить за счет их катаболическоrо действия. у части женщин на фоне снижения или нормализации массы тела функция яичников восстанавливается самостоятельно. Чаще же требуется медикаментоз- ная терапия, направленная на нормализацию менструальноrо цикла и овуляции. Наиболее сложно лечеНие женlЦИН с ожирением и с синдромом поликистозных яичников. Терапия проводится под наблюдением rинеколоrа и тестов функцио нальной диаrностики (ректальная температура). Для восстановления овуляции применяется кломифен цитрат (клостильбеrит) по 50 150 Mr в день с 5 7 ro дня цикла в течеНИе 5 7 дней. Оценка эффективности лечения проводится после 6 последовательных курсов. Для стимуляции овуляции, кроме кломифена, назначаются Фсr-содержащие препараты: менопаузальный че- ловеческий rонадотропин перrонаk500. Эффективно применение экзоrенноrо люлиберина. UUирокое распространение при лечении поликистоза яичников у женщин с избыточной массой тела получили синтетические эстроrен rестаrенные препараты (бисекурин, нон овлон, овидон, риrевидон) с 6 ro дня спонтанной или индуци рованной менструации по 1 таблетке ежедневно в течение 21 дня. В некоторых случаях эти препараты MorYT способствовать увеличению массы тела. Применяют также проrестерон и синтетические recTareHbI (нарколут). С целью уменьшения rирсутизма эффективно применение антиандроrена андрокура в комбинации с эстроrенами препарат «Диана». Определенное дей- ствие можно получить при применении верошпирона по 150 200 Mr / сут, который во избежание возникновения ациклических выделений назначается только во BTO рую фазу менструальноrо цикла.
510 r ЛАВА XIII. ОЖИРЕНИЕ При отсутствии эффекта от консервативноrо лечения проводится клиновидная резекция обоих яичников. Мужчинам с избыточной массой тела и нарушениями половой функции в HeKO торых случаях обосновано назначение хорионическоrо rонадотропина по 1 ooo 1500 ЕД в / м через день в течение 1 1,5 мес с перерывами в 4 6 нед. Больным с избыточной массой тела и нарушением толерантности к уrлеводам без сопутствующей сердечно сосудистой патолоrии назначают биrуаниды (MeT формин), уменьшающие инсулинорезистентность и продукцию rлюкозы печенью, обладающие слабым анорексиrенным действием. Вопрос оприменении диуретических средств решают индивидуально. При Ha личии сопутствующих осложнений назначают симптоматическую терапию. Прием жидкости оrраничивается до 1,2 1,5 л/сут. Назначают слабительные средства. При ожирении IV степени применяют хирурrические методы лечения [6]. Проrноз, трудоспособность. У больных с ожирением III IV степени TPYДO способность снижена. В большинстве случаев проrноз в отношении значительноrо улучшения, уменьшения массы тела блаrоприятен. При проrрессировании заболе вания и тяжелых сопутствующих болезнях проrноз неблаrоприятный.
r л а в а XIV НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ Нервная анорексия (ап отрицание, orexis стремление, позыв к еде) пато лоrическое пищевое поведение, выражающееся сознательным отказом от еДЫ с целью коррекции внешности, приводящее к выраженным эндокринным и сомати ческим нарушениям. Нервная анорексия наиболее распросч анена в северных европейских странах. По обобщенной статистике, приведенной [16] в 1985 r., она составила здесь 4,06 случаев на 100 тыс населения. Однако этот показатель значительно ВЫше среди молодых девушек Он составляет до 1 % среди девушек 16 18 лет. На возраст 15 19 лет приходится 13 %, 30 34 rода 14,1 %. а на возраст 20 24 rода и 25 29 лет 45 и 68,2 % соответственно. Следует заметить, что заболевание встречается rлавным образом у лиц женскоrо пола, учащихся балетных школ, а также среди студентов высших учебных заведений. Предыстория нервной анорексии в какой то степени связана с культом поста и воспитанием аскетизма в раннем средневековье. В XVI XIX вв. мноrие увлекались постами, вели аскетический образ жизни. R. Моrtоп (1697) первый описал случай заболевания 18 летней девушки, у которой сначала наблюдалось подавленное настроение, затем пропал аппетит, потом она стала вызывать рвоту, перестала следить за собой, что привело ее к крайней степени истощения и смерти. В 1914 191 6 rr. Simmonds исследовал случаи кахексии, при которых имела место атрофия пе редней доли rипофиза. Заболевание стало связываться с эндокринными нарушениями и TpaKTOBaTЬ ся как «rипофизарное худосочие,), «болезнь Симмондса в миниатюре,). Однако клинические иссле дования, а также отсутствие морфолоrических изменений в аденоrипофизе при патолоrо анатоми чес ком исследовании дали возможиость в дальнейшем отказаться от представления о нервной анорексии как варианте болезни Симмондса. После 30 x roдов начался новый этап в представлениях об этом заболевании. Немецкий термин «magersucht,) [Е. Куliп, 1937], введенный в это время, отражает суть нервной анорексии как страсти к истощению. В 19БО 1980 rr. отмечается наиболее значительный рост исследований по проблеме заболева ния. Они показали изменения в ero характере. Во первых, возросла частота заболевания, особенно у мужчин. Вo BTOpЫX, наблюдается рост случаев булимической нервной анорексии. И в ранних работах упоминались искусственно вызываемая рвота и прием слабительных средств при нервной анорекции. Начиная с 70 x rодов больные стали чаще пользоваться этими средствами после пере едания. Подобные эпизоды были названы <.binge,) синдром пищевоrо <,кутежа,), <,опьянения,), «переедания,). С 1979 r. начал распространяться термин «нервная булимия,). Однако окончательно не ясна правомочность ero существования наряду с термином «нервная анорексия,). Этиолоrия и патоrенез нервной анорексии являются нерешенной пробле мой. Зарубежные авторы часто трактуют ее возникновение с позиций фрейдизма как «бессознательное беrство от сексуальной ЖИЗНИ», «стремление вернуться в детство», «отказ от беременности», «фрустрация оральной фазы» и т. д. Однако психоаналитические концепции не объясняют проявлений заболевания, напротив, они приводят к неправильному их пониманию t6]. в формировании нервной aHO рексии и ее развитии иrрают роль как изменение психики, так и rуморальные факторы. Исследователи отводят большое значение преморбидным особенностям лич ности, физическому и психическому развитию, воспитанию, микросоциальным факторам. Нервная анорексия возникает в пре , пост и собственно пубертатном периоде, т. е. фоном являются дисреrуляторные изменения в ЭНДОКРhННОЙ систе
512 rЛАВА XlУ. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ ме, характерные для этоrо периода. Формирование именно булимической формы нервной анорексии также связывают с преморбидными особенностями функции rипоталамо rипофизарной системы. Установлено также, что rолодание, приводя щее к истощению, вызывает вторичные нейроэндокринные и метаболические из менения, которые в свою очередь оказывают воздействие на функцию церебраль ных структур мозrа, вызывая изменения психики. Формируется замкнутый Kpyr психобиолоrических нарушений [7, 13, 17). Исследуется возможная роль системы опиоидных пептидов в pery ляции пищевоrо поведения у больных. Эндокринные нарушения при нервной анорексии. Наличие аменореи явилось одним из диаrностических критериев нервной анорексии. Именно нарушения MeH струальной функции часто заставляют больных впервые обратиться к врачу. Bo прос о первичности или вторичности этих изменений широко обсуждается. Наи более распространена точка зрения, соrласно которой выпадение менструаций происходит вторично, из за потери массы тела. В связи с этим было выдвинуто положение о критической массе тела достаточно индивидуальном весовом по pore, при котором наступает аменорея. Вместе с тем у большой части больных менструации пропадают уже в самом начале заболевания, коrда нет дефицита массы тела, т. е. аменорея является одним из первых симптомов. Известно, что при восстановлении массы тела до Toro значения, при котором произошло выпаде ние менструальной функции, последняя не восстанавливается в течение длитель Horo времени. Это дает возможность думать о первичности rипоталамических Ha рушений, проявляющихся на фоне особоrо пищевоrо поведения у таких больных. Возможно, что при реабилитации массы тела может быть не восстановлен коэф фициент жировая ткань / масса тела, а это необходимо для нормальной MeHCTpy альной функции. С нарушением этоrо соотношения связывают также патоrенез аменореи у спортсменок. Исследования rонадотропной секреции выявили снижение циркулирующих rи пофизарных и овариальных ropMoHoB. При введении больным люлиберина отмеча ется сниженный по сравнению со здоровыми выброс Лr и Фсr. Обсуждается вопрос о возможности лечения им аменореи, связанной с нарушениями на rипота ламическом уровне. Выявлена корреляция между rормональными и соматически ми изменениями, которые являются ответственными за поддержание аменореи. Психоrенные факторы имеют значение в периоды восстановления менструаций и начала нарушений. Изучение секреции и метаболизма половых стероидов показал о увеличение уровня тестостерона и снижение эстрадиола, что объясняется изменением функ ции ферментных систем, участвующих в синтезе этих стероидов, и метаболизма в тканях. У больных с булимией аменорея чаще возникает без выраженноrо дефицита массы тела. Возможно, что особому «рвотному» поведению больных COOTBeTCTBY ют изменения в системе нейропептидов, нейротрансмиттеров мозrа, которые воз действуют на rипоталамические механизмы реrуляции менструальной функции. Лабораторные исследования показывают, что уровни свободноrо Т4' обшеrо Т4' TCr нормальны, однако сывороточный Тз У больных с выраженным дефицитом массы тела снижен, а тиреотропин rипофиза (ТТП остается в норме, т. е. наблю дается парадоксальная нечувствительность rипофиза к снижению Тз. Однако при введении тиролиберина отмечается выброс ттr, что свидетельствует о нормаль ных связях rипоталамус rипофиз. Снижение ТЗ вызвано изменением перифери
rЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ 513 ческоrо перехода Т4 в Тз И расценивается как компенсаторная реакция, способст вующая консервации энерrии в условиях истощения, дефицита массы тела. У больных нервной анорексией установлено увеличение плазменноrо кортизо ла, что связано с нарушением системы rипоталамус rипофиз надпочечники. Для изучения патофизиолоrии этих нарушений больным вводили кортикотропин рилизинr фактор. При этом отмечался значительно сниженный ответ АК1Т на стимуляцию. Изменение ритма секреции кортизола, отсутствие подавления при проведении пробы с дексаметазоном наблюдаются при некоторых психических нарушениях, не сопровождающихся дефицитом массы тела. Ряд авторов указыва ют на изменение функции ферментов надпочечников у больных с нервной aHopeK сией, реrулирующейся пропиокортином. Снижение экскреции с мочой 17-0КС связано с нарушением метаболизма кортизола и функции почек Особый интерес вызывает и состояние уrлеводноrо обмена у пациентов с були мией. У них обнаруживаются метаболические признаки rолодания (повышение в крови fЗ оксимасляной кислоты и свободных жирных кислот) без выраженноrо дефицита массы тела, как и у больных с отказом от приема пищи и похуданием, а также снижение толерантности к rлюкозе, изменение секреции инсулина. Эти факторы не MorYT быть объяснены только как вторичные, обусловленные похуда нием и снижением массы тела, они MorYT быть связаны с особым пищевым пове дением. У больных с отказом от приема пищи отмечается хроническая rипоrликемия. В литературе встречаются описания rипоrликемических ком у больных с нервной анорексией. Снижение содержания инсулина связано, по видимому, с состоянием хроническоrо rолодания. Уровень rлюкаrона при длительном заболевании OCTaeT ся нормальным, повышается лишь в первые дни отказа от пищи. При наrрузке rлюкозой ero уровень не отличается от TaKoBoro у здоровых. Нервная анорексия встречается у молодых девушек, больных сахарным диабетом. Torдa она бывает причиной необъяснимоrо лабильноrо течения заболевания. Уровень соматотропина повышен при тяжелом состоянии больных и значитель ном дефиците массы тела. Отмечается парадоксальная ero реакция при введении rлюкозы. В литературе встречаются сообщения об остеопорозе у больных этим заболеванием, о нарушении в системе кальциевоrо метаболизма и реrулирующих ero ropMoHax; в плазме возрастает уровень холестерина, свободных жирных кис лот. Изменяется, начиная с ранних этапов заболевания, состояние ферментных систем печени. Функция почек также не остается интактной снижается минут ный диурез, клиренс по эндоrенному креатинину, экскреция электролитов с MO чой. Эти отклонения, по видимому, носят адаптационный характер. При изучении электролитноrо баланса у больных с разными формами нервной анорексии отмечены падение уровня калия в плазме и клетках, внутриклеточный ацидоз (хотя в плазме может иметь место как алкалоз у больных с рвотами, так и ацидоз). Внезапную смерть больных нервной анорексией связывают именно с электролитными изменениями на уровне клеток. Объем циркулирующей крови сокращается, однако при расчете на 1 Kr массы тела отмечается rиперволемия (увеличение ее на 46 % по сравнению со здоровыми). Становится ясной необхо- димость осторожноrо проведения внутривенных инфузий таким больным. С этим связаны описанные случаи летальноrо исхода при неправильном проведении ин фузионной терапии.
514 r ЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕИСИЯ Клиническая картина. М. В. Коркина (1986) вьщеляет несколько периодов заболевания ини циальный, аноректический, кахектический, этап pe дукции нервной анорексии. Первый период фор мирование дизморфомании (недовольство внешнос тью, стремление к коррекции недостатка). Второй этап аноректический; заканчивается похуданием на 25 50 % от исходной массы тела и представлен широкой клинической симптоматикой, вторичными соматическими нарушениями, измене ниями в эндокринной системе. Больные диссимули руют свое заболевание, утверждают, что у них нет аппетита, однако при психолоrическом обследова нии они демонстрируют высокую пищевую потреб ность; истинной анорексии у них нет. Они оrрани чивают себя в приеме пищи, используют интенсив ные физические наrрузки. 50 60 % больных не вьщерживают чувства rолода и прибеrают к вызыва- нию рвоты после приема пищи, у части больных pBO та связана с возникающими приступами булимии. Рвота вначале сопровождается неприятными Bere тативными проявлениями, однако быстро становит ся привычной. После нее и промывания желудка большим количеством воды возникает чувство леr кости, удовольствия от «очищенности». Больные применяют и пассивные способы похудания при ем мочеrонных и слабительных средств. Практичес ки у всех у них на этом этапе наступает аменорея: появляются такие симптомы, как брадикардия, rи потония. При этом сохраняется высокая двиrатель ная активность. Отмечаются rипотермия, зябкость, сухость кожи, алопеция, запоры, отеки. Похудание более чем на 50 % от исходной Mac сы тела приводит к кахексии (рис. 88), и при OTCYT ствии медицинской помощи развивается кахекти чес кий этап. Больные полностью утрачивают критическое отношение к своему состоянию, подкожно жировая клетчатка отсутствует, отмечаются rипертрихоз, сухость кожи, отеки, трофические изменения, брадикардия. rипотония, выражен ные нарушения электролитноrо баланса. Это состояние без терапевтическоrо BMe шательства при водит к смерти. Диаrноз нервной анорексии чаще Bcero ставится больным, коrда у них уже имеется выраженный дефицит массы тела. Это объясняется тщательной диссиму ляцией сознательноrо отказа от приема пищи, вызывания искусственных рвот, приемов слабительных и мочеrонных средств. В связи с этим проходит несколько лет с момента возникновения заболевания до правильноrо установления диаrноза. Больные длительно обследуются у терапевтов, rастроэнтеролоrов в поисках COMa тической и эндокринной патолоrии, подверrаются даже оперативным вмешатель ствам. Им ставится ошибочный диаrноз rипофизарной кахексии и назначается заместительная терапия. Диаrностические критерии нервной анорексии предлаrа J Рис. 88. Больная нервной анорексией.
rЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕИСИЯ 515 лись различными авторами, однако было сложно представить всю популяцию боль ных С нервной анорексией. Американской психиатрической ассоциацией были предложены сначала «DSM II», а затем пересмотренные критерии анорексии [11] «DSM III» психических заболеваний, в том числе для нервной анорексии. Послед ние «DSM III» включают: А. Сильную боязнь потолстеть, которая не уменьшается, несмотря на снижение массы тела. В. Нарушение восприятия cBoero тела «<чувствую себя толстой» даже при наличии истощения). с. Отказ сохранить массу тела выше минимальной, нормальной для CBoero воз раста и роста. D. Аменорею. Тип 1 для больных, которые только оrраничивают прием пищи. Тип 11 для больных, которые оrраничивают прием пищи и очищаются (вызыва ют рвоту, принимают слабительные, диуретики). «DSM-III» критерии для булимии: А. Повторяющиеся эпизоды приступов переедания (частое употребление большо ro количества пищи в оrраниченные промежутки времени, обычно менее 2 ч). в. По крайней мере 3 критерия из нижеследующих: 1) потребление высококалорийной, леrкоусвояемой пищи во время приступов «обжорства» ; 2) незаметное съедание большоrо количества пищи во время приступа; 3) эпизоды переедания останавливаются болями в животе, сном, сознательны ми помехами или специально вызванной рвотой; 4) повторяющиеся попытки уменьшить массу тела за счет cTpororo оrраниче ния диетами, специально вызываемой рвотой или использованием мочеrон ных средств; 5) частые колебания массы тела более 4 Kr в соответствии с перееданием или похуданием. С. Понимание, что такое желание есть ненормально, боязнь невозможности пре- кратить есть добровольно. D. Частые «обжорства» должны быть, по меньшей мере, два раза в неделю и длить- ся около 3 мес. Е. Если критерии нервной анорексии также присутствуют, то ставятся оба диа- rноза. Однако представленные схемы не отражают полностью особенностей больных и, в первую очередь, это относится к тяжести соматоэндокринных нарушений, характеристике личностных особенностей. Дифференциальный диаrноз. При исключении соматической патолоrии эн докринолоrу нужно дифференцировать нервную анорексию от болезни Симмонд- са, надпочечниковой недостаточности. Также необходима дифференциальная диа rностика с неврозом, шизофренией с аноректическим синдромом, депрессия ми. Лечение. Больные нуждаются в длительном лечении у психиатра. Особое внимание отводится выведению больноrо из состояния кахексии (неспецифичес кий этап по М. в. Коркиной). Необходима обязательная rоспитализация в психи атрический стационар надзор за адекватным питанием, изоляция от семьи. Наи лучший эффект наблюдается при проведении адекватноrо энтеральноrо питания элементными смесями. Следующий этап специфическая терапия психотропны- ми средствами, а затем психосоциальная адаптация.
516 rЛАВА XIV. НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ По нашим данным, у 30 40 % больных не происходит восстановления MeH струальной функции после нормализации массы тела до исходной и поддержания ее стабильной в течение 5 6 мес на фоне отмены психотропных препаратов. Таким образом, после восстановления массы тела необходимо лечение у rинеколоrа эн- докринолоrа. В эту rруппу риска вошли больные с поздним установлением мен- струаций, высоким их «весовым пороrом», началом заболевания в допубертатном периоде и длительным ero течением. ПрОI"Н03 остается не вполне удовлетворительным. Приводятся данные [6] о колебании числа смертельных исходов от 2 3 % до 1 6 20 % в публикациях за 1970 1971 rr. Среди причин летальноrо исхода инфекции, сепсис, некроз ки шечника, осложнения терапии. По данным трех британских rоспиталей [16], за период от 4 до 8 10 лет (в среднем 5 6 лет) среди обследованных нервная анорексия или булимия сохраня лась у 56,50,38 % больных соответственно. Выздоровление происходило rлавным образом между 6 M и 12 M rодом после начала заболевания.
rлава ХУ ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ В клинической практике наибольшие трудности для диаrностики представляют эндокринные заболевания с симптомами нарушения функций нескольких желез внутренней секреции. В большинстве случаев клинические особенности TaKoro рода про являются при rипоталамо rипофизарных нарушениях. Однако известны, но мало изучены эндокринные синдромы, при которых первично нарушаются функции сразу нескольких периферических желез внутренней секреции. Наибо лее частой причиной такой патолоrии являются аутоиммунные поражения или опухоли двух и более периферических эндокринных opraHoB [1.2, БJ. МНОЖЕСТВЕННblЕ ЭНДОКРИНОПА ТИИ АУТОИММУННОЙ ПРИРОДbl В настоящее время известны два основных иммунно эндокринных синдрома 1 и II типов. Аутоиммунный полиrландулярный синдром 1 типа (АПrс I) характери зуется классической триадой: надпочечниковой недостаточностью в сочетании со слизисто кожным кандидозом и rипопаратиреозом. Заболевание носит семейный характер, но обычно поражает одну rенерацию, большинство сиблинrов. Проявля ется чаще в детском возрасте и известно под названием ювенильная семейная полиэндокринопатия. Причина заболевания неясна. Возможен aYTOCOMHo peцec сивный тип наследования. Первым проявлением Апrс 1 обычно является хронический слизисто кожный кандидоз, чаще Bcero в сочетании с rипопаратиреозом; позднее появляются при знаки надпочечниковой недостаточности. Иноrда проходят десятилетия между первыми и последующими симптомами заболевания у одноrо и Toro же больноrо. Классической триаде заболевания часто сопутствует и патолоrия дрrrих opraHoB и систем. Около l/З больных с Апrс 1 страдают алопецией, примерно jt5 синдро мом мальабсорбции, недостаточностью половых желез; несколько реже у них име ются хронический активный rепатит, заболевания щитовидной железы, перници озная анемия, и примерно у 4 % развивается инсулинзависимый сахарный диабет. у больных зачастую обнаруживаются антиадреналовые и антипаратиреоидные антитела. у мноrих из них наблюдается rиперчувствительность к любым areHTaM, у части имеет место rиперчувствительность избирательно к rрибкам, при этом кандидоз редко наблюдается у больных с синдромом Апrс 1, развивавшимся во взрослом периоде. У взрослых он чаще Bcero сопровождает иммунолоrические нарушения, вызванные тимомой. У больных с синдромом АПrс 1 описаны также изменения Т лимфоцитов. Лечение надпочечниковой недостаточности и rипопаратиреоза описаны в COOT ветствующих rлавах. Терапию кандидоза довольно успешно проводят кетоконазо лом, но для реабилитации требуется не менее 1 rода. Вместе с тем отмена препара та и даже снижение дозы кетоконазола зачастую приводят к рецидиву кандидоза. АПrс 11 типа наиболее частый вариант Апrс, характеризуется поражени ем 2 или более эндокринных opraHoB с развитием надпочечниковой недостаточнос
518 rЛАВА ХУ. ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ ти, rипер или первичноrо rипотиреоза, инсулинзависимоrо caxapHoro диабета, первичноrо rипоrонадизма, миастении и стеатореи. Этим проявлениям нередко сопутствуют витилиrо, алопеция, пернициозная анемия. Эиолоrия Апrс 11 типа неизвестна. Однако при этих заболеваниях всеrда выявляются определенные им муноrенетические и иммунолоrические проявления, имеющие отношение к пато rенезу основных компонентов заболевания. Очевидно, ero пусковым механизмом является аномальная экспрессия антиrенов система HLA на клеточных мембранах эндокринных желез. Обусловленная HLA предрасположенность к АПrс реализу ется под влиянием каких то внешних факторов. Все заболевания, встречаемые в комбинации при Апrс 11 типа, связаны rлавным образом с антиrеном rистосовмес тимости Hи B8. Наследуемость заболевания часто связана с переходом от поко ления к поколению общеrо rаплотипа HLA AI, В8. Даже у больных с симптомами нарушения функции 1 2 желез внутренней секреции в крови MorYT обнаруживать ся орrаноспецифические антитела, в том числе и к антиrенам тех opraHoB, которые вовлечены в патолоrический процесс, но клинические проявления ero не выявля ются. При микроскопическом исследовании этих opraHoB выявляется массивная лимфоидная инфильтрация с формированием лимфоидных фолликулов. Происхо дит значительное замещение паренхимы opraHa лимфоидной тканью с последую щим фиброзом и атрофией opraHa. Примерно в 3 5 % случаев в щитовидной же лезе развивается не аутоиммунный тиреоидит, а друrая аутоиммунная патолоrия: болезнь rрейвса с клинической картиной тиреотоксикоза и характерной патоло rией в щитовидной железе с не значительной лимфоидной инфильтрацией. В крови этих больных обнаруживаются тиреоидстимулирующие антитела. Наиболее частым вариантом АПrс 11 типа является синдром Шмидта, при котором аутоиммунным процессом поражены надпочечники и щитовидная железа; при этом в ней развивается аутоиммунный тиреоидит. Основными клиническими проявлениями синдрома являются симптомы хронической недостаточности коры надпочечников и rипотиреоза, хотя в ряде случаев функция железы не нарушает ся, особенно на ранних этапах заболевания. rипотиреоз у этих больных может быть скрытым. У 30 % больных синдром сочетается с инсулинзависимым сахар- ным диабетом, у 38 % обнаруживаются антитела к микросомам щитовидной же лезы, у 11 % к тиреоrлобулину, у 7 % к островковым клеткам, а у 17 % к стероидпродуцирующим клеткам. Перечисленные антитела MorYT обнаружи ваться у родственников больных и в отсутствие клинических проявлений заболе вания. У них MOryT определяться и антипариетальные антитела. Апrс 11 нередко сопровождается атрофией зрительных нервов, липодистро фией, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, идиопатическим Hecaxap ным диабетом с аутоантителами к вазопрессинпродуцирующим клеткам, синдро- мом множественных эндокринных опухолей, rипофизитом, псевдолимфомой, изо лированным дефицитом AКТr, опухолями rипофиза, склередемой. Для диаrностики заболевания, особенно у лиц с поражением только одноrо эндокринноrо opraHa, например надпочечников, следует определять содержание 14 и тrr в крови, уровень rлюкозы натощак; обращать внимание на наличие при знаков пернициозной анемии, rонадальной недостаточности и друrие эндокринные симптомы. Скрининr в семьях с больными с АПrс 11 типа про водится среди ее членов в возрасте от 20 до ба лет каждые 3 5 лет; обследуются они на предмет выявления признаков заболевания. Кроме Toro, у них определяют rлюкозу HaTO щак, антитела к цитоплазме островковых клеток, содержание Т 4 И тrr в крови,
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ 519 уровень экскреции с мочой 17 KeTO и 17 оксикортикостероидов в базальных усло виях и В условиях пробы с AКТr. Лечение синдрома сложное, сводится к лечению составляющих ero заболева ний. Ero методы описаны в соответствующих rлавах. Следует отметить, что Tepa пия надпочечниковой недостаточности кортикостероидами может сопровождаться улучшением функциональных нарушений, вызванных аутоиммунным тиреоиди том. Эти особенности течения сочетанных аутоиммунных заболеваний эндокрин ных opraHoB позволяют дифференцировать, например, синдром Шмидта от болез ни Аддисона со вторичным снижением функции щитовидной железы. Интересно отметить, что в ряде случаев болезни А,ддисона туберкулезной этиолоrии в щито- видной железе развивается лимфоматозный тиреоидит, и, напротив, при зобе Ха- шимото надпочечники поражаются аутоиммунным процессом довольно редко. Не- обходимо также помнить, что снижение потребности в инсулине у больных с ин- сулинзависимым сахарным диабетом может быть первым проявлением наличия у них надпочечниковой недостаточности еще до проявления электролитных наруше- ний и появления rиперпиrментации. Сахарный диабет при Апrс 11 нередко нуж- дается в иммунотерапии. Однако при этом возможны и побочные явления. Так, циклоспорин вызывает нефротоксикоз, rепатотоксикоз, снижение уровня rемоrло- бина, rирсутизм, rипертрофию десен, развитие лимфом. Антилимфоцитарный rло- булин вызывает анафилаксию, повышение температуры тела, кожные высыпания, транзиторную, нетяжелую тромбоцитопению и др. Цитотоксические средства и азатиаприн способствуют торможению миелопоэза, развитию злокачественных новообразований. К синдромам полиrландулярной недостаточности относят такое сочета ние, как псевдоrипопаратиреоз и изолированный дефицит пr, причина которых неясна; эта ассоциация, очевидно, rенетическоrо происхождения. Друrая комби- нация заболеваний (сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительноrо нерва) рассматривается как rенетическая аномалия с аутосомно рецессивным наследова нием. Полиrландулярная недостаточность может развиться при rемохроматозе, Korдa отложение железа наблюдается на только в поджелудочной железе, печени, коже, как при классическом варианте rемохроматоза, но и в паренхиматозных клетках щитовидной и около щитовидных желез, rипофиза и надпочечников. «Бронзовый» диабет, часто наблюдаемый при rемохроматозе, обусловлен не толь ко отложением железа в коже, но и сопутствующим rипокортицизмом. К выпаде нию функции мноrих эндокринных желез Moryт привести поражения rипофиза, надпочечников, щитовидной железы и друrих эндокринных opraHoB rиrантокле точным rранулематозом неясной этиолоrии (нетуберкулезной, несаркоидозной, несифилитической). Он чаще Bcero развивается у женщин 45 БО лет. Нельзя исключить аутоиммунную природу процесса, поскольку постоянным компонентом rранулем являются лимфоидные элементы. СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ Под термином «синдром множественных эндокринных опухолей» (СМЭО) объеди няются заболевания, при которых выявляются опухоли нейроэктодермальноrо происхождения (аденомы или раки) и/или rиперплазии (диффузные, узелковые) в более чем двух эндокринных opraHax. Большинство случаев СМЭО возникает в
520 rЛАВА ХУ. ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИИ семьях с аутосомно-доминантной экспрессией определенных reHoB, поэтому они еще называются семейными смэо (ссмэо). Первое предположение о вовлечении мноrих эндокринных opraHoB в синдром высказал Н. Erdheim в 1904 r. Он описал больную с аденомой rипофиза и rипер плазией OIlDK В дальнейшем были описаны различные сочетания опухолей эндо кринных желез. К настоящему времени различают 3 основных типа ссмэо: 1, Па и Пб, III (табл. 34). т а б л и ц а 34. Основные клинические симптомы емэо 1 (синдром Вермера) П III Па (синдром Сиппла) Пб Опухоли ОIДЖ (солитар Медуллярный рак щи Медуллярный рак щито rиперпаратиреоз ные, редко множественные) товидной железы видной железы или rиперплазия всех желез Феохромоцитома Феохромоцитома rиперпаратиреоз(редко) Карциноид ДBeHaдцa типерстной кишки Островковые опухоли (инсу- Феохромоцитома Нейромы слизистых обо-- линома, rлюкоrонома, [a лочек стринома, ВИПома и др.) Опухоли (соматотропинома, r иперпаратиреоз Патолоrия мышц и скеле пролактинома, кортикотро (50 % случаев) та пинома и др.) Нейропатия Синдром множественных эндокринных опухолей 1 типа. В эту rруппу заболеваний включаются больные прежде Bcero с семейной формой rиперпарати- реоза. При этом синдроме обнаруживается rиперплазия всех околощитовидных желез в сочетании с опухолью поджелудочной железы и/ или rипофиза, которые MorYT секретировать в избытке rастрин, инсулин, rлюкаrон, ВИП, ПРЛ, CTr, AКIТ, обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С СМЭО 1 типа MOryT сочетаться множественные липомы и карциномы. rиперпаратиреоз наиболее экспрессированная эндокринопатия при смэо 1 типа, и наблюдается он более чем у 95 % больных. Реже встречаются rастриномы (37 %) и пролактиномы (23 %). Еще реже, в 5 % случаев, развиваются инсулинома, соматотропинома, AКТr продуцирующая опухоль rипофиза, ВИПомы, карциноиды и др. Особенностью еuперпаратuреоза при смэо 1 типа является ero быстрый рецидив после первоначальной резекции околощитовидных желез. rиперпарати реоз чаще Bcero является и первым проявлением синдрома. Обнаружение у БОЛlr ных rиперплазии ОIЦЖ является поводом для скрининrа с целью идентификации друrих нейроэндокринных нарушений (выявление патолоrии эндокринной подже- лудочной железы и rипофиза). При этом синдроме один rиперпаратиреоз редко проявляется в возрасте до 15 лет. rиперплазия околощитовидных желез rумораль- Horo происхождения, так как в последние rоды показано, что плазма этих больных содержит фактор, стимулирующий рост паратиреоидных клеток in vitro [1]. Обна- ружено также, что ее митоrенная активность в среднем на 2500 % выше, чем плазмы здоровых людей, и во MHoro раз выше, чем у больных со спорадическими случаями одноrо rиперпаратиреоза. Установлено, что этот фактор имеет отноше- ние к основным причинам роста фибробластов, и он, очевидно, причастен и к rиперплазии эпителиальных клеток ОIЦЖ, и, возможно, к формированию опухо лей в поджелудочной железе и rипофизе.
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ 521 Патолоеия поджелудочной железы при СМЭО 1 типа заключается в мульти фокальной пролиферации нейроэндокринных клеток островков Ланrерrанса и их протоковых предшественников. Примерно в 1/з случаев в патолоrический процесс вовлечены rлавным образом fЗ клетки с rиперпродукцией инсулина и развитием rипоrликемии. Инсуломы MorYT быть множественными и секретировать не только инсулин, но и rлюкаrон, соматостатин, панкреатический полипептид (П) и др. [4J. При вовлечении в патолоrический процесс друrих нейроэндокринных клеток OCT ров ков Ланrерrанса клинические проявления разнообразны и зависят от типа эу топическоrо или эктопическоrо ropMoHa, который вырабатывает неопластические клетки. При образовании избыточных количеств rастрина развиваются пептичес кие язвы желудка (синдром Золлинrера Эллисона), при избытке ВИП водная диарея (синдром Вернера Моррисона), а при излишке rлюкаrона синдром rлюкаrономы. Известны случаи эктопическоrо образования этими опухолями CTr pr, приводящеrо к развитию клинической картины акромеrалии. У таких больных проба с CTr pr отрицательная: введенный CTr pr или ero аналоr не влия- ет на уровень CTr в крови, что является надежным дифференциально диаrности ческим критерием, позволяющим дифференцировать эктопическое образование CTr pr [5J. Повреждения еипофиза (rиперпластические изменения или аденомы) разви ваются у % больных с синдромом СМЭО 1 типа. При этом MorYT возникнуть и клинические признаки rипофизарной недостаточности или синдромы, обусловлен ные избытком различных rипофизарных ropMoHoB. Для выявления семей с СМЭО 1 типа проводится ежеrодный скрининr ее чле нов, который включает определение уровней кальция в сыворотке крови и парат ropMoHa в крови с целью paHHero обнаружения повреждений около щитовидных желез. Необходимо проводить радиоиммунолоrическое определение KOHцeHTpa ции rастрина и друrих панкреатических ropMoHoB в крови с целью ранней диаr ностики поражений OCTpoBKoBoro аппарата поджелудочной железы. Для paHHero выявления поражений аденоrипофиза целесообразно определять уровни ПРЛ и друrих rипофизарных ropMoHoB, а также проводить рентrенолоrическое иссследо вание области турецкоrо седла. Синдром множественных эндокринных опухолей Па типа. Для Hero xa рактерно наличие у больных медуллярноrо рака щитовидной железы, феохромо цитомы и rиперплазии или опухолей OllDК. Сочетание медуллярноrо рака щито видной железы с феохромоцитомой впервые подробно описано Сипплом (1961), поэтому этот вариант СМЭО называется синдромом Сиппла. Наследуется он TaK же по аутосомно доминантному типу с высокой пенетрантностью, но с различной экспрессией. Мутация в большинстве случаев СМЭО Па и Пб типов сводится к делеции KopoTKoro плеча хромосомы 20. rиперпаратиреоз имеет место у значительной части больных (примерно в 50 % случаев) и часто является первым клиническим симптомом заболевания. rиперплазия околощитовидных желез выявляется иноrда даже в отсутствие кли нических признаков нарушения их функции, во время оперативноrо вмешательст ва по поводу медуллярноrо рака щитовидной железы. Тяжелая rиперкальциемия у таких больных бывает редко и, как при СМЭО 1 типа, сопровождается формиро ванием камней в почках. Медуллярный рак щитовидной железы (MPllDК) Склеточноrо происхожде ния, ему часто сопутствует или предшествует Склеточная rиперплазия. Эта опу-
522 r ЛАВА ХУ. ПОЛИЭНДОКРИНОПА ТИИ холь продуцирует амилоид и различные полипептиды. Реже эти опухоли секрети- руют серотонин, обусловливающий развитие карциноидноrо синдрома, AIar с развитием синдрома Иценко Кушинrа. У 32 % больных MPI.I.l)К имеет место диарея, обусловленная секрецией опухолью ВИП. MPllDК злокачественные, большей частью двусторонние опухоли (в отличие от спорадических случаев), нередко метастазируют в шейные и медиастинальные лимфатические узлы, в леr- кие и печень. Типичными опухолевыми маркерами являются кальцитонин и rиста- миназа. В крови больных определяются высокие уровни кальцитонина, карцино- эмбриональноrо антиrена (КЭА), rистаминазы и др. Для диаrностики MPlЦ)К используют определение уровня кальция в крови в базальных условиях и в условиях проведения проб с пентаrастрином и с внутри венным введением кальция. Эти соединения стимулируют выброс кальцитонина и позволяют диаrностировать С-клеточную rиперплазию и MPI.I.l)К. Наиболее ин- формативен тест с пентаrастрином (из расчета 0,5 MKr / Kr в 5 10 мл физиолоrи ческоrо раствора), введенный внутривенно в течение ба с. Кровь для исследования берут до теста на 2 , 5-, 10-, 15 , 20 и 30 й минуте после начала инъекции. HarpY3Ka с кальцием: кальция хлорид в 50 мл физиолоrическоrо раствора в конечной концентраuии 3 Mr / Kr массы тела в виде медленной внутривенной инъ екции в течение 10 мин. Кровь для определения уровня кальцитонина берут до, в конце инъекции и через 5, 10 и 20 мин. На cKaHorpaMMe MPI.I.l)К обычно выделя- ется в виде холодноrо узла или очаrа. Как и феохромоцитомы, МРI..ЦЖ: MorYT иноrда поrлощать 13II метилйодбензилrуанидин, что, с одной стороны, свидетель ствует об их способности вырабатывать катехоламины, с друrой о том, что этот препарат можно ИСПОЛЬЗ0вать для диаrностических и лечебных целей при таких вариантах MPlЦ)К. Лечение больных с MPlЦ)К хирурrическое. Показана тоталь ная тиреоидэктомия с удалением реrионарных лимфатических узлов. ФеохромоцuтОМbl при СМЭО Па типа часто (у 70 % больных) множествен ные, двусторонние. Даже в случае односторонних опухолей в противоположном надпочечнике нередко имеет место rиперплазия клеток мозrовоrо слоя, которая в свою очередь является источником возникновения опухоли или опухолей. Выяв- ляются Феохромоцитомы в семьях с СМЭО П типа примерно в 50 % случаев и в 40 % семей, в которых обнаружен медуллярный рак щитовидной железы. CeKpe тируют феохромоцитомы преимущественно адреналин, в отличие от спорадичес- ких случаев, при которых основным ropMoHoM, вырабатываемым опухолью, явля ется норадреналин. Двусторонние феохромоцитомы надпочечниковой локализа ции MorYT сочетаться с параrанrлиомой opraHa Цуккеркандля. Значительная часть феохромоцитом при СМЭО Па типа доброкачественная. Клинические их прОЯВЛе ния весьма варьируют и в большинстве случаев не позволяют диаrностировать их быстро. У основной массы больных отсутствуют классические пароксизмы в соче тании с rипертоническими кризами. Мноrие жалуются на быструю утомляемость, при ступы тахикардии и потливости. Для диаrностических целей используют об- щепринятые методы определения уровня катехоламинов в крови и моче с измере нием отношения адреналин/ норадреналин, а также провокационные тесты с ин rибированием (клонидином) и стимулированием (rистамином и пентоламином) выброса катехоламинов. Однако во избежание серьезных осложнений последние не находят широкоrо применения. Более Toro, клонидин имеет оrраниченное при менение для выявления феохромоцитом при СМЭО П типа из за Toro, что эти опухоли, в отличие от спорадических случаев, вырабатывают преимущественно адреналин, а не норадреналин, секрецию KOToporo прежде Bcero ТОРМ03ИТ клони
СИНДРОМ МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ 523 дин. Используется также простой неинвазивный провокационный тест с физи ческой наrрузкой, который можно использовать у больных любых возрастов и физическоrо состояния. Он про изводится С использованием субмаксимальной фи зической наrрузки на электрическом велоэрrометре, которая постепенно увеличи вается, пока больной не начинает испытывать состояния дискомфорта и леrкой утомленности. В это время измеряют частоту пульса, артериальное давление, экr. Кровь для исследования берут до начала проведения пробы после леrкоrо завтрака через венозный катетер, после 30 мин отдыха и тотчас вслед за прекращением работы в положении лежа. У больных с феохромоцитомой повышение уровня ak реналина статистически достоверно выше, чем у лиц без Феохромоцитомы. То же характерно для отношения адреналин дофамин. Компьютерная томоrрафия дa ет возможность выявить феохромоцитому диаметром более 1 см, а 131I меТИЛЙОk бензилrуанидин позволяет определить и метастазы феохромоцитомы. Лечение хи- рурrическое, как правило, двусторонняя адреналэктомия. Скрининr по поводу СМЭО П типа включает три компонента: анамнез (деталь ная история жизни на протяжении 2 3 поколений), обследование больноrо, вклю чающее выявление признаков наличия опухолей щитовидной железы, хромаффин ной ткани и др.; проявления синдрома в различных ero вариантах; лабораторное обследование больноrо и ero ближайших родственников. Синдром множественных эндокринных опухолей Пб типа. По клиничес ким симптомам синдром сходен с СМЭО Па типа, но rенетически отличается от Hero. Проявляется у лиц более молодоrо возраста, около щитовидные железы по ражаются редко. У больных обычно наблюдается нормокальциемия и нормальный уровень иммунореактивноrо паратrормона (ПТr). Вместе с тем уровень ПТr не уменьшается при внутривенном введении кальция, что не отмечается у больных с СМЭО П типа. Основным отличием СМЭО Пб типа является наличие множественных нейром слизистых оболочек полости рта, ryб, век, которые часто выявляются уже в дeTCT ве. Особенно отчетливо они видны на кончике и боковой поверхности языка в виде множественных узелков диаметром до 1 см. Формируются нейромы практически на всем протяжении )Ю([, вплоть До ануса. У мноrих больных с этим синдромом марфаноподобная внешность и друrие скелетные и мышечные проявления: KOH ская стопа, соскальзывание rоловки бедренной кости, кифоз, сколиоз, деформация передней rрудной клетки. Все эти фенотипические изменения придают больным характерный внешний вид. Проrноз при этом синдроме хуже, чем при СМЭО Па Типа, из за аrрессивноrо характера роста опухолей. У больных СМЭО Пб типа часто на первый план выступают клинические проявления, связанные с наличием медуллярноrо рака щитовидной железы. Последний в этих случаях является наи более частой причиной смерти больных. Высказывается точка зрения, что существует и III тип ссмэо [3], который объединяет ряд заболеваний: феохромоцитому, болезнь Реклинrхаузена, карцино ид двенадцатиперстной кишки. Имеются также данные о смешанных синдромах множественных эндокринных опухолей. При этих синдромах определенный спе цифический компонент одноrо из четких типов СМЭО сочетается с элементами друrоrо. Так, имеются семьи, в которых островковая опухоль поджелудочной же лезы комбинируется с феохромоцитомой, исходяшей из мозrовоrо слоя надпочеч ника, и в этих случаях заболевание наследуется по аутосомному доминантному типу. Аденомы rипофиза MorYT сочетаться с параrанrлиомами. У части таких боль- ных в патолоrический процесс вовлечены и OIД)К. В этих случаях выявляется
524 rлдвд ХУ. ПОЛИЭНДОI<РИНОПДТИИ rиперкальциемия. Аденомы rипофиза MoryT также сочетаться с друrими варианта ми синдромов СМЭО Па и Пб типов. Сочетанные различные синдромы МЭО подтверждают теорию о существова нии единой клетки предшественницы для всех клеток АРUD системы, хотя не ис ключается возможность, что при злокачественном росте происходит дедифферен цировка клеток, в процессе которой опухолевые клетки начинают вырабатывать различные полипептиды. Своевременное выявление лиц с СМЭО в различных ero проявлениях и aдe кватное операт вное лечение улучшают проrноз заболевания и продлевают жизнь больных.
r л а в а XVI СИНДРОМ rЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ rенерализованная липодистрофия малоизвестное заболевание, которое может рассматриваться не как совокупность отдельных симптомов, а как единый патоло rический процесс с присущими ему закономерностями и особенностями развития, хотя термин «синдром rенерализованной липодистрофии» (сrл) вполне прием лем. Основными проявлениями заболевания является исчезновение подкожной жи- ровой клетчатки на большой поверхности тела или на определенных ero участках, а также наличие метаболических нарушений, таких как инсулинорезистентность и/ или rиперинсулинемия, rиперлипидемия, rиперrликемия. Впервые сообщение об этом синдроме было сделано L. Н. Ziegler в 1923 [. [IOJ, а в 1946 [. R. О. Lawrence [7] дал ero подробное клиническое описание. В мировой литературе данное заболевание обозначается также как «липоатрофический диа бет» [9J, «тотальная липодистрофия» [5J, «синдром Лоренса» [6J. В нашей стране этот синдром был впервые описан Н. Т. Старковой и соавт. (1972) под названием «rипермускулярная липодистрофия» [3J. Несмотря на то, что в литературе приведены данные о небольшом количестве больных с cr Л, наш клинический опыт позволяет считать, что в действительности данное заболевание встречается значительно чаще. Плохая осведомленность Bpa чей затрудняет раннюю диаrностику заболевания. К тому же сrл длительное время рассматривали только как косметический дефект, а друrие клинические про явления с основным заболеванием обычно не связывали. В то же время TeHдeH ция синдрома к проrрессированию, возникновение у ряда больных трудоспособно [о возраста таких тяжелых осложнений, как цирроз печени, инфаркт миокарда, динамическое нарушение мозrовоrо кровообращения, высокая обращаемость больных с cr Л к rинеколоrам по поводу бесплодия, обусловливают необходимость разработки подходов к лечению и профилактике данноrо заболевания. Этиолоrия. Этиолоrия сrл неизвестна. Толчком к развитию заболевания MO [УТ служить разнообразные неблаrоприятные факторы (инфекция, черепно-мозrо вая травма, оперативное вмешательство, беременность и роды, различноrо рода стрессовые ситуации). В ряде случаев причину заболевания установить не yдaeT ся. Известны случаи как врожденноrо, так и приобретенноrо cr л. Заболевание встречается r лавным образом у женщин и проявляется в большинстве случаев до 40 лет. Большинство исследователей придерживаются «центральной» теории проис хождения cr л. В пользу этой теории убедительно свидетельствуют результаты серии научных исследований, проведенных в 1963 1972 rr. L. Н. Louis и соавт. [8 J. ЭТИ авторы выделили из мочи больных, страдающих cr Л, белковое вещество, которое при систематическом введении экспериментальным животным вызвало у них клиническую картину заболевания, а при однократном введении человеку rипертриrлицеридемию, rиперrликемию и rиперинсулинемию. По мнению aBTO ров, это вещество обладает выраженным жиромобилизующим действием и имеет rипофизарное происхождение. Вьщеленное и очищенное данное вещество изуча- лось методом изоэлектрической фокусировки. Было установлено, что оно не иден
526 rлдвд XVI. СИНДРОМ rЕНЕРДЛИЗОВДнной ЛИПОДИСТРОФИИ тично ни одному из известных ropMoHoB rипофиза, хотя и обладает сходными с этой rруппой белковых ropMoHoB физико химическими свойствами. В последую щие rоДЫ эти исследования обнаружили то же самое вещество в моче некоторых больных сахарным диабетом, в rипофизе собак и овец и, наконец, в аденоrипофизе здоровых людей. К сожалению, количественное определение описываемоrо пепти да у здоровых, больных диабетом и больных с cr л не проводилось, поэтому в настоящее время нельзя утверждать, что избыточное содержание ero в орrанизме приводит к развитию cr л. Остается неизученной также аминокислотная последо вательность данноrо пептида. Исследования, проведенные в нашем институте co вместно с Ю. М. Кедой, показали, что плазма больных с cr л действительно обла дает повышенной ли политической активностью, что rоворит в пользу наличия в крови этих больных фактора с жиромобилизующими свойствами. Высказывается предположение о повышении при cr л секреции ropMoHa роста. Однако большинством исследователей обнаружено нормальное содержание CTr в плазме больных. Изучение rипофизарных резервов ropMoHa роста у больных с cr Л, проведенное в Институте экспериментальной эндокринолоrии, не обнаружи ло ни у одной из обследованных женщин каких либо отклонений от нормы. Поэ тому мы считаем, что количественное нарушение секреции CTr не принимает участие в патоrенезе синдрома rенерализованной липодистрофии. В то же время вопрос о секреции ropMoHa роста с измененными биолоrическими свойствами, а также вопрос о нарушении метаболизма CTr остаются пока открытыми. Известно о существовании фраrмента молекулы ropMoHa роста человека, который обладает выраженной жиромобилизующей активностью, однако полностью лишен ростсти мулирующеrо эффекта [2]. Заслуживают внимания недавно полученные данные о том, что основные симп томы rенерализованной липодистрофии MorYT быть вызваны при использовании в клинике для лечения инrибиторов а-протеаз. Так, Carr А. и соавт. [Lапсеt, 1998, vO!. 351, М 9119, р. 1881 1883] показали, что при применении этих лекарствен ных препаратов у больных СПИДом развивается липодистрофия, rиперинсули низм и нарушение уrлеводноrо обмена, т. е. типичная клиническая картина reHe рализованной липодистрофии. Механизмы развития этих симптомов пока не вы- яснены. Ряд исследователей отдают предпочтение «периферической» теории rенеза re- нерализованной липодистрофии. Отсутствие депонирования подкожноrо жира мо- жет быть связано, по их мнению, с ферментативным дефектом врожденным отсутствием рецепторов триrлицеридов на адипоцитах, а возможно, и с друrими причинами. Думается, что обе эти теории не являются взаимоисключающими. Скорее Bcero, синдром rенерализованной липодистрофии является reTeporeHHbIM, поскольку любая причина, обусловливающая неспособность адипоцитов депони- ровать нейтральные жиры, автоматически ведет к возникновению липоатрофии, rиперлипидемии и компенсаторной хронической эндоrенной rиперинсулинемии с последующим развитием каскада rормональных и метаболических реакций, фор мирующих клиническую картину заболевания. Патоrенез. Относительно патоrенеза синдрома rенерализованной липодис трофии в настоящее время известно HeMHoroe. По не известным пока причинам орrанизм теряет способность накапливать нейтральные жиры в жировых депо, вследствие чеrо развиваются rенерализованная липоатрофия и значительная rи- перлипидемия. При этом липиды, по-видимому, перестают быть энерrетическим
rлдвд XVI. СИНДРОМ rЕнЕРДЛИЗОВдННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ 527 субстратом, их утилизация значительно замедляется, а единственным путем эли минации становятся печень и желудочно кишечный тракт. Появляются предпо сылки для развития жировой дистрофии печени. Для восстановления процессов депонирования нейтральных жиров в адипоцитах вторично возникает rиперинсу линемия. Однако эта реакция в качестве компенсаторной реакции оказывается неспособной нормализовать функциональную активность жировой ткани. В ре- зультате кардинальные признаки сrл липодистрофия и rиперлипидемия сохраняются, а присоединившаяся rиперинсулинемия из компенсаторноrо Mexa низма превращается в свою противоположность, способствуя ускорению и увели чению синтеза липидов в печени. Состояние усуrубляется присоединением инсу линрезистентности с последующим возникновением инсулинрезистентной rипер rликемии. Хроническая эндоrенная rиперинсулинемия при сrл имеет, по видимому, сложное происхождение. Как показывают исследования, проведенные у лиц с YMe ренным нарушением толерантности к уrлеводам, rиперинсулинемия у них разви вается не только вследствие избыточной продукции инсулина панкреатическими l3 клетками, но и также вследствие нарушения метаболизма этоrо ropMoHa. В HOp ме 50 70 % инсулина подверrается разрушению в печени. Снижение функцио нальной активности печеночной ткани при сrл вследствие ее жировой дистрофии приводит К уменьшению экстракции инсулина rепатоцитами и повышению ero содержания в периферической крови. Как известно, определенная часть деrрада ции инсулина является рецепторно обусловленной, а инсулиновые рецепторы, по видимому, MorYT являться резервуаром ropMoHa, содержащеrося в плазме. Следо- вательно, некоторое уменьшение числа инсулиновых рецепторов или их сродства к инсулину, которое имеет место при cr л, также может способствовать повыше нию концентрации ropMoHa в крови. Наши наблюдения позволили частично объяснить развитие при cr л ряда кли нических признаков. Так, характерные для данноrо заболевания rипертрофия CKe летной мускулатуры, умеренный проrнатизм, висцеромеrалия, возобновление poc та у ряда больных в зрелом возрасте, избыточное развитие подкожноrо жира там, rде он еще способен откладываться (в области лица и шеи приблизительно у поло вины наших больных), MorYT объясняться, как это отмечал ось выше, наличием хронической эндоrенной rиперинсулинемии. Инсулин обладает выраженной aHa болической и некоторой ростовой активностью. Кроме Toro, существуют предпо ложения о возможном действии избытка циркулирующеrо в крови инсулина на специфические тканевые рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов, имею щих сходное с инсулином химическое строение. Получены экспериментальные данные о перекрестном взаимодействии инсулина и инсулиноподобных ростовых факторов со специфическими рецепторами друr друrа. В этой связи интересными представляются наши наблюдения относительно взаимосвязи между rиперинсулинемией и функциональным состоянием яичников, а также rиперинсулинемией и секрецией пролактина. Проведенные за рубежом клинические исследования обнаружили прямую зависимость между уровнем тес- тостерона и содержанием инсулина в крови женщин с овариальным поликистозом. В то же время имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о способ ности инсулина стимулировать секрецию аlЩроrенов овариальной стромой и те- кальной тканью человека.
528 rЛАВА XVI. синдром rЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДистРоФии Работами Е. 1. Adashi и соавт. [4] была показана моделирующая роль инсулина в отношении чувствительности передней доли rипофиза к rонадотропин рилизинr ropMoHY. Эти же авторы установили прямое стимулирующее влияние инсулина на лактотрофы и rонадотрофы аденоrипофиза [4]. Имеются также клинические дaH ные относительно взаимосвязи между rиперсекрецией пролактина и инсулина. Так, у женщин с умеренной rиперпролактинемией было выявлено достоверное повышение уровня иммунореактивноrо инсулина после приема пищи. Приведен ные данные rоворят о сложном rенезе rипоталамо rипофизарно овариальных Hapy шений при синдроме rенерализованной липодистрофии. В. [. Баранов и соавт. [1] считают сrл разновидностью синдрома поликистоз- ных яичников. Отмечая действительно существующую тесную связь между cr л и функциональным состоянием яичников, мы не можем соrласиться с такой точкой зрения. Поликистоз яичников п;JИ cr л носит вторичный характер и обусловлен, по видимому, rиперинсулинемией. В литературе описан ряд синдромов сильней шей инсулинрезистентности (к которым относится и сrл), часто сопровождаю- щихся овариальным поликистозом. То, что rиперандроrенная дисфункция яични ков развивается лишь у части больных с cr Л, rоворит о самостоятельности cr л в качестве нозолоrической формы. Проведенное М. Э. Бронштейн морфолоrическое исследование яичников больных с сrЛ, оперированных по поводу овариальной rиперандроrении, обнаружило у этих больных выраженный стромальный TeKOMa тоз с характерными морфолоrическими особенностями, имеющими место только при сrл. Поэтому, на наш взrляд, правильным будет не рассматривать сrл как вариант синдрома Штейна Левенталя, а, наоборот, rиперандроrенную дисфунк цию яичников, наблюдаемую при cr л, считать своеобразной формой овариально ro поликистоза. Патанатомия. При проведении морфолоrическоrо исследования адипоцитов у больных с сrл в местах проявления липоатрофии обнаружены незрелые жировые клетки. При трансплантации этих клеток здоровым людям пересаженные адипоциты созревали и начинали нормально функциониро вать, образуя жировую ткань. При сrл отмечаются rипертрофия и rиперплазия эндокринных желез и внутренних opraHoB, истинная rипертрофия скелетной мускулатуры, утолщение суставных хря щей, капсул и связок. Клиническая картина Ведущим симптомом cr л является полное или час тичное исчезновение у больных подкожноrо жировоrо слоя. По этому признаку можно выделить 2 клинические формы rенерализованной липодистрофии: тоталь ную и парциальную. Для тотальной формы rенерализованной липодистрофии характерно исчезно вение подкожноrо жира с лица и всех друrих отделов тела, часто имеется выпячи вание пупка (рис. 89). При парциальной форме подкожная жировая ткань исчезает в основном с туловища, конечностей, но не с лица, а у некоторых больных имеется даже увеличение подкожноrо жира на лице и в надключичных областях (рис. 90). Однако при обеих формах rенерализованной липодистрофии выявляются вполне определенные, сходные метаболические нарушения с одинаковыми конечными результатами в изменении уrлеводноrо и липидноrо обмена. Основные из них это инсулинорезистентность, rиперинсулинемия, rиперrликемия, rиперлипиде мия. В отдельных случаях развивается не только нарушение толерантности к r лю козе, но и сахарный диабет. Заболевание может возникнуть в любом возрасте: у детей и у лиц пожилоrо возраста. Хроническая эндоrенная rиперинсулинемия обусловливает во MHoroM xapaK терный внешний вид больных, поскольку ведет к преобладанию анаболических
rЛАВД XVI. СИНДРОМ rЕНЕРдЛИЗОВДННОЙ ЛИПОДИСТРОФИи 529 <\J IIO '" '70 MiO I O ...Jo..... ' O..... 1 1.."':1'0..... nO JOO во OO I 70 60 O 1:iJ , 1J,J , . .......... ......I J 120 f(l 90 BO ....JO БО 50 . " .. ......... Рис. 89. Больная с rенерализованной ли подистрофией, тотальной формой. Полное исчезновение подкожноrо жировоrо слоя, в том числе и на лице. Укрупнение черт лица, выпячивание пупка. Рис. 90. Больная с rенерализованной ли- подистрофией, парциальной формой. Исчезновение подкожноrо жира всюду, кроме лица. Мышечный тип телосложения. процессов над катаболическими. Этим в определенной степени объясняются час- тая при cr л истинная rипертрофия скелетной мускулатуры, умеренный проrна тизм, укрупнение кистей и стоп, висцеромеrалия, флебомеrалия, утолщение всех слоев дермы, rипертрихоз. Хроническая эндоrенная rиперинсулинемия дает себя знать периодическими приступами резкой слабости, потливости, дрожания, силь нейшеrо чувства rолода, которые возникают после физической наrрузки, при боль ших перерьшах между приемами пищи, а иноrда спонтанно. Имеющаяся в ор- rанизме больных с cr л инсулинрезистентность с rодами усуrубляется и приводит к постепенному развитию YMepeHHoro нарушения толерантности к уrлеводам в среднем через 7 12 лет после начала заболевания. На этом фоне приступы rипо- rликемии не исчезают, что свидетельствует о сохранении у больных rиперинсули немии. Хроническая эндоrенная rиперинсулинемия при cr л способствует избыточно му разрастанию соединительной ткани в паренхиматозных opraHax, в слизистой оболочке желудочно кишечноrо тракта и в стенках сосудов. Поэтому при данном
530 rлдВД XVI. СИНДРОМ rЕНЕРДЛИЗОВДЖОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ заболевании часто имеют место фиброзные изменения печени и поджелудочной железы, а также дистрофические изменения в желудке и кишечнике с COOTBeTCT вующей симптоматикой. rипертрофия соединительнотканных образований стенки сосудов (особенно крупных) ведет при сrл к сужению их просвета. Вследствие этоrо у больных наблюдается раннее возникновение сердечно сосудистых наруше ний и ухудшение кровоснабжения внутренних opraHoB. Характерная для cr л значительная rиперлипидемия, которая является резуль- татом неспособности адипоцитов депонировать нейтральные жиры, приводит к быстрому развитию жировой дистрофии печени. Клинически это состояние xapaK теризуется выраженной rепатомеrалией, чувством rоречи и сухости во рту по утрам, тяжестью и тупыми болями в правом подреберье. В сочетании с xapaKTep ными для сrл изменениями крупных сосудов rиперлипидемия при данном заболе вании способствует появлению в молодом возрасте rипертензии и ишемических изменений миокарда. Расстройство rипоталамической реrуляции приводит при сrл к повышению OCHoBHoro обмена без нарушения функции щитовидной железы, появлению участ ков rиперпиrментации в местах трения одежды, частому возникновению лактореи. rипоталамические нарушения при данном заболевании наряду с воздействием хронической rиперинсулинемии на соединительнотканные образования яичников обусловливают частое нарушение овариальной функции с различными проявле ниями rиполютеинизма, а в 23 25 % случаев развитие rиперандроrенной дис- функции яичников с выраженными явлениями вирилизации. Важным симптомом rенерализованной липодистрофии можно считать состоя ние rиперметаболизма, нарушение пищевоrо термоrенеза. Мы предполаrаем, что это может быть одним из важных факторов патоrенеза заболевания. Нам не BCTpe тились в литературе сообщения о результатах исследований в этом направлении, хотя указание на rиперметаболизм у больных с rенерализованной липодистрофией имеется. При рутинном обследовании у больных с cr л обычно обнаруживаются следую щие изменения. В клиническом анализе крови истинный умеренный эритроци тоз и rиперrемоrлобинемия. В моче часто протеинурия. В биохимическом ис следовании крови обращают на себя внимание значительное увеличение содержа ния триrлицеридов, неэстерифицированных жирных кислот, общеrо холестерина и ero эфиров, низкое содержание кетоновых тел даже при выраженном нарушении yr леводноrо обмена; ускорение осадочных проб, снижение активности щелочной фосфатазыI, повышение активности трансаминаз, умеренная rипербилирубине- мия, что характерно для жировой дистрофии печени. Почти постоянно отмечается повышенное содержание в плазме крови общеrо белка. При обзорной краниоrра фии частыми находками являются обызвествление твердой мозrовой оболочки в лобном и теменном отделах, а также позади спинки турецкоrо седла, rиперпнев- матизация пазухи основной кости, у ряда больных рентrенолоrически определяет ся крупное турецкое седло в форме лежачеrо овала. При электроэнцефалоrрафии практически у всех больных обнаруживаются признаки дисфункции мезодиэнце- фальных структур rоловноrо мозrа. На экr, как правило, выявляется rипертрофия миокарда левоrо желудочка с сопутствующими метаболическими или ишемиче скими изменениями; закономерными являются часто встречающиеся признаки нарушения проводимости в системе левой ножки пучка rиса. При осмотре окулис том у большинства больных, не страдающих постоянной rипертензией, обнаружи вается спастическая анrиоретинопатия.
r ЛдВА XVI. СИНДРОМ rEНEP АЛИЗОВДННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ 531 На фоне имеющейся при сrл выраженной базальной и стимулированной rи перинсулинемии у большинства больных обнаружена нормальная или незначи тельно пониженная толерантность к rлюкозе. В то же время выявлены нарушен ные корреляционные взаимоотношения между показателями уrлеводноrо обмена и функциональным состоянием поджелудочной железы, а также между показате лями уrлеводноrо и жировоrо обмена. При сrл отмечено небольшое уменьшение связывания ИРИ со специфическими инсулиновыми рецепторами на моноцитах. Индекс чувствительности к экзоrенному инсулину у больных незначительно сни жен и не отличается от TaKoBoro при инсулиннезависимом сахарном диабете. Это свидетельствует о том, что причина инсулинрезистентности при сrл имеет BHe рецепторное происхождение. При определении резервов rипофизарных ropMoHoB у больных с cr л выявлено недостоверное повышение базальноrо уровня пролактина: максимальный уровень пролактина в ответ на СТИМУЛЯЩIЮ тиролиберином достоверно выше, чем в норме. При определении rипофизарных резервов ropMoHa роста у больных с cr л не обнаружено каких либо различий по сравнению с нормой. Было показано, что у больных с сrл степень повышения содержания в плазме крови таких показателей липидноrо обмена, как свободный холестерин, свободные жирные кислоты, триrлицериды и суммарная фракция общих липидов, находится в прямой зависимости от величины rиперинсулинемии. Установлено, что при cr л выраженность нарушений со стороны сердечно со судистой системы также находится в прямой зависимости от величины rиперин сулинемии. Как уже отмечалось, у больных с cr л часто имеют место нарушения овариальной функции, проявляющиеся в наиболее тяжелых случаях синдромом поликистозных яичников С выраженными явлениями rиперандроrении. При cr л обнаружена прямая зависимость степени овариальной rиперандроrении от вели чины rиперинсулинемии. Эти данные, наряду с клиническими наблюдениями, позволяют сделать вывод о том, что rиперинсулинемия является одним из ведущих факторов нарушения rормонально метаболических взаимоотношений и формирования клинической картины при синдроме rенерализованной липодистрофии. Проведенное в иээихr Р АМН изучение клинической эволюции cr л у 53 больных позволило условно выявить 4 типа течения заболевания в зависимости от возраста ero начала. Для всех типов течения сrл наиболее характерными яв лялись rенерализованная липодистрофия, признаки ранней жировой дистрофии печени, а также клинические признаки хронической эндоrенной rиперинсулине мии (периодические rипоrликемии и рождение у больных с сrл женщин крупных детей с массой тела свыше 4 кr), которые сохранялись и после присоединения снижения толерантности к уrлеводам. К 1 типу относятся больные, у которых сrл проявился в возрасте 4 7 лет. Для большинства больных этой rруппы была xapaK терна манифестация rенерализованной липодистрофии по типу тотальной липоа трофии. При этом отмечалось длительное бессимптомное течение заболевания, коrда липодистрофия рассматривалась лишь как косметический дефект. у больных с 1 типом течения сrл отмечалась малая выраженность нарушений rинеколоrическоrо статуса: фертильность, как правило, сохранена. Возникнове ние YMepeHHoro снижения толерантности к r люкозе и изменений со стороны cep дечно сосудистой системы rипертензии и rипертрофии миокарда с метаболиче скими ero изменениями отмечалось в отдаленные сроки (через 30 35 лет) после появления первых клинических признаков заболевания.
532 rлдвд XVI. СИНДРОМ rЕНЕРдЛИЗОВднной ЛИПОДИСТРОФИИ 11 тип течения cr л наблюдался у больных, заболевших в период пубертата. В этой rруппе с одинаковой частотой встречались оба типа пере распределения подкожной жировой клетчатки (тотальная, липоатрофия и rипермускулярная ли подистрофия), которые и явились первыми признаками заболевания. Отмечалась высокая частота наследственных форм. Начало заболевания сопровождалось по явлением rиперпиrментации в местах трения одежды. Большинство больных со 11 типом течения cr л страдали ранними выраженными нарушениями овариальной функции, часто проявляющимися синдромом овариальной rиперандроrении. Для описываемой rруппы больных характерны быстрое развитие нарушения толерантности к yr леводам, а также выраженных изменений сердечно сосудистой системы в виде стойкой rипертензии, клинических и экr признаков ишемии мио карда. III клинический тип течения cr л встречался у женщин 20 35 лет, а Н2посреk ственной причиной заболевания были беременность или роды. У больных этой rруппы заболевание манифестировало rипертензией, обратимым диабетом бере менных, укрупнением лицевоrо скелета, кистей и стоп. rенерализованная липоди строфия (rлавным образом по типу rипермускулярной липодистрофии), в отличие от друrих клинических вариантов сrЛ, присоединялась позднее (спустя 2 4 rода). У больных с III типом течения cr л отмечено раннее появление изменений сердеч но сосудистой системы, аналоrичных таковым у больных 11 rруппы. Умеренные нарушения уrлеводноrо обмена были обнаружены у 35 % больных III rруппы через 6 12 лет после начала заболевания. Кроме Toro, характерными явились большая частота лактореи и крупных (на верхней rранице нормы) размеров турецкоrо седла. И, наконец, IV тип течения cr л включает в себя больных с поздним (после 35 лет) началом заболевания. Для больных этой rруппы были характерны: мани фестация cr л в виде липодистрофии обоих типов, разнообразные rинеколоrи ческие нарушения, но малая частота овариальной rиперандроrении илактореи; быстрое возникновение и проrрессирование нарушений уrлеводноrо обмена и сер- дечно сосудистых осложнений. При этом варианте сrл иноrда отсутствуют HeKO торые часто встречающиеся про явления заболевания. Приведенные данные показывают. что наиболее блаrоприятным в проrности ческом отношении является 1 тип течения сrл, а наименее блаrоприятным 11 тип, частота KOToporo составляет 37,7 %. Отмечено, что нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются с одинаковой частотой при всех опи санных клинических вариантах cr л, что позволяет считать их не осложнением, а проявлением cr л. Диаrностика. Диаrноз cr л устанавливают на основании xapaKTepHoro внеш Hero вида больных (полное отсутствие подкожной жировой клетчатки или ее спе цифическое перераспределение с избыточным развитием в области лица и шеи и исчезновением на туловище и конечностях, rипертрофия скелетных мышц, при знаки акромеrалии, rипертрихоз) и жалоб на rоловную боль, боли и тяжесть в правом подреберье, нарушение менструальноrо цикла, rирсутизм. Дифференциальная диаrностика. cr л в ряде случаев приходится диффе ренцировать от болезни Иценко Кушинrа, акромеrалии, инсулиномы, декомпен сированноrо инсулинзависимоrо caxapHoro диабета. В отличие от болезни Иценко Кушинrа, при сrл отсутствуют характерные изменения кожи, стрии; нет атрофии скелетной мускулатуры на конечностях, от- ложения жира в области живота, остеопороза.
rЛАВА XVI. СИНДРОМ rЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИnОДИСТРОФИИ 5ЗЗ Дифференцировать cr л с акромеrалией порой затруднительно. Однако проrна тизм и rипертрофия костей скелета при cr л никоrда не достиrают такой степени, как при акромеrалии. Кроме Toro, содержание в крови CTr при сrл Bcerдa в пределах нормальных показателей. Против инсулиномы в клинической картине сrл rоворят отсутствие xapaKTep ных rипоrликемических коматозных.состояний и ожирения. При дифференцировании cr л и инсулинзависимоrо декомпенсированноrо диа бета следует обратить внимание на отсутствие у больных клинических проявлений кетоацидоза на фоне отсутствия подкожной жировой клетчатки. Лечение больных с синдромом rенерализованной липодистрофии будет yc пешным только Torдa, коrда мы сможем в каждом конкретном случае устанавли вать первопричину заболевания. В настоящее время лечение в основном симпто матическое. Перспективным направлением является борьба с rиперинсулине мией. Она дает возможность снизить инсулинрезистентность и rиперrликемию, значительно улучшить показатели липидноrо обмена, несколько уменьшить rипер трофию скелетной мускулатуры, замедлить развитие rипертензии и rипертрофии миокарда. В ряде случаев с успехом применялось лечение парлоделом, который при сrл не только нормализовал содержание в крови пролактина, способствовал исчезновению у больных лактореи и восстановлению нормальноrо менструальноrо цикла, но также вызывал вышеперечисленные положительные сдвиrи в клинико метаболической картине заболевания на фоне снижения концентрации инсулина в плазме крови. Секреция инсулина модулируется вентромедиальной областью rипоталамуса, причем действие rипоталамуса на секрецию инсулина в основном тормозное и обусловлено дофаминерrическими механизмами. Клинические состояния, сопровождающиеся эндоrенной rиперинсулинемией, связаны, как правило, с rипоталамической недостаточностью этих механизмов, особенно в области вентромедиальноrо rипоталамуса. В этой связи становятся понятными неизвестные ранее эффекты синерrиста дофамина парлодела на ceKpe цию инсулина у больных с cr Л. Еще одним путем, корриrирующим метаболические нарушения при rенерали зованной липодистрофии, является применение корнитина, синтез KOToporo в пе чени блокируется избытком инсулина. Корнитин необходим для окисления жир ных кислот С более длинным уrлеродным скелетом, что затрудняется при rиперин сулинизме. Длительный прием корнитина нормализует состояние уrлеводноrо и липидноrо обмена. Диета больных с rенераЛИЗ0ванной липодистрофией должна быть низкокалорийной, желательно с пищевыми добавками, содержащими KOpOT коцепочечные жирно кислотные остатки. К таким добавкам можно отнести KOKOCO вое масло, а также масло из софлора красильноrо. В масле указанных растений содержится большое количество триrлицеридов с короткоцепочечными жирнокис лотными остатками, окисление которых происходит без участия инсулина. Все вышеизложенное rоворит о том, что для дальнейшей разработки подходов к лечению сrл необходимы совместные усилия биохимиков, эндокринолоrов, [e нети ков и педиатров с целью окончательноrо выяснения патоrенеза данноrо забо левания. Проrноз и трудоспособность. Проrноз для жизни блаrоприятный. По He мноrочисленным литературным данным, естественная продолжительность сrл составляет 35 50 лет. При тяжелом течении заболевания смерть может наступить от осложнений (печеночная кома, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, инсульт, инфаркт миокарда).
534 rЛАВА XVI. СИНДРОМ rЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ Трудоспособность больных зависит от тяжести заболевания, наличия сердеч но сосудистых и нейроэндокринных осложнений, типа клиническоrо течения сrл. Так, при ранней манифестации сrл трудоспособность практически не нарушает ся; в то же время при манифестации синдрома в связи с беременностью и родами инвалидизация достиrает 40 %. в общей rруппе больных с сrл число имеющих 1 и 11 rруппы инвалидности составляет в среднем 25 %.
r л а в а ХУН СИНДРОМ ПЕРВИЧНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ К rЛЮКОКОРТИКОИДАМ Синдром первичной резистентности рецепторов к r люкокортикоидам (СПРr) заболевание, проявляющееся rиперкортизолемией, нормальным суточным ритмом секреции кортизола, повышенным уровнем Актr в крови, увеличением экскреции свободноrо кортизола с мочой в отсутствие клинических проявлений синдрома Кушинrа. Впервые этот синдром под названием «Спонтанный rиперкортизолизм без син дрома Кушинrа» описали Vingerhoeds А. С. М., Tijssen J. Н Н. Schwarz F. в 1976 r. у отца и сына [9]. Повышение уровня сывороточноrо кортизола было обнаружено у пациента 52 лет, обследованноrо по поводу артериальной rипертонии в сочетании с rипока лиемическим алкалозом неясноrо rенеза. Кроме увеличения содержания кортизо ла в крови было отмечено повышение экскреции 17 КС с мочой. Клинические признаки синдрома Кушинrа (СЮ отсутствовали. Активность ренина плазмы была нормальной, а выделение альдостерона с мочой пониженным. У сына в 2Q..лет нем возрасте также было обнаружено повышение сывороточноrо кортизола и YBe личение скорости ero секреции. Выделение 17 КС с мочой было повышено. АД и электролиты были в пределах нормы. Клинические признаки СК отсутствовали. По данным УЗИ размеры надпочечников не представляли отклонений от нормы. rенез синдрома у обследованных пациентов оставался неясным. В 1980 r. Kontula К. и соавт. [5], исследуя периферические рецепторы у боль ных С заболеваниями надпочечников, сообщили о пациенте с высоким уровнем сывороточноrо кортизола (при отсутствии клиническоrо СЮ, у KOToporo количе ство r люкокортикоидных рецепторов на лимфоцитах было значительно снижен- ным при нормальной их аффинности. В 1982 1983 rr. Chrousos и соавт. [1, 2] опубликовали результаты повторноrо детальноrо обследования двух впервые описанных пациентов с rиперкортизолиз мом. Через 6 лет после обнаруженной у пациентов rиперкортизолемии клиниче ские признаки СК отсутствовали. Уровни сывороточноrо кортизола, деrидроэпи андростерона, андростендиона и суточная экскреция свободноrо кортизола были повышены у обоих пациентов и более значительно у отца. 17 rидроксипроrестерон и 11 дезоксикортизол были повышены только у отца. Содержание Актr было в два раза выше нормы у обоих. Супрессивный дeKcaMe тазоновый тест оказался положительным (т. е. произошло снижение базальноrо уровня кортизола до нормы) после однократноrо приема 3 Mr препарата у отца и 1,2 Mr у сына. Авторы предположили, что обнаруженная степень резистентнос ти rипофиза к дексаметазону коррелирует со степенью тяжести синдрома. Иссле дование рецепторов rлюкокортикоидов на мононуклеарных лейкоцитах и фиброб ластах свидетельствовало о нормальном их количестве, но снижении аффинности к кортизолу у обоих пациентов, что позволило авторам применить термин «первич ная резистентность к кортизолу» для характеристики этоrо синдрома.
536 rЛАВА XVII. СИНДРОМ ПЕРВИЧНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ К rЛЮКОКОРТИКОИДАМ в последнее время в литературе чаще используется термин «семейная первич ная резистентность к rлюкокортикоидам». поскольку в процессе исследований бы ла обнаружена и частичная резистентность rлюкокортикоидных рецепторов (rp) к дексаметазону. спрr является редким заболеванием. До 1999 r. в литературе было опублико вано около 50 случаев, которые включают пациентов как с наличием полиморфных клинических проявлений, так и бессимптомные формы, проявляющиеся только rормональными нарушениями. Большинство опубликованных случаев представля ют собой семейные формы заболевания, характеризующиеся аутосомно доминант ным наследованием. Однако описаны и спорадические случаи синдрома [5, 8]. Исследование возможных причин частичной резистентности rp к кортизолу, про веденное во всех опубликованных случаях, как у пробандов, так и родственников привело к неоднозначным результатам. Оказалось, что спрr может быть обуслов лен количественными и/ или качественными повреждениями rp в виде снижения их количества, аффинности, термолабильности и / или нарушения взаимодействия ядерноrо rp с ДНК [1,6,8,9]. Кроме этоrо причиной MorYT служить мутации reHa rp l3], снижающеrо связывание rp с ДНК, а также делеции reHa rЛЮКОКОРТИКОИk Horo рецептора [4]. Точечная мутация и микроделеция reHa rp, сопровождающаяся снижением количества rp и их аффинности к дексаметазону, явилась причиной синдрома первичной резистентности к rлюкокортикоидам [1,3,6]. Мутация reHa rp обнаружена среди родственников четырех из пяти семей с синдромом резис тентности к rлюкокортикоидам, а также наличием снижения чувствительности к кортизолу рецепторов rипофиза и rипоталамуса [3]. Патоrенез клинических проявлений данноrо синдрома в настоящее время пред ставлен следующим образом. Частичная резистентность к кортизолу тканевых рецепторов, включая рецепторы rипофиза, приводит к нарушению обратной связи, в связи с чем компенсаторно увеличивается секреция кортизола для преодоления резистентности. Увеличение продукции AКТr стимулирует секрецию минерало кортикоидов и андроrенов [1], вследствие чеrо повышение продукции ДОКСА и кортикостерона вызывает артериальную rипертензию с наличием или отсутствием алкалоза [6, 9]. Возможно, повышение продукции этих надпочечниковых стерои дов имеется до тех пор, пока не увеличивается объем плазмы, что приводит К подавлению секреции альдостерона и ренина без развития артериальной rипертен зии в некоторых случаях. Увеличение секреции 8 андростендиона, дrЭА и дrЭА сульфата вызывает признаки избытка андроrенов. У женщин это про является симптомокомплексом с развитием акнеrирсутизма, плешивости, дис и опсомено реи, ановуляции, бесплодия [6]. У мужчин Moryт возникать расстройства сперма тоrенеза и бесплодие в результате нарушения обратной связи между андроrенами и Фсr. Описан синдром первичной резистентности к кортизолу у мальчика 6 лет, проявляющийся изосексуальным преждевременным половым созреванием [7]. У большоrо количества пациентов имеются только rормональные проявления при отсутствии клинических признаков спрr. Эти пациенты выявляются только при исследовании родственников пробанда. Так, М. Karl с соавт. [4] описали женщину 26 лет с rирсутизмом, облысением и дисменореей с базальным уровнем кортизола l11O 1290 нмоль/ л без артериальной rипертензии и rипокалиемии. Клиника син- дрома Кушинrа отсутствовала. Суточный ритм кортизола был ормальным, а ypo вень АКТС 8 андростендиона и тестостерона повышенным. В ответ на инсули новую rипоrликемию был получен нормальный ответ Актr и кортизола. rиперкор
r ЛАВА XVII. СИНДРОМ ПЕРВИЧНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ К r ЛЮКOI<ОРТИКОИДАМ 537 тизолемия подавлялась до 580 нмоль/ л приемом 1 Mr дексаметазона. У отца и двух братьев единственным признаком спрr являлась rиперкортизолемия. Таким образом, характер клинических проявлений спрr в значительной мере обусловлен степенью выраженности резистентности rp к кортизолу и ответной реакцией АКТС в большей или меньшей степени стимулирующей стероидоrенез минералокортикоидов и андроrенов. Кроме этоrо, иrрает роль индивидуальная чув ствительность к ropMoHaM, которая может значительно варьировать. Диаrностика спрr представляет значительные трудности из за большоrо полиморфизма клинических проявлений и отсутствия кардинальноrо клиническо ro признака болезни. Поэтому диаrностика синдрома в значительной мере носила случайный характер, коrда характер заболевания предусматривал участие в ero rенезе ropMoHoB надпочечников. Чаще Bcero спрr можно заподозрить при обсле довании больных с артериальной rипертонией в сочетании с rипокалиемией, а также при обследовании пациентов женщин с признаками андроrенемии. ПОk тверждением диаrноза является повышение содержания кортизола и минерало кортикоидных метаболитов стероидоrенеза в крови (при нормальном или пони женном уровне альдостерона) или надпочечниковых андроrенов (деrидроэпианд ростерона или ero сульфата, андростендиона в сочетании с тестостероном). rлавным признаком является наличие rиперкортизолемии у родственников про банда. Нормальный суточный ритм и супрессивное действие дексаметазона на уровень сывороточноrо кортизола, а при необходимости проведение пробы с инсу лином, КТ И мяр позволяют исключить друrие заболевания и состояния, не со- провождающиеся клиническими проявлениями синдрома Кушинrа (эктопический АКТr синдром, который в 60 % случаев не сопровождается клиническим СК, опу холи коры надпочечников, резистентность rp кортизолу, обусловленная лечебным применением препарата Ru 486). Лечение спрr заключается в ежедневном приеме супрессивной дозы дексаме- тазона, которая может колебаться от 1 до 3 Mr в зависимости от степени выражен ности резистентности к rлюкокортикоидам [8, 9]. Лечениедексаметазоном способ ствует нормализации Актr, сывороточноrо и экскретируемоrо за сутки свободноrо кортизола, предупреждая возможную rиперплазию надпочечников и rипофиза. Снижение до нормы секреции кортизола и AКТr устраняет избыточную продук цию метаболитов минералокортикоидов и андроrенов. что выражается устранени- ем артериальной rипертонии и клинических проявлений rиперандроrении.
БИБлиоrРАФИЧЕСКИЙ список к rnaBe 1 1. Балаболкин М. И Эндокринолоrия. М.: Медицина, 1989. 416 с. 2. Панков Ю. А. Современные достижения в исследовании первичной CTPYKTY ры белковых ropMoHoB // Вестн. АМН CCCP. 1983. N2 2. С. 9 15. 3. Розен В. Б. Основы эндокринолоrии. 2 e изд. М.: Высшая школа, 1984. 336 с. 4. Старкова Н Т. Фармакотерапия в эндокринолоrии. М.: Медицина, 1989. 288 с.' 5. Эндокринолоеия и метаболизм. 2 Т.: Пер. с анrл. / Под ред. Ф. Фелиrа, Дж. Д. Бакстера, А. Е. Бродуса, Л. А. Фромена. М.: Медицина, 1985. 6. Юдаев Н А. (ред.). Биохимия ropMoHoB и rормональной реrуляции. М.: Hay ка, 1976. 379 с. 7. Endocrinology / Ed. J. De Groot. London; Toronto; Montreal; Sydney; Tokyo: W. В. Saunders Сотрапу, 1989. Vol. 1 3. к rnaBe 11 1. Арапова С. Д, Марова Е. И, Завадский П. С. Динамика содержания rлюка rOHa и С-пептида у больных болезнью Иценко Кушинrа // Сов. Meд. 1980. N2 2. С. 42 47. 2. Балаболкин М. И Акромеrалия. М.: Медицина, 1974. 128 с. 3. Балаболкин М. И Секреция ropMOHa роста в норме и патолоrии. М.: Меди- цина, 1978. 173 с. 4. Балаболкин М. И, repacUMoB r. А. Пролактин: Клинические аспекты. М., ВНИИМИ, 1988. б7 с. 4а. Булатов А. А, Макаровская Е. Е., Марова Е. И Связывание пролактина в сыворотке крови при различных формах rиперпролактинемии // Пробл. эндокри нол. 1998. N2 44. С. 32 35. 5. Бухман А. И Узловые вопросы рентrенодиаrностики болезни и синдрома Иценко Кушинrа // Современные вопросы эндокринолоrии / Под ред. Н. А. Юда eBa. М.: Медицина, 1975. Вып. 5. С. 137 150. 6. Бухман А. И, Авакян М. Р. Состояние мяrких тканей стопы при акромеrалии // Пробл. эндокринол. 1989. N2 5. С. 6 11. 7. Внотченко С. Л. о сочетании caxapHoro диабета с ат,Р,офией зрительных Hep вов, нейросенсорной rлухотой и несахарным диабетом /! Пробл. эндокринол. 1987. N2 4. С. 35 37. 8. rончарова В. Н, Марова Е. И Скорость секреции кортизола при болезни Иценко Кушинrа // Пробл. эндокринол. 1970. Т. 16, N2 2. С. 12 15. 9. Дедов И И, Мельниченко r. А Персистирующая rалакторея аменорея. М.: Медицина, 1985. 254 с. 10. Ефимов А С., Боднар П. Н, Зелинский Б. А. // Эндокринолоrия. Киев: Вища школа, 1983. 327 с. 11. Зарубина Н А. rипофизарный нанизм. М.: Медицина, 1975. 160 с.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 539 12. Зарубина Н. А., Бурая Т. И. Изучение клинической эффективности COMaTO тропина человека при карликовости // Тер. apx. 1980. N2 8. С. 47 51. 13. Ильина О. и., Бухман А. и., Марова Е. И. и др. Влияние двусторонней адре- налэктомии на состояние турецкоrо седла у больных Иценко Кушинrа // Пробл. эндокринол. 1972. Т. 18. С. 38 43. 14. Касумова С. Б. Функциональная морфолоrия аденом rипофиза: Автореф. дис. ... kpa мед. Hayк. М., 1985. 40 с. 15. Каюшева И. В., Романкова М. Т. Случай синдрома Шихана у девочки // Вопр. охр. MaT. 1976. Т. 21, N2 8. С. 87 88. 16. Косиченко С. Т., Пуеачева Т. н., Овсяникова Т. В., Пахомова И. А. Особен ности, развития и состояния детей, рожденных после лечения бесплодия парлоде лом // Возможности медикаментозноrо реrулирования нарушений rипоталамо rи пофизарной системы. М., 1983. С. 56 58. 17. Лашас Л. В., Лашене Д. Т. Соматотропин человека. Вильнюс; М.: MOK слас, 1981. 143 с. 18. Марова Е. и., Бухман А. и., Кирпатовская Л. Е. и др. Диаrностика [opMO нально активных опухолей rипофиза // Пробл. эндокринол. 1986. Т. 32, N2 6. С. 66 71. 19. Милку Шт. Т. Терапия эндокринных заболеваний / Пер. с PYM. Бухарест: Меридианы, 1962. Т. 2. 751 с. 20. Николайчук Л. В., Ищук А. и., Тихонова Е. И. Несахарный диабет. Киев, 1985. 62 с. 21. Пронин В. С. Клинико-патоrенетическая характеристика различных клини ческих форм акромеrалии: Автореф. дис. ... Kaнд. М., 1983. 23 с. 22. Старкова Н. т., Жпенкулова А. К. Особенности течения rипотиреоза при синдроме rалактореи // Пробл. эндокринол. 1983. N2 1. С. 39 42. 23. Цициашвили Б. Ш., Бухман А. и., Панкова С. С. и др. К вопросу дифферен циальной диаrностики пахидермопериостоза // Пробл. эндокринол. 1989. N2 5. С. 12 15. 24. Эеарт Ф. М., Атаманова Т. М. Синдром идиопатических отеков у женщин // Сов. Meд. 1983. Т. 6. С. 31 35. 25. Abd El Hamid М. W., Joplin О. Р., Lewis Р. D. Incidentally found small pituitary adenomas тау have по effect оп fertility // Acta endocr. 1988. Vo!. 117, N2 3. Р. зы 364. 26. Aceto Т., Випgеr Р. Р., Krell Е. et а!. Djfferentia! diagnoses of short stature and/or s!ow growth // Minnesota Med. 1980. Vo!. 63. Р. 469 478. 27. Aron D. С., Dinding J. W., Fitzgerald Р. А. et а!. Cushing's syndrome: Problems in management // Endocrine Rev. 1982. Vo!. 3, N2 3. Р. 229 244. 28. Bakiri Р., Вептilоиd М., Vallotton М. В. Arginine vasopressin in postpartum panhypopituitarism: Urinary excretion and kidney response to osmo!ar load // J. clin. Endocr. 1984. Vo!. 58, N2 3. С. 511 515. 29. Balint к., Gazs6 L., Slowik Р., Pasztor Е. Immunocytochemica!, ultrastructura! and culture characteristics of pro!actinsecreting pituitary adenomas // Pro!actinomas: оп interdisciplinary approach / Eds. L. М. Auer, G. Leb, G. Tscherne et a!. Berlin; New York: Wa!ter de Gruyter, 1985. Р. 45 53. 30. Bertagna х., Dоппаdiеи М., Sеиriп D. et а!. Immunoreactive beta MSH in hu- тап p!asma and in а corticotrophic adenoma culture medium. Its re!ation to the 1ipo trophins // Acta endocr. 1979. Vo!. 90, N2 1. Р. 8 17.
540 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 31. Bierich 1. R., Moeller Н, Ranke М. В., Rosen[eld R. J. Pseudopituitary dwarfism due to resistance to somatomedin: А new syndrome // Ешор. J. Pediat. 1984. Vo!. 143, N2 3. P. 186 188. 32. Boппeville J. Р., Dietmann J. L. Radio!ogy оЕ the sella turcica. Berlin, 1981. 262 s. 33. Borges J. [. с., Blizzard R. М., Evans W. S. et. а!. Stimu!ation of growth hor топе (GH and somatomedin С in idiopathic GH deficient subjects Ьу intermittent pu!satile administration of sunthetic human parcreatic tumor GH re!easing factor // J. c1in. Епdосr. 1984. Vo!. 59, .м 1. Р. 1 6. 34. Bosadjieva Е., Karagiozov [., Kechaiov А. et а!. The effect of transsphenoida! se!ective microadenomectomy оп patients with pro!actinomas // Рrо!асtiпоmаs: ап interdisciplinaryapproach / Eds. L. М. Auer, G. Leb, G. Tscherne et a!. Berlin; New York: Wa!ter de Gruyter, 1985. Р. 252 260. 35. Brear S. О., Edwards J. D., Rademaker М., Doyle L. Hypertrophic osteoarthro pathy, spider naevi and oestrogen hyperexcretion associated with adenocarcinoma // Post. Rad. Med. J. 1985. Vo!. 61. Р. 827 828. 36. Brismar к., E[endic S. Pituitary function in the empty sella syndrome // Neu rоепdосriпо!оgy. 1981. Vol. 32, N2 2. Р. 70 77. 37. Bryner J. R., Grunblatt R. В. Primary empty sella syndrome with e!evated serum pro!actin // Obstet and Gynes. 1977. Vo!. 50, N2 3. Р. 375. 38. Cassar 1., Doyle Р. Н, Lewis Р. D. et al. Treatment of Nelsonssyndrome Ьу pitui tary imp!antation of yttrium 90, or gold 198 // Brit. med. J. 1976. Vo!. 2 Р. 269 272. 39. Daughaday W. Н The anterior pituitary // Textbook оЕ Endocrinology / Eds. S. О. Wis!on, О. W. Foster. Phi!ade!phia, 1985. Р. 568 бl4. 40. Dahms W. т., Owens R. Р., Kalhan S. С. et а!. Urea sупthеsis, nitrogen Ьа!апсе, and glucose turnover in.gI'omth hamone defecient before and after gromth hаmопе а!miпistrаtiоп // Metabolism. 1989. Vo!. 38, N2 3. Р. 197 203. 41. Dominique J. N., Wing S. D., Wilson О. В. Coexisting pituitary adenomas апd partially empty sellas // J. Neurosurg. 1978. Vo!. 48. Р. 23. 42. Doniach 1. Histopathology о! the pituitary // СНп. Endocr. Metabol. 1985. Vo!. 14, .м 4. Р. 765 789. 42а. Extra pituitary prolactin: distribution, regulation, function and clinical aspects / Ben Jonathan N. et al. Endocrine Revives. 1996. N2 17(6). 639 660. 43. Fahlbusch R., Buchfelder М. Transsphenoidal operations for pro!actinomas // Pro!actinomas: Ап interdisciplinary approach / Eds. L. М. Auer, G. Leb, G. Tscherne et a!. Berlin; New York: Walter de Gruyter, 1985. Р. 209 224. 44. Рат А. О., Shin Sang Н, Ramsay С. А. Pachydermoperiostosis: Scintigraphic, thermographic, p!ethysmographic апd capillaroscopic observations // Апп. Rheumat. Dis. 1983. Vo!. 42. Р. 98 102. 45. Findling J. W., Tyrell J. В., Aron D. С. et а!. Silent pituitary арор!еху: Subclini саl infarction оЕ ап adrenocorticotropinproducing pituitary adenoma // J. сliп. Еп docr. 1981. Vo!. 52, N2 1. Р. 95 97. 46. Flйсhigеr Е., del Pos Е., von Werder К. Prolactin: Physiology, Pharmacology and Clinical Findings. New York, 1982. 293 р. 47. Franks 5., Jacobs Н 5. Medical treatment of prolactinomas // Prolactinomas and Pregnancy: The XI th World Congress of Fertility and Sterility: The Proceedings оЕ а Special Symposium / Symposium Ed. Н. S. Jacobs. DuЫiп, 1983, June. Р. 39 44.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 541 48. Наи К. Neuroradiology of prolactinomas // Prolactinomas and Pregnance: The XIth World Congress оп Fertility and Sterility: The Proceedings of а Special Sympo- sium / Symposium Ed. Jacobs Н. S. Dublin, 1983, June. Р. 21 31. 49. Harbison J. В., Nice С. М. Familial pachydermoperiostosis presenting as ап acro megaly like syndrome // Amer. J. Roentgenol. 1971. Vol. 112. Р. 532 536. 50. /mai Т., Jasuda к., Miura К. Galactorrhea amenorrhea syndrome // Folia End. Jap. 1988. Vol. 64, NQ 1. P. 1 15. 51. Kjullberg R. N., Кliman В., Swisher В. J. Radiosurgery for pituitary adenoma with bragg peak proton Ьеаm // Pituitary Adenomas. France: Asclepios Publishers, 1980. 52. Kobriпsky N. L., /sraels Е. D., Cheang М. S. et al. Absent faktor VIII response to synthetic vasopressin and logue ООА VP in nephorogenic diabetes insipidus // Lan cet. 1985. Vol. 1. Р. 8441. 53. Kovacs к., Horvath Е. Mor'phology of adenohypophyseal cells and pituitary ade nomas // The Pituitary Gland / Ed. Imura H. Raven Press, 1985. Р. 25 55. 54. Krieger D. Т. Cyproheptadine: Drug therapy for Cushingsdisease // Neuroactive Drugs in Endocrinology / Ed. Е. Е. Muller. Amsterdam: Elsevier, 1980. Р. 361 370. 55. Lamberts S. W. J., Кlijn J. О. М., de QUijda М. et al. Bromcriptin and the medi са! treatment of Cushingsdisease // Neuroacteve Drugs in Endocrinology / Ed. Е. Е. Muller. Amsterdam: Elsevier, 1980. Р. 371 382. 56. Laroп Z., Butenaudt О. Evaluation of growth hormone secretion: Physiology and clinical application: Proc. of а Workshop of the Int. Growth and Development Ass. Hinterzarten. Basel, 1983. 57. Laws Е. Н. Pituitary surgery / End. Metabol. Clin. N. Amer. 1987. Vol. 16, М 3. P. 647. 58. Lieberman [. М. Diagnosis of adrenal disease with 1319 19 jodocholesterol // New Engl. J. Med. 1971. Vol. 285. Р. 1387 1393. 59. Miyai к., /chikara к., Kondo К, Моп S. Asymptomatic hyperprolactinaemia and prolactinoma in the general population mass screening Ьу paired assaya of serum prolactin // СНп. endocr. 1986. Vol. 25, NQ 5. Р. 549 554. 60. Monnens L., Jonkman А., Thomas С. Response to indomethacin and hydrochloro thiazide in nephrogenic diabetes insipidus // Clin. Sci. 1984. Vol. 66, NQ 6. Р. 709 715. 61. Nakagawa Н, Nagasaka А., Косе К Adrenocorticotropin deficiency associated with ап emphy sella // Clin. Endocr. 1982. Vol. 55, NQ 4. Р. 795. 62. Nelson D. Н, Meakin J. W., Dealy J. D. et al. ACTH producingtumor of pituitary gland // New Engl. J. Med. 1958. Vol. 259. Р. 161 169. 63. Ohzeki Т. Urinary adenosine 3', 5'-monophosphate (сАМР) response to antidiu retic hormone in diabetes insipidus (01): Comparison between congenital nephrogenic ОI type 1 and 2 vasopressin sensitive 01 // Acta endocr. 1985. Vol. 108, NQ 4. Р. 485 490. 64. Ota К, Китта Т., Matsui К et al. The effects of postural changes of АОН release and the [епа! handling of sodium and water in patients with idiopathic edema // Endocr. Jap. 1984. Vol. 31, М 8406. Р. 782 784. 65. Plewe О., Beyer У., Krause U. et al. Long acting and selective suppression of growth hormone secretion Ьу somatostatin analogue SMS 201 995 in acromegaly // Lancet. 1984. Vol. 2, М 8406. Р. 782 784.
542 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 66. Preece М. А Diagnosis and treatment of children with growth hormone deficiency // СНп. endocr. 1982. Vol. 11, N2 1 Р. 1 24. 67. Raitis S., Tolman Н. А. (Eds). Human Growth Hormone. Plenum Med. Book Соmр., 1986. 128 р. 68. Rimoin D. [., Borochowitz Z., Нопоn W. А Short stature physiology and pa thology // West. J. Med. 1986. Vol. 144, N2 6. Р. 710 721. 69. Robiпson А О. Disorders of antidiuretic hormone secretion // СНп. endocr. 1985. Vol. 14, N2 1. Р. 55 87. 70. Rosskamp R., Schmid О., Кlитрр J. et al. Insulinhypoglycemia but not arginine infusion stimulates circulating plasma growth hormone releasing hormone (GHRН) concentrations in children // Horm. Metab. Res. 1987. Vol. 19, N2 9. Р. 434 436. 71. Saeger W., Ludecke D. К. Pituitary hyperplasia, definition, light and electron mic roscopical structures and significance in surgical specimens // Wirchow's Arch. АЫ. А. Pathol. Anat. 1983. Vol. 399, N2 3. Р. 277 287. 72. Schwarth W В., Bartter Р. С. The syndrome of inapropriate secretion of antidiu retic hormone // Amer. J. Med. 19б7. Vol. 42. Р. 790 806. 73. Scully R. Е., Mark Е. У, McNeely В. U. 33 year old women with pituitary dis function and diabetes insipidus // New Engl. J. Med. 1985. Vol. 312, N2 5. Р. 227 305. 74. Sindler В. Н, Grifting О. т., Melby J. С. Primary empty сеНа syndrome, АСТН, hypersecretion and normal adrenocortical function // Amer. J. Med. 1982. Vol. 73, N2 3. Р. 449. 75. Smith Р. J., Pringle Р. 1., Brook С. О. D. Plasma immunoreactive GHRН and se rum GH concentration following pulsatile GHRН 1 40 administrations in GH defecient children // СНп. endocr. 1987. Vol. 27, N2 4. Р. 501 507. 76. Takano к., Hizuka N., Shizume К. et al. Plasma growth hormone (GH) responses to single and repetitive subcutaneous administration of GH releasing factor (hpGRF- 44) in normal and GH deficient children // Acta endocr. 1985. Vol. 108, N2 1. Р. 11 19. 77. Touraine А, Solente О., Gole [. Pachydermoperiostosis syndrome Tourai- пе Solente Gole // Presse med. 1935. Vol. 43. Р. 1820 1824. 78. White М. С., Chahal Р., Banks [., Joplin О. Р. Familial hypopituitarism associ ated with ап enlarged pituitary fossa and ап empty sella // СНп. endocr. 1986. Vol. 24, N2 l. Р. 63 70. 79. Zioni Р., Pompei О. Pachidermoperiostite idiopatice // Minerva med. 1985. Vol. 76. Р. 575 578. к rпaBe 111 1. Александрова Т. Ф., Котова Т. А Предоперационная подrотовка больных диффузным токсическим зобом в сочетании с эндокринной офтальмопатией: Me тод. рекомендации. М., 1988. 36 с. 2. Аmабек A A Радиоактивный йод в терапии тиреотоксикоза. М.: Медrиз, 1955. 186 с. 3. Вноmченко С. л., Коннова Е. В., Юрьева Н П. Непрямой иммунофлюоре- сцентный метод определения антитиреоидных антител: Метод. рекомендации. М., 1984. 21 с.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 543 4. rоль6ер л. М., Кандрор В. И, Крюкова И. в. rипертиреоз и симпато адрена лова я система. М.: Медицина, 1978. 100 с. 5. Ефuм-ов А. с., Ком-иссаренко И В., Скро6анская Н А. Неотложная эндокри нолоrия. М.: Медицина, 1982. С. 87 96. 6. 3ельцер М. Е. Эутиреоидная rиперплазия щитовидной железы актуальная проблема современной эндокринолоrии // Пробл. эндокринол. 1988. N!! 4. С. 43 45. 7. Калuнuн А. п., Сазонов А. М. Интенсивный лечебный плазмаферез при диф фузном токсическом зобе: Метод. рекомендации. М., 1986. 30 с. 8. Касаткина 3. п., Соколовская В. Н rиперплазия щитовидной железы у под"- ростков: патоrенез и лечение // Пробл. эндокринол. 1988. N!! 2. С. 38. 9. Клячко В. Р. Актуальные вопросы консервативноrо лечения токсическоro зо ба. М.: Медицина, 1965. 10. Клячко В. Р. Пароксизмы мерцательной тахиаритмии у больных токсическим зобом // Кардиолоrия. 1972. N!! 2. С. 132 133. 11. Колом-uйцева М. r., Найм-арк И И Зоб и ero профилактика. М.: Медrиз, 1963. 236 с. 12. Мuрходжаев А. Х. Доступность и клиническая информативность тиреоидных тестов // Пробл. эндокринол. 1981. M2. C. ll 17. 13. Мкртум-ова Н А. Активность тиреостимулирующих антител у больных с диф фузным токсическим зобом // Пробл. эндокринол. 1987. N!! 6. С. 20 24. 14. Назаров А. Н, 3zapm Ф. М., Бо6ровская Т. А. и др. Динамика почечной экс Кр'еции rликозаминоrликанов под влиянием тиреоидной терапии при rипотиреозе // Пробл. эндокринол. 1988. N!! 2. С. 1O 12. 15. Нем-ус Д. Иммуносупрессивная химиотерапия. М., 1984. 16. Сазонова С. Н. Лечение диффузноrо нетоксическоrо зоба низкими дозами ти реоидина /1 Пробл. эндокринол. 1988. N'!! 4. С. 41 42. 17. Сuваченко Е. Н Функциональное состояние щитовидной железы у больных тиреотоксикозом после радиойодтерапии // Врач. дело. 1984. N!! 11. С. 66 69. 18. Славuна Л. С. Поражение сердца при первичном rипотиреозе // Сердце при эндокринных заболеваниях. М., 1979. С. 88 107. 19. Спесивцева В. r. Радиоактивный йод 131 в диаrностике и лечении диффузно [о токсическоrо зоба. М., 1967. 195 с. 20. Старкова Н Т., 3zapm Ф. М., Атам-анова Т. М., Назаров А. Н О патоrене зе и лечении артериальной rипертензии у больных rипотиреозом // Клин. Meд. 1986. N!! 18. С. 27 30. 21. Талантов В. В. Состояние и перспективы проблемы эндемическоrо зоба /1 Пробл. эндокринол. 1985. N!! 5. С. 81 85. 22. Фатеева М. Н Очерки радиоизотопной диаrностики. М.: Медrиз, 1960. 268 с. 23. Delisle М. 1. Circonstances diagnostigrus moyens therapeutiges et surveillance ап !ong cours des cancers medullaires de !а thyroide // Апп. Endocr. 1988. Vo!. 49, N!! 1. Р. Бl 60. 24. Dumitriu L., Ursu Н Diagnosis and treatment of hyperthyroism in e!derly patients // Res. roum. Med. Endocr. 1984. Vol. 22, N!!3. P. 167 176. 25. Erikssoп Е., Erikssoп К. Treatment of hyper thyroidism with standard doses of radioiodine aiming at abIation // Acta med. scand. 1985. Уо!.217, N!! 1 Р. 55 60.
544 СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 26. Ету Р., Chadeпas D., Villeпeuve А et a1. «Po1yserite» reve1ant ип mycoedeme // Rev. franc. Endocr. clin. 1983. Уо!. 24, N 1 Р. 13 16. 27. Реи т., Stochle О. et а!. Dagnostischer Wert уоп Titerhohe and Hautgkeit der Thyroide Antikorper bei Schiddrusenkranhungen // Med. Woch. 1984. 28. Feпzi О. Р., Bartaleпa L., Lombardi А et а!. Thyroid autoimmunity and endomic goiter // Endocr. Exp. 1986. Vol. 20, М2 1. Р. 49 56. 29. Gutekuпst R., Smolarek Н, Haseпpusch U. et а!. Goitre epidemio!ogy: thyroid уо!ите, iodine excretion, thyrog!obulin and thyrotropin in Germany and Sweden // Acta endocr. 1986. Уо!. 112, М2 4. Р. 494 501. 30. НатШоп J. Recent clinica! deve!opments in the therapeutic application of Radio phosphoras and radio jodine // J. clin. Invest. 1942. Vo1. 21, М2 5. Р. 624. 31. Heппes А, Wajcheпberg В. L., Uchoa CiпtraA. Syndrome characterized Ьу hy pothyroidism and Ga1actorrea // Portuga1 Med. 1960. Vo1. 44. Р. 693. 32. Herrmaп J. Die Formen der Thyreoiditis, ihre Diagnostik und Therapie // Thera piewoche. 1980. Vo1. зо. Р. 989 995. 33. Ноf{ Н О., Wiпdeck R., Reiпweiп D. Die Behand1ung уоп Schi!ddIiisenerkran- kungen wiirend der Schwangerschaft // Therapiewoche. 1982. Vo1. 32, М2 8. S. 1028 1039. 34. Horпabrook R. Endemic cretinism // Contemporary Neuro!ogy Ser. 1975. Уо!. 12. P. 91 108. 35. Hylaпder В., Roseпgvist U. Time course effect of thyroxine оп serum, Lipoprotein concentrations in hypothyroid subjects // Acta med. scand. 1982. Уо!. 211. Р. 287 291. 36. Kaplaп М. Clinical and laboratory as of thyroid abnormalities // Med. Clin. N. Amer. 1985. Vo1. 69, М2 5. Р. 863 868. 37. Кleiп 1., Levey О. S. New perspectives оп thyroid hormone, cateholamines and the heart // Amer. J. Med. 1984. Vol. 76, М2 2. Р. 167 172. 38. Kolesпick R. N., Gersheпgorп М. С. Thyreotropin-re1easing hormone and the pi- tuitary 1/ Amer. J. Med. 1985. Vo1. 79, М 6. Р. 729 739. 39. Mariпe D. Prevention of simp1e goitre in тап // J. Amer. Med. Ass. 1921. Vo1. 77. Р. 1068 1070. 40. McGregor А М., Rees Smith В., Наа R. Thyrotropin receptor antibodies // Pro ceeding of the VI Int. Congress of Endocrino!ogy. 1980. Р. 122 125. 41. McGregor А М., Наа R., Richards С. Autoimmune thyroid disease and preg папсе // Brit. med. J. 1984. Vo!. 288, М 6433. Р. 1780 1781. 42. McKeпzie. Hyperthyroidism // Endocrino!ogy / Ed. Ое Groot. 1989. Уо!. 1. Р. 646 682. 43. Mediros Neto О. Endemic goiter and endemic cretinism // Endocrino!ogy / Ed. Ое Groot. 1989. Vo1. 1. Р. 746 757. 44. мйае, М. J., Seitz Н J. Thyreoid hormone action оп intermediary metabolism. Part П: Lipid metabolism in hypo and hyperthyroidism // Юiп. Wschr. 1984. Bd. 62, Н. 2 S. 49 55. 45. Nemec J. // Neop!asma. 1984. Уо!. 27. Р. 595 599. 46. Piпchera А. Autoimmunity and the thyroid. Or!ando, 1985. 139 р. 47. Piпsard D., Chadeпas D., Pierre De. et а!. Epurations p1asmatiques et hyperthy- roidies. Indications actuelles // Апп. Endocr. 1985. Vo1. 46, М 2. Р. 89 98. 48. Ross Р., Nusyпowitz М. L. А syndrome of primary hypothyroidism, amenorrhea and ga!actorrhea // J. clin. Endocr. 1968. Vo1. 28, М 5. Р. 591.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 545 49. Schiifgeп W., Grebe S. Р., Schatz Н. Pernasal versus intravenous administation of TRH: effects оп thyrotropin, prolactin, triiodothyronin, thyroxine and thyroglobulin in healthy subjects // Hormone Metab. Res. 1983. Vol. 15, N!! 1. Р. 52 53. 50. Schleuseпer Н. The new aspects of medicament treatment of Basedow's hyperthy roidism // Therapiewoche. 1982. Vol. 32. Р. 1002 1012. 51. Stockigt J. R. Diagnosis and management of hypothyroidism // Med. J. Aust. 1986. Vol. 145. Р. 206 210. 52. Vaп Wyk J. J., Grambach М. М. Syndrome of precocious menstruation, galactor rhea in juvenile hypothyroidism: ап example of hormonal overlap in pituitary feedback // J. Pediat. 1960. Уоl. 57, N!! 3. Р. 416 435. 53. Volpe R. Immunological aspects of thyroid disease // Triangle. 1984. Vol. 23. Р. 95 109. 54. Volpe R. The thyroid and autoimmunity. Amsterdam, 1986. 55. У amaichi к., Takasu N., Ichikawa К. et al. Effects of long term treatment with t yroxine оп pituitary TSH secretion and heart action in patients with hypothyroidism !I Acta endocr. 1984. Vol. 167, N!! 2. Р. 218 224. 56. У amamoto К. Treatment of Graves ophtalmopathy Ьу steroid therapy, orbital radi ation therapy, plasmapheresis and thyroxine replacement // Endocr. Jap. 1982. Vol. 29. Р. 495 501. к rлаве IV 1. Тормоны u почкu / Под ред. Б. М. Бреннера, Дж. [. Стейна. Пер. с анrл. М.: Медицина, 1983. 2. Бухман А. И. Рентrенодиаrностика в эндокринолоrии. М.: Медицина, 1975. 3. Зарубuна Н. А., Цuцuашвuлu Б. Ш., Хайсман А. Е., Тайдина Т. А. Эпилеп тиформный синдром при псевдоrипопаратиреозе // Сов. Meд. 1988. N!! 2 С. 115 11 7. 4. Зарубuна Н. А., Uuцuашвuлu Б. Ш., Чазова Т. Е., Океанова Т. А. Псевдоrи попаратиреоз. Клинические особенности и опыт лечения препаратами витамина О3 // Пробл. эндокринол. 1989. Т. 34, N!! 1. С. 22 28. 5. Молдовану И. В., яхно Н. Н. Нейроrенная тетания. Кишинев: Штиинца, 1985. 6. Нuколаев О. В., Таркаева В. Н. rиперпаратиреоз. М.: Медицина, 1974. 7. Потемкuн В. В. Неотложные состояния в клинике эндокринных болезней М.: Медицина, 1984. 8. Розен В. Б. Основы эндокринолоrии. М.: Высшая школа, 1980. 9. Русаков А. В. Паращитовидный аппарат и костная система: Руководство по патолоrической анатомии / Под ред. А. И. CTpYKOBa. М., 1959. Т. 5. 10. Русаков А. В., BUHozpaaoBa Т. П. Патолоrическая анатомия болезней KOCT ной системы. М.: Медrиз, 1959. 11. Ткачева Т. А., Балаболкuн М. и., Ларuчева И. П. Радиоиммунохимические методы исследования. М.: Медицина, 1983. 12. Albright Р., Burпett С. н., Smith Р. н., Parsoп W. Pseudohypoparathyroid ism ап ехатрlе of the Seabright Bantam syndrome. Report of 3 cases // Endo crinologie. 1942. Vol. ЗО. Р. 922 932. 13. Albright Р. Studies of physiology of the parathyroid glands // Amer. J. Med. 1934. Vol. 187. Р. 49 58.
546 СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 14. Anast С. А., Winnacher J. L., Forte L. к., Burпs Т. W. lmpaired release of para thyroid hormone in magnesium defjciency // J. Clin. Endocr. 1976. Vol. 42. Р. 707 717. 15. Avioli L. V. The osteoporotic syndrome. Detection, Prevention and Treatment, 1983. 16. Balsan 5. Hypoparathyroidies et pseudohypoparathyroidies chez l'enfant Traite ments // Rev. franc. Endocr. clin. 1984. Vol. 25, M91. P. 71 73. 17. Benson L., Wide L., Akerstrom О., Ljunghall 5. А stimulation test with calci tonin for differential diagnosis of hypercalcaemie // Acta endocr. (Kbh). 1984. Vol. 107, М9 2. Р. 237 244. 18. Berson 5. А., Jalow R. 5., Aurbach О. D., Potts J. Т. lmmunoassay of bovine and human parathyroid hormone // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1963. Vol. 49. Р. 613 617. 19. Boonstra С. Е., Jackson С. Е. Serum calcium: survey for hyperparathyroidism: results in 50000 clinic patients // Amer J. clin. Path. 1971. Vol. 55. Р. 523. 20. Endres D. В., Morgan С. Н, Garry Ph. J. et al. Age related changes in serum immunoreactive parathyroid hormone and its biologieal action in healthy mеп and women // J. clin. Endocr. 1987. Vol. 65, М9 4. Р. 724 731. 21. Foldes О.. Halperin J., Кidroni О. et al. Medical treatment of primary hyper parathyroidism: effects оп parathormone and vitamin О metabolites // Israel. J. med. 1987. Vol. 23, M911. P. 1148 1151. 22. Gardin J. Р., Paillard М. Normocalcemic primari HYp'erparathyroidism. Resistance to РТН effect оп tubular reabsorption of calcium 1/ Mineral. Electrol. Metabol. 1984. Vol. 10, М9 5. Р. 301 308. 23. Gottswinter J. М., Ziegler R., Weise Н Н et al. Beobachtungen zиm Epitelkor perchencarchinom // Кlin. Wschr. 1984. Bd 62, Н. 13. S. 613 620. 24. Hartemann Р., Thomas J. L. Strategie diagnostique dans l'hypoparathyroidie // Rev. franc. Endocr. clin. 1984. Vol. 25, N9 4. Р. 455 461. 25. Hartwig W. (red.) Endocrinol. Юiпiczпа. Warszawa, 1984. 26. Kerr D., Hosking D. J. Pseudohypoparathyroidism: clinical expression оУ РТН re sistane // Quart. J. Med. 1987. Vol. 65, М9 247. Р. 889 894. 27. DeLuca Н Р. Osteoporosis. Recent advances in pathogenesis and treatment. Baltimore: Univ. ParkPress., 1981. 28. Mahoudeau J. А., Balliere А. М. Strategie diagnostique dans I'hyperparathyroi die // Rev. franc. Endocr. сЕп. 1984. Vol. 25, M94. Р. 468 474. 29. Miravet L. Hypoparathyroidies chez l'adulte Traitements // Rev. franc. Endocr. clin. 1984. Vol. 25, N9 1. Р. 74 75. 30. Moreau J. r. Detection preoperatoire des masses parathYJ"oidiennes dans les hy peJ"parathyroidies primaires par echographie ultJ"asonore // ВиН. Acad. nat. Med. 1984. Val. 168, М9 3/ 4. Р. 377 381. 31. Paillard М., Lacave R., Gardin J. Р. et al. Actualite de Ihyperparathyroidie pri maire // Presse med. 1984. Vol. 13, M929. Р. 1779 1785. 32. Par[itt М. А. The actions of parathyroid Hormone оп Ьопе. Relation to Ьопе re modeling and turnover, calcium homeostasis and metabolic Ьопе diseases // Metabo- lism. 1976. Vol. 25. Р. 909 955. 33. Parsons J. А. (Ed.). Endocrinology of Calcium Metabolism. New York: Raven Press, 1982.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 547 34. 5ampsoп М. J., НОtf w. V., Beckпell Е. J. The conservative management of pri- mary hyperparathyroidism // Quart. J. Med. 1987. Vol. 65, N2 248. Р. lOО9 1011. 35. 5chrub J.-Cl., Ozeппe G., Doucel J., El Maurad М. Traitment les hypoparathy roides // Rev. franc. Endocr. clin. 1984. Vol. 25, N2 4. Р. 462 467. 36. 5eshadri М. 5., Chaп Y-L., Wilkiпsoп М. R. et al. Some problems associated with adenylate cyclase bioassays for parathyroid hormone // Clin. Sci. 1985. Vol. 68, N2 3. Р. 311 319. 37. Thieblof Ph., Moiпade 5., Mercier Р. Conduite therapeutique dans les hyperpara thyroidies // Rev. franc. Endocr. c!in. 1984. Vol. 25, N24. Р. 475 477. 38. Valeпsi Р., Modigliaпi Е., Attali 1. R. et al. L'hypoparathyroidie primaire: und endocrinopathie autoimmune // Rev. frащ:. Endocr. clin. '984. Уо!. 25, N2 6. Р. 543 549. 39. Vaп Dop С., Boиrпe Н. R., Neer R. М. Father to son transmission of decreased Ns activity in pseudohypoparathyroidism type!a // J. clin. Endocr. !984. Уо!. 39, N2 5. Р. 825 828. 40. Yamada к., Taтura У., Tomioka Н. et а!. Possible existence of anti rena! tubu!ar p!asma membrane autoantibody with bIocked parathyroid normone induced phosphaturia in а patient with pseudohypoparathyroidism type 2 and Sjogrens sYII drome // J. clin. Endocr. 1984. Уо!. 58, N2 2. Р. 339 343. 41. Yaтaтofo М., Takuwa У., Masuko 5h. et al. Effects of endogenous and exoge nous parathyreoid hormone оп tubu!ar reabsorbtion of calcium in pseudohypoparathy roidism // J. Clin. Endocr. 1988. Уо!. 66, N9 3. Р. 618 625. 42. Yaпg 5hy-liaп, Waпg Chaпg-hua, Feпg Yiпg-kuп. Neurologic and psychiatric manifestations in hypoparathyroidism. Clinica! analysis of 71 cases // Clin. med. J. 1984. Vo!. 97, N9 4. Р. 267 272. 43. Yoпeda М., Takatsuki к., Oiso У. et al. CIinical signifecance of serum Ьопе Gla protein and urinary Gla as biochemical markers in primary hyperparathyroidism // Endocrinol. jap. 1986. Vol. 33, N2 !. Р. 89 94. к rлаве V к разделу «Сахарнын дна6еП1 1. Балаболкuн М. И, Fаврuлюк Л. И Сахарный диабет. Кишинев: Штиинца, 1983. 199 с. 2. Балаболкuн М. И, Лукьянчuков В. С. Клиника и терапия критических COCTO яний в эндокринолоrии. Киев: Здоров'я, 1982. 148 с. 3. Баранов В. F., Стройкова А С. Сахарный диабет. Л.: Медицина, 1980. 159 с. 4. Васюкова Е. А., Fуляева Е. с., Кацнельсон и др. НLА-антиrены, rормональ- ный профиль, антитела к инсулину у больных инсулинзависимым сахарным диа бетом с ретинопатией // Клин. Meд. 1981. N9 !1. С. 42 44. 5. Васюкова Е. А., Минкин С. А Диабетическая автономная сердечная нейро- патия // Пробл. эндокринол. 1985. N2 1. С. 9 14. 6. Васюкова Е. А, Минкин С. А Диабетическая веrетативная миокардиодис трофия // Клин. Meд. 1986. N2 4. С. 9 15. 7. Всемuрная орrанизация здравоохранения: Комитет экспертов ВОЗ по caxap ному диабету. Второй доклад. Серия техничеких докладов. М.: Медицина, 1981. 90 с.
548 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 8. Таленок В. А., Диккер В. Е. rипоксия и уrлеводный обмен. Новосибирск: Наука, 1985. 132 с. 9. Трязнова И. М., Второва В. Т. Сахарный диабет и беременность. М.: Me ДИЦина, 1985. 207 с. 10. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. rенетика сахарноrодиабета. л.: Меди- цина, 1988. 159с. 10а. Дедов И. и., Шестакова М. В. Диабетическая нефропатия. М.: Универ сум Паблишинr, 2000. 239 с. 11. Ефимов А. С. Диабетические анrиопатии. М.: Медицина, 1989. 287 с. 12. Ефимов А. С., Комиссаренко И. В., Скробанская Н. А. Неотложная эндокри нолоrия. М.: Медицина, 1982. 205 с. 13. Зефирова Т. С., Турьерва И. В., Мирзоянц Т. Т., Петеркова В. А. Аутоим мунный ювенильный полиэндокринный (кандида эндокринный) синдром // Тер. apx. 1983. N2 12. С. 87 91. 14. Зефирова Т. с., Лебедев В. В., Остапова В. В. Случай диабетонейропатиче ской «кахексии» (синдром Элленберrа) // Клин. Meд. 1984. ,м 2. С. 120 121. 15. Злобина Е. н., Есенин В. и., Демин Ю. М., Минкив С. А. Аутоантитела к островковым клеткам поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 1 типа // Сов. Meд. 1988. M 12. С. 21 23. 16. Нвериели В. п., Метревели Д. С., Цинцинадзе Т. и., Меzреладзе И. И. О патоrене диабетическоrо поражения миокарда // Кардиолоrия. 1984. NQ 8. С. 30 34. 17. Калинин А. п., Калюжный И. т., Нурманбетов Д. Н. Неотложная эндокри нолоrия. 1987. 142 с. 18. Краснов М. л., Марzолис М. Т. О классификации измерений rлазноrо дна при сахарном диабете // Вестн. офтальмол. 1966. N2 1. С. 42 45. 19. Мазовецкий А. Т.. Великов В. К. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1987. 285 с. 20. Меркулова Д. М., Hzнaтoвa Е. Ф., Минкин С. А., Шаzаева М. М. Изодибут В лечении диабетической полинейропатии // Всесоюзный съезд эндокриноло rOB. Ташкент, 1989. С. 272. 21. Ноздрачев А. Д. Физиолоrия веrетативной нервной системы. Л.: Медици на, 1983. 295 с. 22. Оркодашвили Л. Ш., Потин В. В., Кошелева Н. Т. и др. Сахарный диабет и беременность // Пробл. эндокринол. 1987. NQ 2. С. 82 87. 23. Потемкин В. В. Неотложные состояния в клинике эндокринных болезней. М.: Медицина, 1984. 160 с. 24. Потемкин В. В. Поражение нервной системы при сахарном диабете. М.: Медицина, 1981. 291 с. 25. Сахарный диабет / Под ред. В. Р. Клячко. М.: Медицина, 1974. 191 с. 26. Сахарный диабет. Докл. исслед. rруппы ВОЗ: Пер. с анrл. М.: Медицина, 1987. 126 с. 26а. Сколецкий Н. Н. Трансплантация островковых клеток в лечении caxapHoro диабета // Бюл. экспер. биол. 1998. Т. 126. С. 109 114. 27. Славина Л. С. Сердце при эндокринных заболеваниях. М.: Медицина, 1979. 182 с. 27а. Соколов Е. и., Старкова Н. Т., Давыдов А. Л. и др. // Диабетоrрафия. 1997. NQ 9. С. 5 11.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 549 28. Спесивцева В. Т., Толубятникова Т. А., Мамаева Т. Т. и др. Нарушения мик рациркуляции у бальных сахарным диабетам и пути их коррекции. Ташкент: Медицина, 1982. 247 с. 29. Спесивцева В. Т., Щумаков В. и., Сенд Тусейнов А. А. и др. Применение ап парата искусственная эндакринная железа в лечении бальных сахарным диабетам // Тер. apx. 1980. N2 12. С. 88 91. 30. Справочник по диеталаrии / Пад ред. А. А. Пакравскаrа и М. А. Самсанава. М.: Медицина, 1981. 700 с. 31. Стаут Р. У. [арманы и атерасклераз. М.: Медицина, 1985. 236 с. 32. Талантов В. В. Балезнь инъекция болезнь (асложнения инъекцианной терапии). Казань, 1989. 140 с. 33. Чедuя Е. С., Воробьев В. и., Зефирова Т. С. Опыт применения диеты, a6ara- щеннай rрубавалокнистыми уrлеводами (плантиксам), при лечении бальных са- харным диабетам в caHaTapHa KypopTHЫX уславиях // Тер. арх. 1984. N2 1 о. с. 102 104. 34. Abourizk N. Exercise // Clinica! diabetes meIIitus / Ed. G. Р. Kozak, W. В. Saun ders Сатрапу, 1982. Р. 86 92. 35. Airaksinen К. Е. J., Koistinen М. J., lkaheimo М. J. et а!. Augmentatian of atria! cantributian at !eft ventricu!ar fiIIing in JOOM subjects as assessed Ьу Oepp!er echa graphy // Oiabetes care. 1989. Уо!. 12. Р. 159 1бl. 36. Alberti К. G. М. М., Hockaday Т. D. R., Turner R. С. SmalI dases af intramuscu !ar insu!in in the treatment af diabetic сата // Lancet. 1973. Уа!. 2. Р. 524 530. 37. Bailey С. J., Nattrass М. Treatment metformin // BaiIIiere's c!in. Endacrin. Metaba!. 1985. Уа1. 2. Р. 455 476. 38. Baird J. D. Pregnancy and diabetes // War!d baak af diabetes practice / Eds. L. Р. KralI, К. G. М. М. A!berti, J. R. Turt!e. E!sevier, 1988. Уа!. 3. Р. 285 292. 39. Bantle J. Р. The dietary treatment af diabetes meIIitus // Med. СНп. N. Amer. 1988. Va!. 72. Р. 1285 1299. 40. Barbosa 1., Saner В. 00' genetic factars р!ау а ra!e in the pathogenesis af diabetic microangiapatha? // Oiabeta1ogia. 1984. Уо1. 27. Р. 487 489. 41. Barnett А. Н, Lestie К D. G., Pyke D. А. Twin studies in nan insulin dependent diabetes // The Genetics af diabetes meIIitus. Eds. J. Kobberling, R. TattersalI, Lon dan New Yark: Acad. Press. 1982. Vo!. 47. Р. 225 232. 42. Bassiouny А. R., Rosenberg Н, McDonald Т. L. G1ycasy!ated calIagen in antige nic // Oiabetes. 1983. Уа!. 32. Р. 1182 1184. 43. Bending 1. 1., Dodds R. А., Кееп Н, Viberti G. С. Rena! response ta restricted pratein intake in diabetic nephrapathy // Oiabetes. 1988. Va!. 37. Р. 1641 1646. 44. ВоШ G. В., Gerick J. Е. The «daun phenamenan». А саттап accurrence in bath nan insulindependent and insulin-dependent diabetes meIIitus // New. Eng!. J. Med. 1984. Va!. 31O. Р. 746 750. 45. Випп Н F. Eva!uation af g!ycasy!ated hemag!abin in diabetic patients // Oia betes. 1981. Уа!. 30. Р. бl3 бl6. 46. Випп Н F. Nanenzymatic g!ycasy!atian af pratein: Re!avance ta diabetes // Amer. J. Med. 1981. Уа!. 70. Р. 325 330. 47. Cudworth А. С., Woodrow J. С. Evidence for HLAlinked genes in «juveniIe» dea- betes meIIitus // Brit. med. J. 1975. Уа!. 3. Р. 133 135.
550 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 48. Dankmeijer Н Р. Diabetes mellitus. А guide for the genera\ practitioner // Post- graduate Medica\ Services, Bochringer Inge\hum. 1983. Р. 52 66. 49. De Fronzo R. А. Diabetes and kidney: ап update // Diabetes mellitus: manage ment and complications / Eds. J. М. O\efsky, R. S. Sherwin. New York: Chyrchill Livingstone. 1985. Р. 159 222. 50. De[tos L. J., Catherwood В. D. Syndromes invo\ving тиltiр\е endocrine g\ands // Basic Clinica\ Endocrino\ogy / Eds. F. S. Greenspan, Р. Н. Forsham. Los A\tos: Lange Medica\ Publications. 1986. Р. 644 658. 51. D'Elia J. А., Kaldany А., МШе, D. О. Diabetic kidney disease // Clinica\ diabe tes mellitus / Ed. G. Р. Kozak. W. В. Saunders сотрапу, 1982. Р. 269 288. 52. Diabetes Mellitus; Report of а WHO study group. Technica\ report serics 727. Geneve: WHO, 1985. 53. Doniach D., Bottazo О. Р. Insulin and metabolism / Ed. J. S. Bajaj. New Yark: E\sevier North Holland. 1981. Р. 238 245. 54. Dunn Р. J. Treatment of lipid disorders in diabetes mellitus // Med. Сliп. N. Amer. 1988. Уо\. 72. Р. 1379 1398. 55. Elleпberg М. Diabetic пeuropatblc cachekia // Diabetes. 1974. Vo). 23. Р. 418 423. 56. Faerman J., Facio Е., Milei J. et а\. Autonomic neuropathy and pain\ess miocar dia\ infarction in diabetic patients // Diabetes. 1977. Уо\. 26. Р. 1147 1158. 57. Ferguson В. D., Kozak О. Р. Menagement af diabetes during surgery // Clinical diabetes mellitus / Ed. G. Р. Kozak. Saunders сатрапу, 1982. Р. 242 245. 58. Glikmanas О., Sarmini Н, Bigorie В. et а\. Eva\uation of roche fructosamine test: Use for diabetic patient monitoring // Сliп. biochem. 1988. Уо\. 21. Р. 319 321. 59. Horton Е. S. Exercise and diabetes mellitus // Med. Clin. N. Amer. Уо\. 72. Р. 1301 1321. 60. Hosking D. J. Autonomic neuropathy // ТЬе diabetes аппиа\ 3 / Eds. К. G. М. М. A\berti, L. Р. Krall. E\sevier. 1987. Р. 289 305. 61. Hostetter Т. Н, Rennke Н О., Brenner В. М. The case of intrarena\ hy'pertension in the initiation and progression of diabetic and other gloтerulopathies 11 Amer. J. Med. 1982. Vol. 72. Р. 375 379. 62. Jubiz W. Endocrino\ogy. New York: McCraw-Нill book сот рапу, 1979. 63. Кitabchi А. Е., Murphy М. В. Diabetic ketoacidosis and hyper osmo\ar hyperg\y- cemic nonketotic сота // Med. Сliп. N. Amer. 1988. Уо\. 72. Р. 1545 \563. 64. Кlein В.. Кlein В. Е. к., Moss S. Е. et а\. The Wisconsin epidemio\ogic study of diabetic retinopathy. Preva\ence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis \ess than 30 years // Arch. Optha\mol. 1984. Vol. 102. Р. 520 526. 65. Koivisto V. А. Open-Ioop pumps: update // World book of diabetes practice / Eds. L. Р. Krall, К. G. М. М. Alberti, J. R. Turtle. Elsevier. 1988. Vol. 3. Р. 171 176. 66. Kozak О. Р. Skin disorders in diabetes // Clinica\ diabetes mellitus / Ed. G. Р. Korak. Saunders сатрапу, 1982. Р. 369 379. 67. Kozak О. Р., Rolla А. R. Diabetic camas // Clinical diabetes mellitus / Ed. G. Р. Kozak. Saunders coтpany. 1982. Р. 109 146. 68. Lassmann- Vague V. Les voies inhabituelle d'adinistration de I'insuline // Diabete et Metabol. 1988. Vol. 14. Р. 728 731. 69. Leslie R. D. О., Pyke D. А. Genetics of diabetes // ТЬе diabetes аппиа\3 / Eds. К. G. A\berti, L. Р. Krall. Elsevier Science Publischers. 1987. Р. 39 55.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 551 70. Мапп J. 1. Diet and diabetes: some agreemeпt, but controversics continue // The diabetes. Annuals 3 / Eds. К. G. М. М. Alberti, L. Р. Krall. Elsevier Science PubIi schers. 1987. Р. 55 94. 71. Marsheall S. М., Alberti К. О. М. М. Diabetic ketoacidosis // The diabetes. Ап nual/3/. Р. 498 527. 72. Masted Pedersen L. Pregnancy and diabetes. 1985. Р. 238 256. 73. Melander А. Sulphonylureas in the treatment of noninsulin dependent diabetes // ВаiШеr's clin. Endocr. Metabol. 1988. Уоl. 2. Р. 443 453. 74. Mogensen С. Е., Schmitz О. The diabetic kideney; From hуреrШtrаtiоп ап micro albuminuria to end stage renal failure // Med. Clin. N. Amer. 1988. Vol. 72. Р. 1465 1492. 75. Nerup J., Platz Р., Aпderseп О. О. et al. HLA-antigens and diabetes mellitus // Lancet. 1974. Vol. 2. Р. 864 866. 76. Oikawa N. Quantitative evaluation of diabetic autonomic neuropathy as measured Ьу heart rate variations. Relationship between cardiac parasympathitic or sympathetic damege and clinical conditions // J. Jap. Diabet. Soc. L985. Уоl. 28. Р. 17 L8. 77. Olshan А. R., О'Соппо, D. т., Mitas J. А., Stone R. А. Baroreflex dysfunction in patients with adult onest diabetes and hypertension // Amer. J. Med. L983. Vol. 74. Р. 233 242. 78. Page М. Мс. В., Watkiпs Р. J. Cardiorespiratory arrest and diabetic autonomic neuropathy // Lancet. 1978. Vol. 1. Р. 14 16. 79. Quimby S. R., Muller S. А., Sc.groeter А. L. The cutaneus immunopathology of necrobiosis lipoidica diabecorum /! Arch. Derm. L988. Vol. 124. Р. 1364 137L. 80. Schade D. S., Saпtiago J. V., Suyler J. S., Rizza R. Intensive insulin therapy N. У: Excerpta Medica, Princeton, L983. 81. Schernthaпer О. The geketics of diabetes mellitas // Proceed. Serono Symp. / Eds. J. Kobberling, R. Tatersall. Academic Press. L 982. Vol. 47. Р. 99 L L5. 82. Selaт J. L. Closed loop insulin delivery systems (аtrШсаl pancreas): update // World book of diabetes practice / Eds. L. Р. Krall, К. G. М. М. Alberti, J. R. Turtle. Elsevier. 1988. Vol. 3. Р. 176 L8L. 83. Sherwin R. S., Taтbozlane W. V. Metabolic control and diabetic complication // Diabetes mellitus management and complication / Eds. J. М. Olefsky, R. S. Sherwin. Churchill Uvingstone. L 985. Р. 1 зо. 84. Siпger Granick С., Hoffтaп R. Р., Kerensky Н. Glucagon usponses to hypogly- cemia in children and adolescents with ШDМ // Diabetes Care. L988. Vol. L 1. Р. 643 649. 85. Sinha S. К. Neuropathy: Charcot's joint // World book of diabetes in practice / Eds. L. Р. Krall, К. G. М. М. Alberti, J. R. Turtle Elsevier. L988. Vol. 3. Р. 234 238. 86. Skyler J. S., Reeves М. L. Intensive treatment of type 1 diabetes mellitus // Dia betes mellitus: monagement and complications / Eds. J. М. Olefsky, R. S. Sherwin NewYork: Churchill Livingstone, L985. Р. 3L 8L. 87. Sтart L. М., Howie А. F., Youпg R. J. et al. Comparison of fructosamine with glycosy lated hemoqlobin and plasma proteins as measures of glycemic control // Diabetes Care. 1988. Уоl. 11. Р. 433 436. 88. Soeldпer 1. S. The etiology of diabetes // Clinical diabetes / Ed. G. Р. Kozak. Saunders Compahy, 1982. Р. 21 31.
552 СПИСОК ЛИТЕР А ТУРЫ 89. Staпdl Е., Dexel Т, Laпder Т. et al. HLA and late diabetic complications // Proceed. Serono Symp. / Eds. J. Kobberling, R. Tatersall. Academic Press. 1982. Vol. 47. Р. 115 123. 90. Teppermaп J. Metabolic and endocrine physiology. 3 rd Edition Chicago: Year book medical publishers, 1973. 91. Traismaп Н S. Management of juvenile diabetes mellitus. Thirol edition. The G. У. Masby Соmрапу. 1980. 92. Tuck М. L. Diabetes and hypertension // Postgrad. Med. J. 1988. Vol. 64. Р. 76 83. 93. Tuпg Р., Leviп S. Р. Nephropathy in non insulin dependent diabetes mellitus // Amer. J. Med. 1988 Vol. 85. Р. 131 136. 94. Wassermaп D. Н, Vraпic М. Exercise and diabetes // The diabetes annual/3 / Eds. К. G. М. М. Alberti, L. Р. Krall. EIsevier, 1987. Р. 527 560. 95. Witztum J. L., Mahoпey Е. М., Braпks М. J. et al. Nonenzymatic glucosylation of low density lipoprotein alters in biological activity // Diabetes. 1982. Vol. 31. Р. 283 286. к разделу ((ОСТРОВКОВО l<леточные опухолн поджелуДОЧНОН железы)) 1. Антонов А. В., Колесникова Е. К, Пецко А. Р. Дооперационная локализация инсулином // Пробл. эндокринол. 1982. Т. 28, N2 6. С. 47 51. 2. Бутрова С. А. Эктопированный Актr синдром // Тер. apx. 1980. Т. 52, N9 8. С. 44 47. 3. Калинин А. п., Радбuль О. с., Нурманбеmов Д. Н. rормонально активные опухоли поджелудочной железы // Пробл. эндокринол. 1986. Т. 32, N9 2. С. 40 46. 4. Николаев О. В., Вейнберс Э. F. Инсулома. М.: Медицина, 1968. 5. Николаев О. В., Вейнберс Э. F., Манушарова Р. А. Сравнительная оценка проб с толбутамидом и лейцином при инсулиномах // Хирурrия. 1972. N2 8. С. 109 113. 6. Ручинский Б. п., Чисmович Ф. Я. Случай комбинации пептической язвы duodenum с первичным раком caudae pancreatia // Больничная rазета Боткина. 1901. N9 13 14. С. 579 588. 7. Старосельцева Л. К, Писарева М. и., Казеев К Н и др. К вопросу о патоrе незе rипоrликемий при инсулиноме // Пробл. эндокринол. 1977. Т. 23, М9 2. С. 11 15. 8. Alsever R. N., Roberts J. Р., Gerber J. О. et al. Insulinoma with low circulating insulin levels. The diagnostic value of proinsulin measurments // Апп. Intern. Med. 1975. Vol. 82, N2 3. Р. 247 350. 9. Becker W. S., Kahп D., Rothmaп S. Cutaneous manifestations of internal malig nant tumors // Arch. Derm. Syph. 1942. Vol. 45, N2 6. Р. 1069 1080. 10. Berger М., Teuscher А., Halbaп Р. et al. In vivo and in vitro studies оп glucagon оmа tissue // Horm. Metad. Res. 1980. Vol. 12, N2 4. Р. 144 150. 11. В/оот S. R. Ап enteroglucagon tumour // Gut. 1972. Vol. 13. Р. 520 523. 12. Bordi с., Rovazzola М., Beateпs D. et al. А studi of glucagonomas Ьу light and electron mikroscopy and immunfluorescence // Diabetes. 1979. Vol. 28, M91O. Р. 925 936.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 553 13. Broder L. Е., Carter S. к- Pancreatic is!et сеll carcinoma. Resu!ts of therapy with Streptozotocinum in 52 patients // Апп. Iпtеm. Med. 1973. Vo!. 79, N!! 4. Р. L08 118. 14. Clayton R., Roy Р., Cliftord С. et а!. Somatostatinoma the most recent!y dis cribed pancreatic is!et сеll tumor // West. J. Med. 1985. Vo!. 142, N!! 3. Р. 393 397. 15. Croughs R. 1. М., Hulsmans н- А. М., /srael D. Е. et а!. C!ucagonoma а part of the ро!уg!апdu!аr аdепоmа syndrome // Amer. J. Med. 1972. Vo!. 52, N!! 5. Р. 690 698. 16. Eastman R. С., Соте S. Е., Strewler G. J. et а!. Adriamycin therapy for advanced iпsuliпоmа // J. clin. Endocr. 1977. Vo!. 44, N'2 1. Р. 142 148. 17. Emmrich 1., Frerichs н- Кlinische und Angiographische Befunde bei Inse!zellade потеп // Fortshr. Geb. Roentgen. Nuk!. 1969. Bd. 110, Н. 3. S. 358 365. 18. Fajans S., Schueider J., Scheingart D., Соnn L. The diagnostic va!ue of sodium to!butamide iп hypog!ycemic states // J. c!in. Епdосr. 1961. Vo!. 21, N!! 2. Р. 371 386. 19. Filipi С. J., Higgins L. А. Diagnosis and management of iпsu!iпоmа // Amer. J. Surg. 1973. Vo!. 125, N!! 2. Р. 231 239. 20. Foster D. W., Rubenstein А. Н. Hypog!ycemia, insulinoma, and other hоrmопеsе creting tumors of the pancreas // Harrison's Princip! of Interna! Medicin JW Тоrп ad. 8-th. ed New York, 1977. 21. Friesen S. R., Аиеn М. s. Malignant hyperparathyroidism of rancreatic and para thyroid оrigiпs // Bull. Soc. Int. Chir. 1975. Vo!. 34, N!! 5. Р. 439 442. 22. Fujii К-, У amagata s., Sasaki R. et а!. Arteriography in iпsuliпоmа // Amer. J. Roentgeno!. 1974. Vo!. 120, N!! 3. Р. 634 647. 23. Fulton R. Е., Sheedy Р. Е., Mcllrath D. с., Ferris D. О. Preoperative апgiо graphie !ocalization of iпsu!iп рrоduсiпg tumor of the pancreas. // Amer. J. Roentge по!. 1975. Vo!. 123. Р. 367 377. 24. Gagel R. Р., Costanza М. Е., DeLellis R. А. Streptozotocin treated Vemer Mor rison syndrome p!asma vasoactive intestina! peptide and tumor responses // Arch. intem. Med. 1976. Vo!. 136, N!! 12. Р. 1429 1435. 25. Graham Е., Womack N. The app!ication of surgery to the hypog!ycaemie state due to islet tumor of the pancreas and to other conditions // Surg. Gynec. Obstet. 1933. Vo!. 56, N!! 4. Р. 728 734. 26. Heitz Multip!e hormone producing pancreatic endocrine tumors // Acta endocr. 1978. Supp!. 215. Р. 56 57. 27. Higgins G. А., Recant L., Fischman А. В. The G!ucagonoma sупdrоmе: surgi саНу сшаЫе diabetes // Amer. J. Surg. 1979. Vo!. 137, N!! 1. Р. 142 148. 28. /zenberg J. /. Zоlliпgеr Еllisоп syndrome // Gastroentero!ogy. 1973. Vo!. 65, N!! 1. Р. 140 165. 29. Jordan R. М., Kammer н- Ап insu!inoma without fasting hypog!ycemia // Amer. J. Med. Sci. 1976. V. 272, N!! 2. Р. 205 209. 30. Kasselberg А. G., Berelowitz М., Chey W. У. Somatostatinoma syndrome: Does а clinica! entity exist? // Acta endocr. Vo!. 102, N!! 1. Р. 80 87. 31. Кinoshita У., Nonaka Н-, Suzuki S. et а!. Accorate localization of insulinoma using percutaneous transhepatic porta! venous sa pling usefu!ness of simu!taneous measurement of plasma insulin and glucagon levels // Clin Endocr. 1985. Vo!. 23, N!! 5. Р. 587 595.
554 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 32. Kпight J., Oarviп Р. Jp., Daпis R. К. et al. Nesidioblastosis in children // Arch. Surg. 1980. Vol. 115, N!! 7. Р. 880 882. 33. Laroche О. Р., Erris D. О., Priestley 1. Т. et al. Hyperinsulinism. Surgical results and management оУ occult functioning islet сеll tumors: review оУ 154 cases // Arch. Surg. 1968. Vol. 96, N!! 5. Р. 763 772. 34. Larsson L. 1., Нirsch М. А., Ingemansson S. et al. Pancreatic Sopatostatinoma: clinical features and physiological implications // Lancet. 1977. Vol. 1, N!! 8013. Р. 666 668. 35. Mallinson С. N, Adrian Т Е., HandZey J. Metabolic and clinical responses in patients with pancreatic glucagonomas // [srael. J. med. Sci. 1977. Vol. 166, N!! 1. Р. 37 42. 36. Martin L. W., Ryckman Р. С., SheZdon С. А. Ehperience with 95 % рапсrеаtес tomy and splenc salvage for neonatal nesidioblatosis // Апп. Surg. 1984. Vol. 200, N!! 3. Р. 355 362. 37. McOavran М. Н, Unger R. Н, Recant L. et al. А glucagon secreting alpha cell carcinoma оУ the pancreas // New Engl. J. Med. 1966. Vol. 274, N!! 25. Р. 1408 1413. 38. Mengoli L., Leguesne L. Р. Blind pancreatic resection for suspected insulinoma: а review оУ the problem // Brit. J. Surg. 1967. Vol. 54, N!! 9. Р. 749 756. 39. Mirouze 1., MarchaZ О., Orsetti А. et al. Insulinoma with hypoglycemia and nor та! immunoreactive insulin but with ап insulin like activity restricted to the portal vein // Acta Diabetol. Lat. 1978. Vol. 15, М 3 4. Р. 205 211. 40. Mouroux D., Amino R., Brsndone Н, Nicolino J. Detection echographique per o peratorie d'un insulinome // Presse med. 1984. Vol. 13, N!! 32. Р. 1963. 41. Nankervis А., Proietto 1., Ng К. W. et al. The metabolic effects оУ chronic hyper glucagonemia // Clin. Endocr. 1981. Vol. 15, N!!4. Р. 325 333. 42. NichoZs А. Simple adenoma оУ the pancreas arising from ап island оУ langergans // J. Med. Res. 1902. Vol. 8. Р. 385 395. 43. Ohneda А., Sakai Т., Ooto У. C peptide in patient with insulinoma // Excerpta Medica. 1. С. S. 1979. Vol. 468. Р. 380 385. 44. Papaioannow А. N Tumors other than insulinomas associated with hypoglicemia // Surg. Gynec. Obstet. 1966. Vol. 123, М 5. Р. 149 168. 45. PoZak J. М., Воот S. R., Adrian Т Е. et al. Pancrestic polypeptide in insuli nomas, gastrinomas, vipomas and glucagonomas // Lancet. 1976. Vol. 1, N!! 7655. Р. 328 330. 46. Richardson Ch. Т, WaZsh J. Н The value оУ а histamine H2 receJ.?tor antagonist in the management оУ patients with the Zollinger Ellison syndrome // New Engl. J. Med. 1976. Vol. 294, М 3. Р. 133 135. 47. SoZer N О., Oates О. D., Malins J. М. Glucagonoma syndrome in а young тап // Proc. Roy. Soc. Med. 1976. Vol. 69, N!! 6. Р. 429 431. 48. Stefanini Р., Cardoni М., Patrassi N, Basoli А. The surgical treatment оУ occult insulinomas: а review оУ the problem // Brit. J. Surg. 1974. Vol. 61, N!! 1. Р. 1 4. 49. Trovati М., Pagano О., Quirico С. et al. Dextrose infusion Ьу artifical pancreas in diagnosis оУ insulinoma // Lancet. 1982. Vol. 1, N!! 8272. Р. 631 632. 50. Verпer J. V., Morrisoп А. В. Islet сеll tumor and syndrome оУ refractory watery diarrhea and hypokalemia // Amer. J. Med. 1958. Vol. 25, N!! 2. Р. 374 380.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 555 51. Verпer 1. V., Morrisoп А. В. Endocrine pancreatic islet disease with diarrhea. Re port of а case due to diffuse hyperplasia of non beta islet tissue with а review of 54 additional cases // Arch. Iпtеrn. Med. 1974. Vol. 133, N! 3. Р. 492 499. 52. WеlЬоиrп R. В. Apudomas of the Cug // Amer. J. 5urg. 1977. Vol. 133, N! 1 Р. 13 22. 53. Wilkiпsoп D. Necrolytic migratory erythema with pancreatic carcinoma // Proc. [оу. 50С. Med. 1971. Vol. 64, N!! 12. P. 1197 1198. 54. Whipple А. О. The surgical therapy of hyperinsulinism // J. Int. Chir. 1938. Vol. 3. Р. 237 276. 55. White Т Т, Kavlie Н. Ноrmрпе рrоduсiпg pancreatic islet cell tumors and hyper plasis // Acta chir. scand. 1972. Vol. 138, N!! 8. Р. 809 815. 56. Zolliпger R. М., Ellisoп Е. Н. Primarypeptic ulcerations оУ the jejunum associ ated with islet сеll tumors of the pancress /! Апп. surg. 1955. Vol. 142, N! 6. Р. 709 728. к rлаве УI 1. Баранов В. Т. о диаrностическом значении обнаружения антител к reMoreHa ту кортикостеромы в сыворотке крови у больных первичной хронической надпо чечниковой недостаточностью // Пробл. эндокринол. 1981. Т. 27, N!! 3. С. 3 5. 2. Бронштейн М. Э., rореЛblшева В. А, Некрасова Л. В. и др. Синдром Кушин- ra с двусторонними опухолями коры надпочечников // Пробл. эндокринол. 1986. N! 2. С. 36 38. 3. rолубева и. В. rермафродитизм (клиника, диаrностика, лечение). М.: Me дицина, 1980. 158 с. 4. Де.мидов В. н., Казеев К. н., Базарова Э. н., Авдеева Т. Ф. Эхоrрафия при rиперкортицизме // Сов. Meд. 1986. N!! 2. С. 62 66. 5. Ефи.мов А с., Ко.миссаренко И. В., Скробонская Н. А Неотложная эндокри нолоrия. М.: Медицина, 1982. 208 с. 6. Зефирова Т. С., rераси.менко п. п., Мирзоянц Т. Т., А.метов А С. ДeKcaMe тазон подавляемая альдостерома // Тер. apx. 1979. N!! 6. С. 96 99. 7. Зоzрафски С. Эндокринная хирурrия. София: Медицина и физкультура, 1977. 8. Ко.миссаренко В. п., Резникова А Т. Инrибиторы функции коры надпочечни KOB. Киев: Здоров'я, 1972. 375 с. 9. Николаев О. В., Тараканов Е. И. rормонально активные опухоли коры Haд почечника. М.: Медrиз, 1963. 266 с. 10. Океанова Т А, Марова Е. и., Ата.манова Т М. Проба с синактеном в диа rностике хронической надпочечниковой недостаточности // Сов. Meд. 1979. N!! 6. С. 61 64. 11. Поте.мкин В. А Неотложные состояния в клинике эндокринных болезней. М.: Медицина, 1984. 160 с. 12. Рожинская Л. я., Марова Е. и., Внотченко С. Л. Хронический тиреоидит с rипотиреозом у больных болезнью Лпдисона // Пробл. эндокринол. 1984. N! 5. С. 53 56. 13. ЧеРНblшев В. Н. Выбор оперативноrо доступа при операциях на надпочечни ках // Вестн. Хир. 1985. N! 7. С. 49 54.
556 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 14. Шхваца6ая И. к., Чuхладзе Н. М. rиперальдостеронизм и артериальная rи пертония. М.: Медицина, 1984. 135 с. 15. Шхваца6ая И. к., Бронштейн М. Э., Чuхладзе Н. М. и др. // Cor et vasa 1985. 27 /2 С. 102 108. 16. Эzарт Ф. М. Первичный rиперальдостеронизм и изолированный rипоальдос теронизм // Пробл. эндокринол. 1989. N'2 2. С. 54 58. 17. Biglieri Е. О., Baxter 1. D. Primary a\dosteronism // Епdосriпо\оgy and Metabo- lism / Eds. Р. N. Felig, J. D. Baxter et a\. NewYork, 1982. Р. 565 579. 18. Соnn 1. W., Icohen Е., Rovner D. R. Suppression of p\asma rепiп activity iп pri marya\dosteronism // J. Amer. Med. Ass. 1985. Уо\. 253, N'2 4. Р. 558 566. 19. Franco Saenz R., Mulrow Р. 1., Кiт К. Idiopathic a\dosteronism. А possibIe dis ease ofthe intermedialt lоЬе ofthe pituitary // J. Amer. Med. Ass. 1984. Vol. 251, М 6. Р. 2555 2558. 20. Gelhold J. W., Druy Е. М. Аdrепаl radiography: ProbIems and pitfalls iп adrenal loca\ization // Med. J. Surg. 1983. Уо\. 7, N'2 2. Р. 209 222. 21. Glaz Е., Vecsei Р. Aldosterone. Budapest, 1971. 626 р. 22. Gritfing О. т.. Berelowitz В., Hudson М. et al. Plasma immunoreactive gamme melanotropin in patients with idiopathic hypera1dosteronism, Aldosterone pruducing adenomas and еssепtiаl hypertension // J. clin. Invest. 1985. Vol. 76. Р. 163 169. 23. НатШоn W. Congenita1 adrena1 hyperp1asia // Clin. endorc. 1971. Vo1. 2. Р. 503 543. 24. Hartemann Е., соиоn 1. В. Les hyperplasies surrenales сопgепitаlеs // Cah. med. Lyon. 1967. Уо1. 43, M1. Р. 17 30. 25. Hartwig W. Hiperaldosteronihm рiеrwоtпу // Юiпiszпа endocrynologia. Wars zawa, 1984. Р. 629 660. 26. Hudson Р. В., Chobanian А. V., Relman А. S. Hypoa\dosteronism. А clinica1 stu- dy оУ а patient with ап isolated аdrепа\ mineralocorticoid dеfiсiепсу. Resulting in hyperkalemia апd Stokes Adams attacks // New Engl. J. Med. 1957. Vol. 257. Р. 529 536. 27. Ketchum С. н., Riley W. 1., MacLaren N. К. Adrenal dysfunction in asymptoma Нс patients with adrenocortical autoantibodies // J. сliп. Endocr. 1984. Vol. 58, N'2 6. Р. 1166 1170. 28. КZaus D. Primarer Hypoaldosteronismus Pseudo Hypoaldosteronismus uпd dista1 tubulare Acidose // Юiп. Wscht. 1984. Bd. 62, N'2 16. Р. 747 752. 29. Коnо Т., Ikeda Р., Oseko Р. et al. Nоrmоtепsivе primary аldоstеrопism: Report of а case // J. сliп. Endocr. 1981. Vol. 52, NQ 5. Р. 1009 1013. 30. Loli Р., Frascatani Р., ОеШ D. et al. IпhiЫtоrу effect of сурrоhерtаdiпе оп АСТН secretion in patients with Addison's disease // Acta endocr. 1983. Vol. 102, NQ 1. P. 111 115. 31. Maesiri Е., Camellini L., Rose О. Р. et al. Sеrоtопiп regulation of аldоstеrопе secretion // Hormone metabol. Res. 1988. Vol. 20, NQ 7. Р. 457 459. 32. Melby 1. С. Diagnosis and treatment оУ promary аldоstеrопism and iso\ated hypo aldosteronism // Clin. Endoc. 1985. Vol. 14, NQ 4. Р. 977 995. 33. Miglalska В., Kasperlik Zaluska А., Wisniewska Wozniak Т. Осепа porowna wcza doustnych preparatow kortyzony // Pol. Tyg. lek. 1983. Vol. 38, N'2 13. Р. 409 413.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 557 34. Nishimia т., Кikuchi К, Oimatsu Н et al. А case оУ поrmоtепsivе primary aldos tеrопism. Соmраrisоп with 13 previously ехреriепсеs cases with hуреrtепsiоп // Епdосr. Jap. 1984. Vol. 31, N!! 2. Р. 159 164. 35. Pirich К, Vierhapper Н, Cowotny Р., Waldhausl W. Effect оУ рrоlопgеd admin- istration оУ CRF оп plasma concentrations оУ АСТН in patients with Addison's disease // Exr. clin. Endocr. 1986. Vol. 87, N!! 2. Р. 208 21O. 36. Prader А. Das аdrепоgепtiаlе Syndrome // Labhart А. Кlinik der iппеrеп sekre tiоп. New York, 1971. Р. 366 387. 37. Renner Р., Кате! Р., Craninger W., Tmhof Н Morbus Аddisоп mit sonogra phisch und computertomographisch vergr6ss erten NеЬеппiеrеп // Wien. kliп. Wschr. 1986. Bd. 98, N!! 8. Р. 244 249. 38. Mengoli L., LeQuesne L. Р. Blind рапсrеаtic rеsесtiоп for suspected iпsuliпоmа: а review iпsuffiсiепсу // Hum. Path. 1986. Vol. 17, N!! 6. Р. 634 636. 39. Schroter W., Arends J., Runte L. Hyperglykamie mit Bewusstlosigkeit bei Iпsuliп behandlung als Initialsymptomeines Morbus Addison // Dtsch. med. Wschr. 1985. Vol. 110, N!! 21. Р. 840 842. 40. Stimpel М., Vetter W., Croth Н et al. Captopril before апd after sрiroпоlасtопе therapie iп primary аldоstеrопism // Кlin. Wschr. 1985. Bd. 63, Н. 8. S. 361 363. 41. Тап 5. У., Antonipillat /., Mulrow Р. J. Inactive rепiп and рrоstаglапdiп Е2 pro duction in hyporeninemic hypoaldosteronism // J. clin. Endocr. 1980. Vol. 51, N'!! 4. Р. 849 853. 42. Тарре, М. L., Rotterdam Н L., Lemer С. W. et al. Аdrепаl necrosis in the ac qured immunodeficiency syndrome // Апп. Intern. Med. 1984. Vol. 100, N!! 2. Р. 239 241. 43. Yanase т., Sekiya К, Ando М. et al. ProbabIe ACTH secreting pituitary tumour iп аssосiаtiоп with Аddisоп's disease // Acta Endocr. 1985. Vol. 110, N!! 1. Р.36. к rлаве VII 1. Марова Е. и., Лемешева С. Н, Базарова Э. Н, Юрьева Н П. Особенности течения синдрома Иценко Кушинrа при карциноиде поджелудочной железы // Пробл. эндокринол. 1971. Т. 17, N!! 5. С. 26 29. 2. Birkenhager J. С., Upton С. V., Seldenrath Н 1., Kriegert D. т., Tash jian А. Н Medullary thyroid carcinoma: ectopic р,rоduсtiоп оУ peptides with ACTH like and prolactin рrоduсtiопstimulаtiпg activities // Acta endocrinol., 1976. N!! 83. Р. 280 292. 3. СоЫе S. D., Tschen J. А., Smith Р. Е. АСТН sесrеtiпgсаrсiпоmа оУ the breast // Сапсеr. 1979, N!! 43. Р. 2370 2376. 4. Doppman J. L., Nieman L., Miller D. Z., Pass Н J. et al. Ectopic adenocortico topic hormone syndrome: localization studies in 28 patients // Radiology. 1989. Vol. 172. Р. 115 124. 5. Fachnie J. D., Zafar М. 5., Mellinger R. С., Chason 1. L., Kahkonen D. М. Pi tuitary Carcinoma Mimics the Ectopic Adrenocorticotropin Syndrome // J. Сliп. Еп docr. 1980. Vol. 50. Р. 1062 1065. 6. Cewirtz С., Schneider D., Krieyer D. Т., Yalow R. 5. Big АСТН: conversion to biologically active АСТН Ьу trypsin. // J. clin. End., 1974. Vol. 38. Р. 227.
558 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 7. Johnson Р. D. Ectopic АСТН Syndrome in APUD Tumors // Onco\ogy. 1982. Vo!. 39. N!! 6. Р. 358 361. 8. Lamberts 5. W. J., De Jong Р. Н, Вirkenhager J. С. Eva\uation of diagnostic and differentia! diagnostic tests in Cushing's syndrome // Nath. J. Med. 1977. Vo\. 20. Р. 267 274. 9. Levestoп S. А., McKeel Jr., D. W., Buckley Р. 1., Deschreyver К, Grei der М. Н, Jaffe В. М., Daughaday W. Н Acromega\y and Cushing's syndrome as sociated with а foregut carcinoidtumor // J. clin. Endocr. 1981. Vo\. 53. Р. 682. 10. Marcus Р. 5., Friedman М. А., Саllеn Р. W., Churg А., Harbour J. Successfu\ Therapy of ап ACTH Producing У astric Саrсiпоid APUD Tumor // Cancer. 1980. Vo!. 46, ,N'!! 5. Р. 1263 1269. 11. Schteingart D. Е., Соnn J. W., Orth D. N., Harrison J. 5., Рох J. Е. Secretion of Acthand B MSH bu а Adrenae Medu1\ary // Paragangliona j. сНп. Endocr. 1972. V. 34,,N'!! 10. Р. 676 683. 12. Thorer М. О., Martin W. Н, Ragan О. Е. et а\. А case of ectoptic АСТН syn- drome: diagnostic difficu1ties caused Ьу inter mit tend hormone secretion // Acta Endocr. 1982. V. 99. Р. 364 470. 13. Upton О. V., Amatruda Т. Т. Evidence for the presence of tumor peptides with соrticоtroрiп re\easiny factor like activity in the ectopic АСТН syndrome // N. Engl. J. Med. 1971. Vol. 285. Р. 419 424. к rлаве VIII 1. Чазов Е. и., Исаченков В. А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокрин ной реrуляции. М.: Наука, \974. 2. Reiter R. J. Endocrine physiology / Ed. Makan, Butter Vors. 1974. Р. 277 308. 3. The pineal g\and (Е. Ciba) Found Ed. Vo\stenho\m Sch. J., Knight G., Cherchi1l, Livingstone, 1971. 4. Reiter R. 1., Richardson В. А., Кing Т. S. The pinea\ g\and and its indo\e pro ducts: theri imроrtапсе in the contro\ of reproduction. In: Re\kin S., ed. The Pinea\ G\and. New York: E\sevier Biomedica\, 1983. Р. 151 201. к rлаве IX 1. Кемелева З. Вилочковая железа / Пер. с болr. М.: Медицина, 1984. 2. Мuллер Д, Дукор П. Биолоrия тимуса / Пер. с HeM. М.: Мир, 1967. 3. Петров Р. В. Иммунолоrия. М.: Медицина, 1969. к rлаве Х 1. Адамян Р. Т., Козаченко В. п., Пuчусuна М. Н, Фuлатова А. М. Лечение rормонально активных опухолей яичника // Акуш. и rин. 1982. ,N'!! 6. С. 38 41. 2. Акунц К В., Саркuсян Р. Т., Алеzезян Д. С. Сравнительная оценка эффек тивности клиновидной резекции яичников, про изведенной в различном возрасте больным, страдающим склерокистозной болезнью яичников // Акуш. и rин. 1982. ,N'!! 10. С. 22 23. 3. Бабuчев В. Н Нейроэндокринолоrия пола. М.: Наука, 1981. 221 с.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 559 4. Бабичев В. Н Нейроэндокринная реrуляция овариальноrо ЦИКЛа. М.: Me дицина, 1984. 240 с. 5. Бохман Я. В., Вишневский А. С., Уменушкина Л. Н, Анисимов В. Н OHKO лоrические аспекты синдрома склерокистозных яичников // Акуш. и rин. 1982. N!! 2. С. 19 21. б. Броншmейн М. Э. Вирилизирующие rранулезоклеточные опухоли яичников // Пробл. эндокринол. 1978. N!! 3. С. 49 55. 7. Бухман А. И Рентrенодиаrностика в эндокринолоrии. М.: Медицина, 1975. 8. Вейнберz Э. [., Макарова О. С., Баблидзе Н. И Эффективность хирурrичес Koro вмешательства на яичниках при синдроме Штейна Левенталя и эндокрин- но обменной форме rипоталамическоrо синдрома // Акуш. и rин. 1982. N!! 1O. С. 19 22. 9. Вихляева Е. М., Бадоева Ф. С., Митин К С. Возможности клиническоrо применения кломифена и ero аналоrов при эндокринном бесплодии // Акуш. и rин. 1981. N!! 7. С. 3б 39. 10. Виляева Е. М. О возможных путях разрешения дискуссионных аспектов про блемы синдрома склерокистозных яичников // Акуш. и rин. 1981. N!! 7. С. 58 бl. 11. rинеколоzическая эндокрuнолоzия / К и. Жмакин, Е. М. Вихляева, М. Н. Куз нецова и дp. М.: Медицина, 1980. 528 с. llа. rлазунов М. Ф. Опухоли яичников. л.: Медrиз, 19б1. 326 с. 12. Джеффкоуm С. Л. Андроrены и антиандроrенная терапия / Пер. с анrл. М.: Медицина, 1985. 230 с. 13. Дзенис И [., БОсданова Е. А. Клинико rенеалоrический анализ различных форм rипоrонадизма у девушек // Акуш. и rин. 1985. N!! 11. С. 11 14. 14. Добрачева А. Д rонадотропная реrуляция андроrенной функции яичников при синдроме Штейна Левенталя: Автореф. дис. Канд. мед. HaYK. М., 1981. 18 с. 15. Добрачева А. Д, Зеленецкая В. С., Пищулин А. А. О rонадотропной реrуля ции андроrенпродуцирующих опухолей яичников // Пробл. эндокринол. 1982. Т. 28, N!! 5. С. 33 37. 16. Ельцов Стрелков В. И, Орлова В. [., rрозовская л. В. Диаrностика и лече ние больных с типичной формой поликистозных яичников // Акуш. и rин. 1985. N!!2. C.ll 13. 17. Ельяшевич [. п., Ермаков А. Д. Андробластома яичника сертолиевоrо типа // Акуш. и rин. 1984. N!! 2. С. 72 73. 18. Железнов Б. И Спорные и неясные вопросы терминолоrии, морфолоrии, диа rностики и лечения склерокистозных яичников // Акуш. и rин. 1982. N!! 2 С. 10 lб. 19. Зеленецкая В. с., Добрачева А. Д, Пищулин А. А. и др. Использование кло мифеновой пробы для характеристики функциональноrо состояния системы rипо таламус rипофиз яичники при овариальной rиперандроrении // Пробл. эн докринол. 1978. N!! 24, N!! 4. С. 3б 41. 21. Зеленецкая В. С., Добрачева А. Д, Пищулин А. А. и др. Диаrностическое значение пробы с люлиберином при некоторых формах rипофункции яичников // Пробл. эндокринол. 1983. N!! 3. С. 27 32. 22. Комаров Е. К, Свечникова Ф. А., Хрусталева [. Ф. Состояние rипоталамо rипофизарно овариальной функции у больных с rиперандроrенемией в процессе лечения верошпироном // Акуш. и rин. 1985. N!! 9. С. 6О бl.
560 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 23. Коренева r. п., Коренев И. п., Шикаева Ф. В. Динамика экскреции дофали на и лютеинизирующеrо [ормона у больных с вторичной аменореей // Акуш. и rин. 1975. N!! 12. С. 5 1O. 24. Коренева r. п., Коренев И. п., Шикаева Ф. В., Ефименко Н Ф. Особеннос ти моноаминерrической реrуляции при эндокринном бесплодии // Акуш. и rин. 1984. N!! 8. С. 51 52. 25. Крымская М. Л. Синдром склерокистозных яичников диаrностика и диф ференциальная диаrностика // Акуш. и rин. 1980. N!! 9. С. 53 56. 26. Леменева З. Л, Пищулин А. А., До6рачева А. Д, Желдак Л А. Диаrностика вирилизирующих опухолей яичников и хирурrическая тактика при их лечении // Пробл. эндокринол. 1977. Т. 23, N!! 4. С. 47 52. 27. Лесной С. К. Частичная резекция яичников при олиrоменорее и аменорее // Акуш. и rин. 1968. N!! 2. С. 184 191. 28. Пищулин А. А., До6рачева А. Д, Таnиня Л А. и др. Результаты клиническо [о применения диане при rирсутизме. Симпозиум: актуальные тенденции приме нения современных rормональных препаратов и их комбинаций для контрацепции и в области эндокринолоrии и дерматолоrии (совместно с фирмой «Шерин», ФРr). М.: 1981. С. 183 188. 29. Пишулин А. А., Мельниченко Т. А. Применение кломифена для лечения боль ных с аменореей // Пробл. эндокринол. 1982. Т. 28, N!! 2. С. 31 34. 30. Пишулин А. А., До6рачева А. Д, Зеленецкая В. С. Патоrенез, диаrностика и лечение синдрома поликистозных яичников // Балканский KOHrpecc по эндокри нолоrии, 3 й: Тезисы. Варна, 1983. С. 85 86. 31. Резников А. Т. Половые [ормоны и диффференциация мозrа. Киев: Наук думка, 1982. 252 с. 32. Розен В. Б. Основы эндокринолоrии. М.: Высшая школа, 1984. 336 с. 33. Серов В. Н, Кожин А. А. О патоrенезе нарушений функции яичников // Акуш. и rин. 1981. N!! 12. c. 11 15. 34. Сметник В. П. Синдром истощения яичников // Акуш. и rин. 1986. N!! 5. С. 61 64. 35." ТОf?zушина Н С., Кожевникова И. Н Андробластома яичника (12 наблюде нии) // Акуш. и rин. 1974. N!! 1O. С. 62 64. 36. Эскин И. А. Основы физиолоrии эндокринных желез. М.: Высшая школа, 1968. 295 с. 37. Аиет F., Mc/ntosp Т. E!evated b endorphin p!asma !eve!s in а group of women with po!ycystic ovarian disease. // 7 th Iпtеrпаtiопа! Congress of Endocrino!ogy, Ju!y 1 7, 1984, Quebec CHy. Canada, 1984. Р. 261. 38. Barbieri R. /., Makris А., Ryan К. 1. Iпsuliп stimu!ates апdrоgеп accumu!ation iп iпсuЬаtiопs of human оvаriап stroma and theca // 7 th Iпtеrпаtiопа! Congress of Endokrino!ogy, Ju!y 1 7, 1984, Quebec CHy. Canada, 1984. Р. 353. 39. Erickson О. F., Нsиеh А. О. W., Wиiglеу М. Е. et а!. Funktiona! studies of Aro matase activity in human granu!osa cells from norma! and po!ycystic ovaries // J. clin. Endocr. 1979. Vo!. 49, N!! 4. Р. 514 519. 40. Нsиеh А. J. W., Erickson О. F. Glucocorticoid inhibition of FSH induced estrogen production in cu!tured rad granu!osa cells // Steroid. 1978. Vo!. 32. Р. 639 648. 41. March Ch. М., /srael О., Mishell D. R. Pregnancy following 29 cyc!es оУ c!omi phene citrate therapie: а case report // Amer. J. Obstet. Gynes. 1976. Vo!. 124, N!! 2. Р. 209 21O.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 561 42. Ory 5. J., Loпdoп 5. N., Tyrey 1., Hammoпd С. В. Ovu!ation induction with pu! satile gопаdоtrорiпrе!еsiпg hormone administration in patients with po!ycystic ovarian Syndrome // Fertil. Steril. 1985. Vo!. 43. N!! 1. Р. 20 25. 43. Qиiglеу М. Е., Rakotf J. 5., Уеп 5. 5. С. Increased Luteinizing Hormone Sensiti viti to Dopamine Inhibition iп Policystic ovary Syndrome // J. clin. Endocr. 1981. Vo!. 52, N!! 2. Р. 231 234. 44. 5teiп 1., Leveпthal J. М. Amenorrhea assoiated with bi!atera! po!ycystic ovaries // Amer. J. Obstet Gynes. 1935. Vo!. 29. Р. 181 191. 45. Wild R. А., Umstot Е. 5., Aпderseп R. N., Giveпs 1. R. Adrena! function in hir sutism II effect of ап ora! contraceptive // J. clin. Endocr. 1982. Уо!. 54, N'2 4. Р. 676 681. 46. Уеп 5. 5. С. The Po!ycystic ovary syndrome // Clin. Endocr. 1980. Vo!. 12, N!! 2. Р. 177 207. 47. Рох Н Sex cord stroma! tumoure of the ovary // J. Patho!. 1985. Vo!. 145. Р. 127 148. 48. Fиttеrwеit W. Po!ycistic ovarian disease. New York etc., 1984. 210 с. 49. Haider 5. О., Pickartz Н, Frеипdе О., Passia D. Demonstration of hydroxyste roid dehydrogenosis and testosteron in the Sertoli-deidig сеl1 tumor (androblastoma) tissue of the hуmап ovary and enzym his!ockenika! and immunoch. Stochemica! Study // ActaAnat. 1985. yo!.121. P.I70 173. 50. Zаroиdесk С., Norris А. У. Serto!e Leydig сеl1 tumors of the ovary: а clinicopa tho!ogic study of 64; intermediate and poor!y differentiated neop!asms // Amer. J. Surg. Path. 1984. Уо!. 8. Р. 405 418. к rлаве Х\ 1. Тусев Б. С., Державин В. М. Крипторхизм. БМЭ, т. 12. М.: Советская энциклопедия, 1980. С. 15 18. 2. Долецкий С. я., Касаткина Э. п., Окулов А. Б.. Матковская А. Н и др. Крипторхизм У детей // Актуальные проблемы андролоrии. POCTOB Ha ДOHY, 1986. С. 1O 18. 3. Жуковский М. А. Детская эндокринолоrия. М., 1982. 4. Козлов Т. И. Клиника, диаrностика и лечение rипоrонадизма у мужчин (Me тод. рекомендации). М., 1986. 24 с. 5. Козлов Т. И. [ипоrонадотропный rипоrонадизм, сочетающийся с аносмией (синдром Калламена) // Пробл. эндокринол. 1987, N!! 3. С. 17 20. 6. Козлов Т. И. Нарушения половых функций при опухолях rипофиза с избыточ ной секрецией ropMoHoB / Под ред. [. С. Васильченко // Справочник сексопато лоrии. М.: Медицина, 1990. С. 357 359. 7. Кураева Т. Л. Клинико патоrенетические аспекты крипторхизма и анорхизма у детей. М., 1978. 201 с. 8. Мельнuченко Т. А. Особенности клиническоrо течения и методы лечения син дрома персистирующей лактореи аменореи. М., 1977. С. 150. 9. Скородок П. М., Савченко О. Н Нарушения половоrо развития у мальчи KOB. М., 1984. 238 с. 10. Старкова Н Т. Основы клинической андролоrии. М., 1973. 390 с. 11. Тетер Е. [ормональные нарушения у мужчин и женщин. Варшава, 1968. С. 698.
562 СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 12. Attaпasio А, Jeпdricke к., Bierich 1. Р., Уирtа D. et а/. Cryptorchidism: clinical, hormonal and hystological studies. // Acta endocr. 1984. 85, suppl. 184,81. 13. Claytoп В. Е., Hitchiпsoп J. S. М., HyD Hyde R. D. et al. А study оУ the classifi cation оУ male hypogonadism with observations оп the contro/ рУ 17 oxosteroid precur sors from the testis and adrenais. // J. Endocr. 1966. 34. Р. 507. к rлаве XII 1. Бабичев В. Н. Нейроэндокринолоrия пола. М.: Наука, 1981. 2. Васильченко [. С. (ред.). Частная сексопатолоrия. В 2-х TOMax. М.: Меди цина, 1983. 3. Вундер П. А Эндокринолоrия пола. М., Наука, 1980. 4. rолубева ИВ. [ермафродитизм. Клиника. диаrностика, лечение. М.: Меди- цина, 1980. 5. rолубева и В., Зарубина Н. А, Добрачева А Д. Формы врожденной патоло rии половоrо развития, связанные с нарушением функции эмбриональных rонад (Метод. рекомендации). М., Изд. М3 СССР, 1986. С. 33. 6. Зарубина Н. А, Бухман А. И, Харитонов Е. И Изменения KOCTHO CYCTaB ной системы при синдроме Шерешевскоrо Тернера (материалы КЛИНИКо рентrе нолоrическоrо исследования) // Пробл. эндокринол. 1971. Т. 17, М 4. С. 49 54. 7. Зарубина Н. А, Некрасова Л. В. Соматотропная активность rипофиза при rи пофизарной к<!-рликовости и синдроме Шерешевскоrо Тернера (к патоrенезу низ корослости) !I Пробл. эндокринол. 1973. Т. 19, N!! 4. С. 3 6. 8. Захаров А Ф., Бенюш В. А, Кулешов Н. п., Барановская Л. И Хромосомы человека. Атлас. М.: Медицина, 1972. 9. Мариенбах Е. Б. (ред.). Клиническая онкоуролоrия. М.: Медицина. 1975. 10. Скородок Л. М., Савченко О. Н. Нарушения половоrо развития у мельчи KOB. М.: Медицина, 1984. 11. Старкова Н. т., rолубева и В., Зарубина Н. А Классификация клиничес ких форм нарушений половоrо развития в аспекте эмбриоrенеза половой системы // Пробл. эндокринол. 1971. Т. 17, N!! 5. С. 38 43. 12. Старкова Н. Т. Основы клинической андролоrии. М.: Медицина, 1973. 13. Тетер Е. [ормональные нарушения у мужчин и женщин / Пер. с польскоrо. Варшава, 1968. 14. Dorner О. Die Bedeutung der Sexua/hormonabhangigen Hypotha/amus diffe rепziеruпg fi.ir Sexua/ fuпсtiопiеruпg, Hrsg. Ortner Н, Springer, 1971, 287 295, 310 312. 15. Villadolid М. С. R., Takoпo к., Нizиkа N. et а/. Тwепtу hоur p/asma GH, TSH and LH profiles in patients with Turner's syndrome // Endocrinol. Jap. 1988. 35, 1. Р. 71 81. к rлаве XIII 1. Александров К. А Клиника пубертатно юношескоrо диспитуитаризма по дaH ным катамнестическоrо исследования: Автореф. дис. ... канд. мед. Hayк. М., 1978. 16 с. 2. Сейленс Л. Б. Ожирение // Эндокринолоrия и метаболизм / Под ред. Ф. Фе лича и дp. М.: Медицина, 1985. Т. 2. С. 259 309.
СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ 563 3. Татонь Я. Ожирение. Патофизиолоrия, диаrностика, лечение. М.: Медици на, 1981. 4. Эпштейн Е. В. Суточные колебания секреции некоторых [ормонов при ожи рении // Пробл. эндокринол. 1979. NQ 1. С. 15 19. 5. Эпштейн Е. В. rормональные механизмы развития ожирения: Автореф. дис. ... Д pa. мед. Hayк. Киев, 1980. 23 с. 6. Aggi S. А., Aikluson R. L., Ayers А. В. Surgica! management of Obesity / Ed. J. В. MaxweIl, 1980. 7. Aschwell М., Cole Т., Dixon А. К. Obesity: new insight ihto the antropometric c!assification of fat distribution shown Ьу computed tomography // Brit. med. J. 1985. Vo!. 290, NQ 8. Р. 1692 1694. 8. Bates G. W. Body Weight and Reproductive function // Clin. Obstet. Gynes. 1985. Vo!. 28, NQ 3. Р. 569 579. 9. Вlundell J. Е., Booth D. А., Bray G. А. Obesity / Ed. А. 1. Stunkard. Phi!ade! рЫа, 1980. 10. Bray G. А. Соmр!icаtiопs of Obesity // Апп. Intern. Med. 1985. Vol. 103. Р. 1052 1062. 11. Danforth 1. Diet and Obesity // J. Clin. Nutr. 1985. Vo!. 41. Р. 1132 1145. 12. Enzi G., Crepaldi G., Pozzeo G., Renold А. Obesity: Pa!hogenesis and Treat ment. NewYork, 1981. 13. Frish R. Е., McArlhyr 1. W. Meustrua! cyc!es: fatness determinant of minimum neight necessary for their maintance and oncet // Science. 1974. Vo!. 185. Р. 949 952. 14. Glass А. R., Barman К. D., Dahms W. Т., Boehm Т. М. Endocrine function in human Obesity // Metabolism. 1981. Vo!. 30, NQ 1. Р. 89 104. 15. Greenwood N. 1. Adipose Tissue: CeIlulas Morpho!ogy and Development // Апп. Intern. Med. 1985. Vo!. 103. Р. 996 999. 16. Кissehah А. Н. Jydelingam R. Re!ation of body fat distribution to metabolic com plications of Obesity // J. clin. Eudocr. 1982. Vo!. 54. Р. 254 260. 17. Kopelman R. Q., Pilkington Т. К. L., Nhite N. et а!. Evidence for existence of two types of massike obesity // Brit. med. J. 1980. Vo!. l. Р. 82 83. 18. Kopelman Р. Q. C!inica! compIications of obesity 1/ Clin. Eudocr. 1984. Vo!. 13, М 3. Р. 613 634. 19. Leibel R. L., Hirsch J. Metabo!ic characterization of obesity // Апп. Intern. Med. 1985. Vo!. 103. Р. 1000 1002. 20. Leibowitz S. Т. Broun monoamines and peptides; [о!е in the contro! of eating behavior // Fed. Pron. 1986. Vo!. 45, NQ 5. Р. 1396 1403. 21. Morley L. Е. The Neuroendocrine contro! of Appetite. The [о!е of the eudogenous 0r.iates, cholecystokinin, TRH, ganima amino butyric acid and diazepam receptor // Life Sci. 1980. Vo!. 27. Р. 355 368. 22. Morley L. Е., Levine А. 5., Prasad С. Histgy!proline diketopiperazine decreases food intake in rats // Brain Res. 1981. Vo!. 210. Р. 475 478. 23. Rothwell N. У., Stock М. J., Stribling D. Diet induced thermogenesis // Pharma со!. Ther. 1982. Vo!. 17. Р. 251 268 24. Salera М., Giacomoni Р., Pironi L. Gastric inhibitory po!ypeptid de retease after oral G!ucose. Re!ationship to G!ucose into!erance, diabetes mellitus and obesity // J. сНп. Endocr. 1982. Vo!. 55. Р. 329 335. 25. Stunkard А. J., Stellar Е. Eating and its Disorders. New York, 1984.
564 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 26. Vaп НаШе Т. В. The problem of Obesity. Health implications of overweight and Obesity in USA // Апп. Intern. Med. 1985. Vol. 103, N2 6. Р. 981 1073. 27. Wilber 1., Yamado М., Rogers D. Localization of сус!е (His Pro) [С(НР)] in the арреПtе regulatory paraventricu!ar nuc!eus (PVN) in hypithalamus of endogenous levels and 3Н с(НР) after JVT administration 11 Clin. Res. 1987. Vol. 35. Р. 649А. 28. Whitworth N. 5., Meeks G. R. Hormone Metabolism: body Weight and Extraglan dular Estrogen Production // Clin. Obstet. Gynec. 1985. Vol. 28, N2 3. Р. 580 587. к rлаве XIV 1. Бала60ЛКUН М. Н., repacuMoe r. А. Нервная анорексия и rормональные pac стройства (обзор) // Невропатол. и психиатр. 1984. вып. 4. С. 603 6Об. 2. Дорожевец А. Н. Искажение образа физическоrо Я у больных ожирением и нервной анорексией: Автореф. дис. ... канд. психол. HaYK. М.: 1986. 23 с. 3. Зейzарнuк Б. В. Психопатолоrия. М.: Изд во Моск. университета, 1986. 4. Клuнuка и лечение нервной анорексии // М. В. Коркина, М. А. Цивилько, В. В. Марилов, М. А. KapeBa. М.: Изд. УДН, 1978. 5. Коркина М. В. Дисморфомания в подростковом и юношеском возрасте. М.: Медицина, 1984. 6. Коркина М. В., Цuвuлько М. А., Марuлов В. В. Нервная анорексия. М.: Медицина, 1986. 7. Коркина М. В., Марuлов В. В. Психобиолоrия нервной анорексии / Под ред. К. Пирке, Д Плуrа. Зап. Берлин rейдельберr Нью Йорк Токио, 1984// Невропатол. и психиатр. 1986. Т. 1. Вып. 10. С. 1441; 1585 1588. 8. Коркина М. В., Цuвuлько М. А., Зейzарнuк Б. В. и др. Нарушение caMOBOC приятия и пищевоrо поведения у больных с синдромом нервной анорексии (клини ко психолоrический анализ) // Невропатол. и психиатр. 1986. Вып. 12. С. 12 18. 9. Chupiп М., Veпicge J. L. Les troubles endocriniers et metabolique de l'enorexie menta!e. Leur sinification // L'Encepha!e. 1984. Vol. 10. Р. 125 129. 10. Crisp А. М. Anorexia Nervosa: Let Ме Be. London: Grune, Stratton, 1980. 11. Halmi К. А. Review: Classification of the eating disorders // J. Psychiat. Res. 1985. Vol. 19, N2 2/3. Р. 113 121. 12. Hshu L. К. The treatment of anorexia nervosa // Amer. J. Psychiat. 1986. Vol. 143. Р. 573 581. 13. Pierke М., Ploog D. The psychobiology of Anorexia Nervosa. Berlin Heidel berg New York: Springer Verlag, 1984. 14. De Rosa G., Carsello S. М., Ruttilli М. В. Endocrine stude of anorexia nervosa // Clin. Endocr. 1983. Vol. 82, N2 2. Р. 160 172. 15. Russel G. Р. М. The Сhапgiп nature of anorexia nervosa // J. Psychiat. Res. 1985. Vo!. 19, N2 2/3. Р. 100 109. 16. Szmukler G. The epidemio!ogy of anorexia nervosa and boulimia // J. Psychiat. Res. 1985. Vo!. 19, N2 2/3. Р. 143 145. 17. Wekeliпg А. Neurobio!ogica! aspects of feeding disorders // J. Psychiat. Res. 1985. Vo!. 19, N2 2/3. Р. 191 201.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 565 18. Weiпer М., Katz J. L. The hypothalamie pituitary adrenal axis in anorexia nervosa // Recent Development in Research / Ed. D. 1. РшЬу et al. New York, 1983. к rлаве ХУ 1. Braпdi М. D., АиrЬасh G. D., Fitzpatrick V. А et al. Parathyroid mitogenic ac tivity in plasma from patients with familial miltiple endocrine neoplasia type 1 // New Engl. J. Med. 1986. Vol. 314, N2 20. Р. 1287 1293. 2. Eiseпbarth G. S. The Immunoendocrinopathy syndroms // Williams Textbook of Endocrinology / Ed. WiIsony D., Foster D. W. Philadelphia, 1985. Р. 1290 1300. 3. Grittiths D. R., Wiliams G. т., Williams S. D. Multiple endocrine neoplasia as sociated with уоп Recklinghausen's disease // Brit. med. J. 1983. Vol. 287. Р. 1341 1343. 4. /shii Н, Sисhirо т., Migazoki К. et al. А case of MEN Туре 1 with multiple insulinome and parathyroid adenoma // J. Jap. Diab Soc. 1987. Vol. 30, N2 8. Р. 747 751. 5. Yamasaki R., Saito Н, Saпo Т. Extopic Growth Rormone releasing hormone (GH RH) syndrome in а case with Multiple Endocrine neoplasia Туре 1 /'/ Endocr. Jap. 1988. Vol. 35, N2 1. Р. 97 109. 6. Lechiп М. Multiple Endocrine neoplasic in Williams testbook of Endocrinology / Ed. J. D. Wilson, D. W. Foster. Philadelphia, 1985. Р. 1274 1289. к rлаве ХУI 1. Руководство по клинической эндокринолоrии / Под ред. В. [. Баранова. Л.: Медицина, 1977. С. 184 186. 2. Кеда Ю. М., Синицына А л., Осипова Т. А, Панков Ю. А Характеристика жиромобилизующеrо пептида, выделенноrо из пептидных rидролизатов [ормона роста человека // Биохимия. Т. 38. С. 659 663. 3. См.аркова Н т., Кууз А л., Fолубева И. Е., Зарубина Н А О новом клини чес ком синдроме rипермускулярной липодистрофии // Пробл. эндокринол. 1972. Т. 18, N2 1. С. 3 10. 4. Adashi Е. У., Нsиеh А, Уеп S. Insulin enhancement of LH and FSH release Ьу cultured pituitary cells // Endocrinology. 1981. Vol. 47. Р. 1441 1449. 5. Havel R., Basso L., Капе J. et al. Mobilization and storage of fat in conge ital and late oncet totallipodystrophy // J. clin. Invest., 1967. Vol. 47. Р. 1064 1068. 6. Hippolito Reis С., Sobriпho Simoes М., Ferras А et al. Pel?tide urinaire de type antHnsulinique dans le diabete dit lipo atrophique de Lawrence // Rev. fran y . Endocr. clin. 1968. Vol. 9. Р. 373 380. 7. Lawreпce R. D. Lipodystrophy and hepatomegaly with diabetes, Iipaemia and other metabolic disturbances. А case throwing а new light оп the action of insulin // Lancet. 1946. Vol. 1. Р. 724 733. 8. Lоиis L. Н, Сопп J. W., Miпick М. С. Lipoatrophic diabetes: Isolation and char acterization of ап insulin antagonist from the urine of patients with congenital gener alized Iipodystrophy // Metabolism, 1963. Vol. 12. Р. 867 881. 9. Rossiпi А А, Cahill G. Р. Lipoatrophic diabetes. // Endocrinology / Eds. L. J. De Groot, G. F. Cahill, L. Martini et al. New York: Grune & Stratton, 1979. Р. 1093 1097.
566 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 10. Ziegler L. Н Lypodystrophies: Report of 7 cases // Brain, 1928. Vo!. 51. Р. 147 152. к rлаве XVII 1. Chrousos О. Р, Viпgerhoeds А., Braпdoп D., Eil с., Pugeat М., De Vroede М. et а!. Primary cortiso! resistence in тап. А g!ucocorticoid receptor mediated disease. J. Clin.lnvest. 1982; 69 (6): 1261 9. 2. Chrousos О. Р., Viпgerhoeds А. С. М., Loriaux D. L., Lipsett М. В. Primary cortiso! resistence: а family study. J. Clin. Endocrin. Metab. 1983; 56: 1243 45. 3. /ida S., Fujii Н, Morivaki К Familia! cortiso! resistance and mutations of the g!ucocorticoid receptor gene. Nippon Rinsho 1998; 56 (7): 1887 91. 4. Karl М., Lamberts S. W. J., Sevilla D. Detera Wadleigh, Eпcio /. J., Strata kis С. А., Hurley D. М. et а!. Familia! G!ucocorticoid Resistance Caused Ьу а Splice Site De!etion in the Нитап G!ucocorticoid Receptor Gene. J. of Clin. Endocrin and Metab. 1993; 76(3): 683 88. 5. Koпtula К, Pelkoпeп R., Aпdersoп S., Sivula А. Corticosteroid receptors in ad renocorticoid disordes. J. Clin. Endocrin. Metab. 1980; 51: 654. 6. Lamberts S. W. J., Coper J. W., Вiemoпd Р., deп Holder Р. Н, de Loпg Р. Н Cortiso! receptor resistence. The variabe!y of its clinica! presentation and response to treatment. J. Clin. Endocrino!. Metab. 1992; 74: 313 21. 7. Malchott С. D., Javier Е. С., Malchott D. М., Martiп т., Rogol А., Braпdoп D. et а!. Primary cortiso! resistence presenting as isosexua! precocity. J. Clin. Endocrino!. Metab. 1990; 70(2): 503 7. 8. Steveп W., Lamberts J., Koper J. W., Biemoпd Р., Holder Р. Н, de Joпg Р. Н Cortiso! Receptor Resistance: The variability of Its clinica! Presentation and Response to Treatment. J. Clin. Endocrin. Metab. 1992; 74(2): 313 20. 9. Viпgerhoes А. С. М., Thijsseп J. Н Н, Schwarz Р. Spontaneous hypercortiso losm withaut Cushing's syndrome. J. Clin. Endocrin. Metab. 1076; 43:1128 33.
В третьем издании руководства (предыдущие вышли в 1991, 1996 п.) отражены достижения практической и теоретичес кой эндокринолоrии. Даны сведения об анатомии, физиоло rии желе внутренней секреции, биосинтезе, секреции rop моно в, их реryляции и механизме действия. Подробно опи сана клиника эндокринных заболеваний, особенности их Te чения, осло ения, диаrностика и лечение. Освещены во.. просы диспан . ризации больных. Книrа предназначена для эндокринолоrо: врачей общей пра:ктики и студентов CTap ших курсов меди инских вузов. НЕОТЛОЖНАЯ хирурrиЧЕСКАЯ I'M..' РО':JltТFролоrия А. r. l'IO.r.t08OМ .. А. н-.,.. . К. п,....... РУКОВОДСТВО ИНфЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ Ilod ,....,.. А. ... KJ7IW.'" Ю, М. o...ico С. ф, Б.IIIO"" РУКОВОДСТВО 2-е\IЦQиие СrfУТНИКВР СПУТНИК ВРАЧА q,,,,,.,,,,,. lf1"""'" Заказ наложенным платежом: 197198, Санкт-Петербура, а/я 619 postbook@piter.com для жителей России nocenrre наш web--маrазнн: www.piter.com 61093, Харьков-93, а/я 9130 piter@teпder.kharkov.ua для жителей Украины ппTEpo ? WWWPITER СОМ 1 i 11 Ш211 r Ilifi 9785272 003140
Название: Клиническая эндокринология
Автор: Старкова Н.Т.
Год издания: 2002
Размер: 10.78 МБ
Формат: djvu
Язык: Русский
Учебное руководство «Клиническая эндокринология» под ред., Старковой Н.Т., излагает основные сведенья по эндокринологии. Рассмотрены вопросы практической и теоретической эндокринологии, эпидемиологические данные эндокринологической патологии, основные патогенетические аспекты, патофизиологические нарушения в организме, клинический портрет (сахарный диабет, заболевание надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы, репродуктивной системы, щитовидной железы; ожирение, неотложные состояния), особенности течения заболеваний, их возможные осложнения. Предложены алгоритмы диагностики, терапии и лечения представленных патологий. Для студентов-медиков, интернов, гинекологов, анестезиологов-реаниматологов, терапевтов, эндокринологов, нефрологов, семейных врачей.
Также рекомендуем скачать
Название: Пропедевтика эндокринных заболеваний. Методы исследования больных с заболеваниями эндокринной системы.
Автор: Терещенко И.В.
Год издания: 2022
Размер: 2.25 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Пропедевтика эндокринных заболеваний» — уникальная и современная монография, где отражены расспрос и осмотр эндокринных пациентов, охарактеризованы эндокринные синдромы, описаны лабораторно-инс… Скачать книгу бесплатно
Название: Гинекологическая эндокринология.
Автор: Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А., Манухина Е.И.
Год издания: 2020
Размер: 2.35 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Гинекологическая эндокринология» — четвертое издание клинических лекций, где на современном уровне отражены методы исследования гинекологической эндокринологии, анатомо-физиология репродуктивно… Скачать книгу бесплатно
Название: Персонализированная эндокринология в клинических примерах.
Автор: Дедов И.И.
Год издания: 2018
Размер: 6.32 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Персонализированная эндокринология в клинических примерах» на современном уровне рассматривает такие актуальные вопросы эндокринологии, как проблемы этиопатогенеза, лечебно-диагностические аспе… Скачать книгу бесплатно
Название: Детская эндокринология. Атлас.
Автор: Дедов И.И., Петеркова В.А.
Год издания: 2016
Размер: 7.2 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Детская эндокринология. Атлас» содержит огромное количество графического материала по основным заболеваниям в детской эндокринологии для отражения габитуса и отличительных особенностей детских … Скачать книгу бесплатно
Название: Клиническая эндокринология. Краткий курс
Автор: Скворцов В.В., Тумаренко А.В.
Год издания: 2015
Размер: 5.56 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Практическое руководство «Клиническая эндокринология. Краткий курс» под ред, Скворцова В.В., и соавт., рассматривает этиопатогенез. клиническую картину, алгоритм диагностики, принципы фармакотерапии о… Скачать книгу бесплатно
Название: Сахарный диабет. Руководство для практических врачей
Автор: Верткин А.Л.
Год издания: 2015
Размер: 2.96 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Сахарный диабет. Руководство для практических врачей» под ред., Верткина А.Л., рассматривает тактику ведения пациентов с сахарным диабетом на амбулаторном приеме у терапевта. В основу этого пра… Скачать книгу бесплатно
Название: Акромегалия и гигантизм
Автор: Аметов А.С., Доскина Е.В.
Год издания: 2010
Размер: 2.28 МБ
Формат: djvu
Язык: Русский
Описание: Практическое руководство «Акромегалия и гигантизм» под ред., Аметова А.С., и соавт., рассматривает этиопатогенез, клинические проявления акромегалии и гигантизма, описана патофизиология гиперпродукции… Скачать книгу бесплатно
Название: Эндокринная офтальмопатия
Автор: Бровкина А.Ф.
Год издания: 2008
Размер: 99.43 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Эндокринная офтальмопатия» под ред., Бровкиной А.Ф., рассматривает проблемные вопросы диагностики и лечения эндокринной офтальмопатии. Описаны анатомо-физиологические особенности щитовидной жел… Скачать книгу бесплатно
Название: Диабетическая нейропатия. 2-е издание
Автор: Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г.
Год издания: 2011
Размер: 21.28 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Книга «Диабетическая нейропатия» под ред., Котова С.В., и соавт., рассматривает вопросы неврологической патологии на фоне заболеваний эндокринной системы. Изложены физиологические аспекты углеводного … Скачать книгу бесплатно
Название: Диагностика и лечение в эндокринологии. Проблемный подход
Автор: Кеннеди Ли, Басу А.
Год издания: 2010
Размер: 11.6 МБ
Формат: pdf
Язык: Русский
Описание: Учебное руководство «Диагностика и лечение в эндокринологии. Проблемный подход» под ред., Кеннеди Ли, и соавт., рассматривает основные заболевания встречающиеся в практике эндокринолога. Материал книг… Скачать книгу бесплатно
Руководство. — 3-е изд., перераб. и доп. — СПб.: Питер, 2002. — 576 с. — (Спутник врача).
В книге отражены современные достижения практической и теоретической эндокринологии. Даны сведения об анатомии, физиологии желез внутренней секреции, биосинтезе, секреции гормонов, их регуляции и механизме действия. Подробно описана клиника эндокринных заболеваний, особенности их течения, осложнения, диагностика и лечение. Книга для эндокринологов, врачей общей практики и студентов старших курсов медицинских вузов.
Содержание:
Предисловие.
Причины и механизмы развития эндокринных заболеваний
Первичное поражение функции желез внутренней секреции.
Расстройство регуляции секреции и метаболизма гормонов.
Нарушения механизма действия гормонов.
Гипоталамо-гипофизарная система
Анатомия и физиология гипофиза и гипоталамуса.
Биосинтез, секреция, регуляция и механизм действия гормонов гипофиза и гипоталамуса.
Гипофизарный нанизм.
Акромегалия и гигантизм.
Болезнь Иценко—Кушинга.
Синдром Нельсона.
Синдром персистирующей галактореи-аменореи.
Синдром неадекватной продукции вазопрессина.
Несахарный диабет.
Пангипопитуитаризм.
Синдром «пустого турецкого седла».
Заболевания щитовидной железы
Анатомия и физиология щитовидной железы.
Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов.
Физиологические эффекты тиреоидных гормонов и механизм их действия.
Диффузный токсический зоб.
Гипотиреоз.
Тиреоидиты.
Йоддефицитные заболевания (эндемический зоб).
Заболевания околощитовидных желез
Анатомия и физиология околощитовидных желез.
Гиперпаратиреоз.
Гипопаратиреоз.
Заболевания островкового аппарата поджелудочной железы
Анатомия и физиология островкового аппарата поджелудочной железы.
Сахарный диабет.
Островково-клеточные опухоли поджелудочной железы.
Заболевания надпочечников
Анатомия и физиология надпочечников.
Гормонально-активные опухоли коры надпочечников.
Острая надпочечниковая недостаточность.
Хроническая надпочечниковая недостаточность.
Первичный гиперальдостеронизм.
Гипоальдостеронизм.
Врожденная дисфункция коры надпочечников.
Хромаффинома.
Синдром эктопической продукции АКТГ
Заболевания шишковидной железы
Анатомия и физиология шишковидной железы.
Клинические синдромы при патологии эпифиза.
Заболевания вилочковой железы
Анатомия и физиология вилочковой железы.
Клинические синдромы при патологии тимуса.
Заболевания женских половых желез
Анатомия и физиология яичников.
Гипофункция яичников.
Синдром Штейна—Левенталя (синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза).
Вирилизирующие опухоли яичников (синдром овариальной гиперандрогении опухолевого генеза).
Заболевания мужских половых желез
Анатомия и физиология яичек.
Гипофункция мужских половых желез.
Крипторхизм.
Опухоли яичка.
Нарушения половой дифференцировки
Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии полового развития.
Диагностика различных форм врожденной патологии полового развития.
Дифференциальная диагностика.
Лечение патологии полового развития.
Ожирение
Нервная анорексия
Полиэндокринопатии
Множественные эндокринопатии аутоиммунной природы.
Синдром множественных эндокринных опухолей.
Синдром генерализованной липодистрофии
Синдром первичной резистентности рецепторов к глюкокортикоидам
Библиографический список
Руководство по клинической эндокринологии
Карточка
Руководство по клинической эндокринологии / [Александрова Г. Ф. и др.]; Под ред. Н. Т. Старковой. — [2-е изд., испр.]. — СПб. : Питер : Питер-пресс, 1996. — 540 с. : ил.; 24 см. — (Практическая медицина).; ISBN 5-88782-154-X (В пер.) : Б. ц.
(Практическая медицина)
Загл. 1-го изд.: Клиническая эндокринология
Эндокринология клиническая
Шифр хранения:
FB 2 97-4/76
FB 2 97-4/75
Описание
| Заглавие | Руководство по клинической эндокринологии |
|---|---|
| Коллекции ЕЭК РГБ | Каталог документов с 1831 по настоящее время |
| Дата поступления в ЭК | 27.02.2002 |
| Каталоги | Книги (изданные с 1831 г. по настоящее время) |
| Сведения об ответственности | [Александрова Г. Ф. и др.]; Под ред. Н. Т. Старковой |
| Издание | [2-е изд., испр.] |
| Выходные данные | СПб. : Питер : Питер-пресс, 1996 |
| Физическое описание | 540 с. : ил.; 24 см |
| Серия | (Практическая медицина) |
| ISBN | ISBN 5-88782-154-X (В пер.) : Б. ц. |
| Примечание | Загл. 1-го изд.: Клиническая эндокринология |
| Тема | Эндокринология клиническая |
| Язык | Русский |
| Места хранения | FB 2 97-4/76 |
| FB 2 97-4/75 |