Карведилол инструкция по применению отзывы кардиологов

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав и форма выпускa

Блокирует альфа₁-, бета₁— и бета₂-адренорецепторы. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Оказывает антиоксидантное действие, устраняя свободные кислородные радикалы.

Фармакодинамика

Снижает ОПСС, уменьшает пред- и постнагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание калия, натрия и магния в плазме крови.

Фармакокинетика

Показания

Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами), стабильная стенокардия.

Противопоказания

Гиперчувствительность, хронические обструктивные заболевания легких, тяжелая печеночная недостаточность, выраженная брадикардия, синдром слабости синусового узла, AV-блокада II и Ш степени (за исключением пациентов с водителем ритма), декомпенсированная сердечная недостаточность, легочная гипертензия или кардиогенный шок, артериальная гипотензия, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлена).

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Побочные действия

Взаимодействие

Усиливает эффект гипогликемических средств, увеличивает концентрацию дигоксина в крови. Некоторые антиаритмические препараты, средства для наркоза, антигипертензивные, антиангинальные средства, другие бета-адреноблокаторы (в т. ч. в виде глазных капель), ингибиторы МАО, симпатолитики (резерпин), сердечные гликозиды могут усиливать эффект. Циметидин повышает концентрацию карведилола в крови; рифампицин, фенобарбитал — снижают. Одновременное применение с алкалоидами спорыньи ухудшает периферическое кровообращение. Несовместим с в/в введением верапамила и дилтиазема (возможно выраженное замедление ритма сердечных сокращений и выраженное понижение АД).

Передозировка

Меры предосторожности

Особые указания

Производитель

Макиз-Фарма, Россия.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Высокое давлениеДля сердца и сосудовСердечная недостаточностьТаблеткиТаблетки

Все авторы

Содержание статьи

• Карведилол: РЛС
• Карведилол: механизм действия
• Карведилол: таблетки от чего
• Карведилол: дозировки
• Карведилол: побочные эффекты
• Небиволол или Карведилол: что лучше
• Краткое содержание
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Оценка эффективности применения карведилола в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью

Статьи

Опубликовано в журнале:

Южно-Российский медицинский журнал »» №2 / 2004

Терентьев В.П., Чесникова А.И.
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

Резюме:

Целью исследования явилось определение клинической эффективности и безопасности карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Обследовано 30 больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-III  функционального класса (ФК) и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка менее 45%. Всем больным, помимо ингибиторов ИАПФ, был назначен карведшюл в начальной суточной дозе 6,25 мг с возможностью повышения дозы до 50 мг в сутки, разделенной на два приема. Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев. Для выяснения эффективности и безопасности лечения карведилолом в начале исследования и через 6 месяцев лечения проводилась оценка клинического состояния больных с ХСН (шкала Мареева В.Ю., 2000), определялись дистанция шестиминутной ходьбы и функциональный класс ХСН, выполнялось эхокардиографическое исследование и биохимическое исследование крови. Включение карведилола в схему лечения больных с ХСН сопровождалось улучшением клинического состояния больных, увеличением толерантности к физической нагрузке, достоверным повышением ФВ левого желудочка и уменьшением объемных показателей по данным эхокардиографии. При этом была отмечена хорошая переносимость карведилола, побочные эффекты не зарегистрированы.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, симпатоадреналовая система, f> -блокаторы, гемодинамика, биохимия крови.

Несмотря на достижения в области изучения патогенеза, возможностей ранней диагностики и лечения, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако, в последнее десятилетие отмечена тенденция к снижению смертности и улучшению выживаемости больных с ХСН, что связано с широким внедрением в практику новых групп лекарственных средств, в том числе — b-адреноблокаторов.

В настоящее время общепризнана ведущая роль симпато-адреналовой системы (САС) в формировании и прогрессировании ХСН. Коррекция повышенной активности САС с помощью (3-блокаторов сопровождается улучшением как клинического состояния пациентов с ХСН, так и прогноза.В национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2002 г.) b-блокаторы представлены как одна из ведущих групп лекарственных препаратов. Однако, несмотря на рекомендации, р-блокаторы еще крайне недостаточно используются у больных с ХСН. По данным исследования «ЭПОХА-ХСН» частота назначения препаратов этой группы больным с ХСН II-1V функционального класса (ФК) в Европейской части России составляет 8,3%.

Учитывая изменение соотношения b₁ и b₂-рецепторов в миокарде при ХСН, а также важность блокады альфа-рецепторов, очевидна целесообразность применения карведилола в лечении больных с данной патологией. В настоящее время на фармацевтическом рынке появился отечественный препарат Акридилол (карведилол) ОАО «Акрихин». С учетом вышеизложенного, использование карведилола в лечении больных с ХСН представляет большой интерес для практического здравоохранения.

Цель исследования состояла в определении клинической эффективности и безопасности применения карведилола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Материал и методы

Обследовано 30 больных с клинически выраженной ХСН, средний возраст — 65,3±2,3 года. Среди больных было 24 мужчины (80,0%, средний возраст -66,1 ±2,6 лет) и 6 женщин (20,0%, средний возраст -62,0±4,5 лет).

Согласно критериям включения в исследование, все больные были с ХСН П-П1 ФК, имели фракцию выброса (ФВ) левого желудочка < 45%, по данным эхокардиографии, систолическое АД ≥ 90 мм рт.ст., получали общепринятое лечение ХСН, включающее: ИАПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II, при необходимости — диуретики, сердечные гликози-ды; не имели противопоказаний к назначению b-блокаторов.

В зависимости от ФК и стадии ХСН, больные распределялись следующим образом: II ФК имели 13 пациентов (43,3%), из них — 92,3% мужчин и 7,7% -женщин; III ФК — 17 пациентов (56,7%), среди которых 70,6% мужчин и 29,4% женщин. Как видно, среди обследованных больных женщины имели более тяжелую ХСН, чем мужчины: у женщин средний ФК -2,8±0,2, у мужчин — 2,5±0,1.

Анализируя причины развития ХСН у включенных в исследование больных, следует отметить, что в 63,3% случаев развитие сердечной недостаточности было связано с постинфарктным кардиосклерозом, в 13,4% — с ИБС, стенокардией напряжения и покоя, в 13,3% обусловлено гипертонической болезнью, в 10,0% случаев — дилатационной кардиомиопатией.

В соответствии с протоколом исследования, всем больным был назначен карведилол в начальной суточной дозе 6,25 мг, разделенной на два приема. В течение 6-8 недель проводилось титрование дозы карведилола. С этой целью 1 раз в 2 недели врач оценивал общее состояние пациента и возможность повышения суточной дозы до 12,5 мг, 25 мг и 50 мг, разделенной на два приема. У больных с массой тела больше 85 кг была возможность увеличения дозы карведилола до 100 мг в сутки. После завершения титрования дозы пациент посещал врача с частотой 1 раз в месяц. Продолжительность наблюдения составила 6 месяцев.

Для оценки эффективности, безопасности и обоснованности лечения карведилолом, в начале исследования, через 3 месяца и по его завершению проводилось клиническое обследование больных, включающее, помимо стандартных показателей деятельности сердечно-сосудистой системы, шкалу оценки клинического состояния больных с ХСН (модификация Ма-реева В.Ю., 2000), также определялась дистанция шестиминутной ходьбы и функциональный класс ХСН. Кроме того, в начале исследования и через 6 месяцев приема карведилола всем больным выполнялось эхо-кардиографическое исследование с обязательным определением фракции выброса (ФВ) левого желудочка, биохимическое исследование крови (липидограмма, мочевина, креатинин, билирубин, ACT, АЛТ и др.).

Результаты и обсуждение

Анализ полученного материала показал, что до включения в исследование регулярно лечились только 70% пациентов, тогда как 30% лечились нерегулярно, эпизодически — при ухудшении состояния. Следует отметить, что за последние 3 месяца до начала исследования ИАПФ получали 100% больных, диуретики -93,3%, сердечные гликозиды — 46,7%, верошпирон -16,7%, b-блокаторы эпизодически — 20,0% пациентов.

В результате регулярного лечения в течение 6 месяцев, включающего применение карведилола, было отмечено достоверное улучшение клинического состояния всех обследованных больных с ХСН. Динамику клинических симптомов анализировали по шкале оценки клинического состояния, используя балльный подсчет полученных результатов или определение процентов от максимума. Так, в процессе лечения отмечалось достоверное снижение баллов уже через 3 месяца лечения с 6,6±0,4 до 4,1±0,2 (на 37,9%), а к завершению исследования количество баллов снизилось до 3,4±0,2 (на 48,5%). Как показали представленные данные, включение карведилола в схему лечения больных с ХСН приводит к улучшению клинического состояния больных на 48,5% за 6 месяцев наблюдения. Динамика клинического состояния больных представлена на рис. 1.

Об эффективности терапии, включающей карведилол, позволяют судить и показатели дистанции 6-минутной ходьбы. На фоне лечения отмечался достоверный прирост дистанции 6-минутной ходьбы через 3 месяца лечения на 41,4 м (14,2%), через 6 месяцев — на 56,7 м (19,4%). Причем, большее увеличение дистанции 6-минутной ходьбы наблюдалось к концу исследования у больных с III ФК — на 76,1 м (30,7%), тогда как у больных со II ФК- на 31,3 м (9,0%) (рис. 2).

Эффект препарата выражен тем сильнее, чем тяжелее был исходный статус больных. Повышение толерантности к физической нагрузке на фоне проводимой терапии привело к увеличению числа больных со II ФК на 36,7% и, соответственно, уменьшению количества больных с III ФК. При этом, средний ФК достоверно снизился с 2,6 исходно до 2,2 после 6 месяцев лечения (рис. 3).

Важно отметить, что средняя суточная доза карведилола в процессе лечения составила 35,2±3,8 мг, причем у пациентов со II ФК средняя суточная доза препарата была 40,4±4,3 мг, а у пациентов с III ФК -31,3±5,7мг.

Вызывает интерес анализ влияния терапии с карведилолом на цифры артериального давления (АД) и частоту сердечных сокращений (ЯСС). Так, исходный средний уровень систолического АД в общей группе больных составил 136,7±2,2 мм рт.ст., диасто-лического АД — 80,2±1,5. Через 6 месяцев лечения, включающего карведилол, наблюдалось достоверное снижение среднего систолического АД на 14,7%, диа-столического АД — на 10,8%. ЧСС за период наблюдения уменьшилась с 78,1+1,5 до 65,8+0,9, т.е. на 15,7%. Динамика АД и ЧСС представлена на рис. 4.

Рис.1
Динамика клинического состояния в процессе регулярного лечения карведилолом ( по шкале В.Ю. Мареева, 2000 ).

Примечание:* — достоверные отличия (р <0,05) относительно исходных данных

Рис.2
Динамика теста 6-минутной ходьбы в процессе регулярного лечения акридилолом

Примечание:* — достоверные отличия (р <0,05) относительно исходных данных.
** — достоверные отличия (р <0,05) относительно промежуточных данных.

Рис.3
Динамика ФК ХСН в процессе регулярного лечения Акридилолом.

Важное место в исследовании отводилось изучению влияния терапии с карведилол ом на показатели внутрисердечной гемодинамики по данным эхокардиографии. Следует отметить, что через 6 месяцев лечения регистрировалось достоверное повышение ФВ левого желудочка на 23,4%, уменьшение конечного систолического объема (КСО) на 12,7% и конечного диастолического объема левого желудочка (КДО) на 9,0%, снижение конечного диастолического размера (КДР) на 11,9% и конечного систолического размера (КСР) на 6,6% (рис. 5).

Полученные результаты свидетельствуют о существенном положительном влиянии карведилола на ремоделирование левого желудочка.

При анализе влияния карведилола на изучаемые биохимические показатели не было отмечено отрицательного действия препарата на липидный спектр крови, показатели углеводного обмена, функции печени и почек: полученные результаты до лечения и через 6 месяцев терапии достоверно не отличались.

Следует обратить внимание на результаты теста глобальной оценки больным состояния и результатов лечения. Оказалось, что 56,7% больных к концу исследования оценивали свое состояние как удовлетворительное (состояние улучшилось), 40,0% — как хорошее (состояние намного улучшилось) и 3,3% (1 больной) -как отличное (нет прежних симптомов ХСН). Глобальная оценка врачом состояния больного и результатов лечения существенно не отличалась. По оценке врача у 50,0% больных состояние улучшилось, у 46,7% — намного улучшилось, у 3,3% больных не отмечалось прежних симптомов ХСН.

За весь период наблюдения в течение 6 месяцев не были зарегистрированы побочные эффекты на фоне применения карведилола, отмечена хорошая переносимость препарата.

Рис.4
Динамика АД и ЧСС в процессе регулярного лечения карведилолом

Рис.5
Изменение гемодинамических показателей на фоне лечения карведилолом

Примечание:* — достоверные отличия (р <0,05) относительно исходных данных

Выводы.

1. Применение карведилола приводит к достоверному улучшению клинического состояния больных с ХСН (на 48,5%).
2. Карведилол способствует увеличению толерантности к физической нагрузке (на 19,4%).
3. При применении карведилола отмечается достоверное повышение ФВ левого желудочка на 23,4%, уменьшение КСО — на 12,7% и КДО — на 9,0%, что свидетельствует о существенном положительном влиянии карведилола на ремоделирование левого желудочка.
4. Карведилол характеризуется хорошей переносимостью, при соблюдении правила титрования дозы b-блокаторов при ХСН побочные эффекты не развиваются.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

В 1988 году создателям b–адреноблокаторов была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов в кардиологии с открытием дигиталиса.
b–адренорецепторы – динамические белковые образования в клеточных мембранах, способные выполнять роль передатчиков сигналов в клетку для запуска цепи биологических внутриклеточных процессов под воздействием эндогенных катехоламинов, которые в высоких концентрациях уменьшают чувствительность и количество рецепторов – феномен «Десенситизации» или «Секвестрации».
b–блокаторы только защищают (блокируют) адренорецепторы от воздействия эндогенных катехоламинов и не вызвают конформационных изменений протеиновых рецепторов (их чувствительность).
Как известно, существуют два основных типа b–адренорецепторов: b1 и b2–адренорецепторы, стимуляция которых приводит к совершенно различным физиологическим эффектам. Стимуляция b1–адренорецепторов приводит к учащению синусового ритма, улучшению внутрисердечной проводимости, повышению возбудимости миокарда, усилению сократимости миокарда (положительные хроно–, дромо–, батмо–, инотропный эффекты).
Стимуляция b2–адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и сосудов (табл. 1).
Способность блокировать влияние медиаторов на b1–адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования цАМФ определяют основные терапевтические эффекты b–адреноблокаторов (ББ).
Антиишемический эффект ББ объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, как следствие уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений, возникающее при блокировании b1–адренорецепторов миокарда.
ББ одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, а также вызывая увеличение времени диастолы.
Антиаритмическое действие ББ, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:
– уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
– снижению автоматизма синусового узла, АВ–соединения и системы Гиса–Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);
– сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (укорачивается интервал QT);
– замедлению проводимости в АВ–соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ–соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).
ББ повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных ОИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.
Гипотензивное действие ББ обусловлено:
– уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно– и инотропное действие) – суммарно снижение сердечного выброса (МО=ЧССxУО);
– снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме;
– перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса;
– центральным угнетением симпатического тонуса;
– блокадой постсинаптических периферических b–адренорецепторов (венозного русла – уменьшение притока крови к сердцу);
– конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание;
– повышением уровня простагландинов в крови.
Препараты из группы b–блокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилатирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.
Влияние на b2–адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных b–адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к b1–рецепторам сердца, чем к b2–адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/b1 к ci/b2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 – для атенолола и бетаксолола, 1:20 – для метопролола, 1:75 – для бисопролола. Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата.
Ряд авторов выявили протективное действие b–блокаторов на клеточные мембраны. Это объясняется, во–первых, ингибированием процессов ПОЛ мембран и антиоксидантным действием b–блокаторов и, во–вторых, снижением влияния катехоламинов на b–рецепторы. Некоторые авторы связывают мембраностабилизирующее действие b–блокаторов с изменением проводимости натрия через них.
Некоторые представители b–адреноблокаторов способны дополнительно оказывать вазодилатирующее действие. Это достигается за счет наличия у них a1–адреноблокирующей активности (карведилол). Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерные для первых поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме.
Применение карведилола
при лечении ИБС
Карведилол (Ведикардол и др.) относится к неселективным адреноблокаторам (блокирует b– и a1–адренорецепторы), а продукты его метаболизма оказывают антиоксидантные эффекты через подавление окисления норадреналина и последующего образования агрессивных промежуточных соединений, включая образования реактивных свободных радикалов кислорода (рис. 1). Благодаря антиоксидантной активности карведилол также блокирует экспрессию нескольких генов, в частности ICAM–1. Белок этого гена является ключевой адгезивной молекулой (внутриклеточная молекула–1 адгезии), ответственной за прикрепление нейтрофилов к эндотелиальным и гладкомышечным клеткам. Карведилол, ингибируя экспрессию этого гена (ICAM–1), подавляет инфильтрацию нейтрофилов в ишемизированных участках миокарда, что суммарно определяет его кардиопротективный эффект. Кардиопротективный эффект карведилола также проявляется ингибированием апоптоза (программируемая смерть кардиомиоцитов) через удаление свободных кислородных радикалов, нейрогуморальный антагонизм и модулирование транскрипции генов [1,2].
Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, b–адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность b–адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, b–адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам мета–анализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные b–адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного инфаркта миокарда и смертность от инфаркта на 20% [1].
Однако не только селективные b–адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный b–адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной a1–блокирующей активности, способствующей дилатации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит, улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим b–блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH–. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca2+, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca2+–насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов [2].
Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам карведилол может превосходить традиционные b1–селективные препараты в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ишемической болезнью сердца. В исследованиях Das Gupta с сотрудниками было показано, что у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием тахикардии [3].
Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает частоту сердечных сокращений в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимали участие 313 пациентов, показало, что по сравнению с верапамилом карведилол в большей степени уменьшает частоту сердечных сокращений, систолическое АД и произведение ЧСС АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости [4].
Важно, что карведилол, по–видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные b1–адреноблокаторы. Так, в ходе 3–месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией, которые принимали карведилол по 25–50 мг два раза в сутки или метопролол по 50–100 мг два раза в сутки [5]. В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло увеличения числа нежелательных побочных явлений.
Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других b–адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым инфарктом миокарда (CHAPS) [6] и постинфарктной ишемической дисфункцией левого желудочка (CAPRICORN) [7]. Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) – пилотное исследование влияния карведилола на развитие инфаркта миокарда. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого инфаркта миокарда. Лечение начинали в течение 24–х часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раза в сутки. Главными конечными точками исследования были функция ЛЖ и безопасность препарата. Больных наблюдали в течение 6 месяцев с момента начала заболевания. Согласно полученным данным, частота развития серьезных кардиальных событий уменьшилась на 49% (рис. 2).
Полученные в ходе исследования CHAPS эхокардиографические данные 49 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (<45%) показали, что карведилол значительно улучшает восстановление функции ЛЖ после острого ИМ, как через 7 дней, так и через 3 месяца. При лечении карведилолом масса левого желудочка достоверно уменьшалась, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, она увеличивалась (р=0,02). Толщина стенки левого желудочка также значительно уменьшилась (р=0,01). Карведилол способствовал сохранению геометрии ЛЖ, предупреждая изменение индекса сферичности, эхографического индекса глобального ремоделирования и размера ЛЖ. Следует подчеркнуть, что эти результаты были получены при монотерапии карведилолом. Кроме того, исследования с таллием–201 в этой же группе пациентов показали, что только карведилол значимо снижает частоту событий при наличии признаков обратимой ишемии. Собранные в ходе вышеописанных исследований данные убедительно доказывают наличие явных преимуществ карведилола перед традиционными b–блокаторами, что обусловленно его фармакологическими свойствами.
Хорошая переносимость и антиремоделирующий эффект карведилола указывают на то, что данный препарат способен снизить риск смерти у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Крупномасштабное исследование CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN (CAPRICORN) было посвящено изучению влияния карведилола на выживаемость при дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда. Исследование CAPRICORN впервые продемонстрировало, что карведилол в комбинации с ингибиторами АПФ способен снизить общую и сердечно–сосудистую смертность, а также частоту повторных несмертельных инфарктов в этой группе пациентов. Новые доказательства того, что карведилол является по меньшей мере столь же, если не более эффективным, в отношении обратного развития ремоделирования у пациентов с сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца, подтверждают необходимость более раннего назначения карведилола при ишемии миокарда. Кроме того, особого внимания заслуживает действие препарата на «спящий» (гибернирующий) миокард [8].
Таким образом, все эти данные позволяют рекомендовать применение карведилола для лечения больных с ИБС.
Карведилол в лечении
артериальной гипертонии
Ведущая роль нарушения нейрогуморальной регуляции в патогенезе артериальной гипертонии сегодня не вызывает сомнений. Оба основных патогенетических механизма гипертонии: увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления – контролируются симпатической нервной системой. Поэтому b–адреноблокаторы и диуретики долгие годы были стандартом гипотензивной терапии.
В рекомендациях JNC–VI b–адреноблокаторы рассматривались в качестве препаратов первого ряда при неосложненных формах гипертонической болезни, так как в контролируемых клинических исследованиях была доказана только способность b–адреноблокаторов и диуретиков снижать сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность [9,10]. Согласно результатам метаанализа проведенных ранее многоцентровых исследований, b–адреноблокаторы не оправдали ожиданий в отношении эффективности снижения риска развития инсультов. Отрицательные метаболические эффекты и особенности влияния на гемодинамику не позволили им также занять ведущее место в процессе уменьшения ремоделирования миокарда и сосудов [11]. Однако следует отметить, что включенные в мета–анализ исследования касались только представителей второго поколения b–адреноблокаторов (атенолола, метопролола) и не включали данных о новых препаратах класса. С появлением новых представителей этой группы была в значительной степени нивелирована опасность их применения у больных с нарушением сердечной проводимости, сахарным диабетом, почечной патологией, нарушениями липидного обмена. Применение именно этих препаратов позволяет расширить область применения b–адреноблокаторов при артериальной гипертонии.
Наиболее перспективными при лечении пациентов с артериальной гипертонией из всех представителей класса b–адреноблокаторов являются препараты с вазодилатирующими свойствами, одним из которых является карведилол.
Карведилол обладает длительным гипотензивным действием. Согласно результатам мета–анализа гипотензивного действия карведилола более чем у 2,5 тыс. больных артериальной гипертонией, АД снижается уже после однократного приема препарата, однако максимальный гипотензивный эффект развивается через 1–2 недели [12]. В этом же исследовании приводятся данные об эффективности препарата в разных возрастных группах: достоверных различий в уровне АД на фоне 4–недельного приема карведилола в дозе 25 или 50 мг у лиц в возрасте моложе или старше 60 лет не установлено.
Важным является тот факт, что, в отличие от неселективных и некоторых b1–селективных адреноблокаторов, b–блокаторы с вазодилатирующей активностью не только не снижают чувствительность тканей к инсулину (инсулинорезистентность), но даже усиливают ее [13]. Возможность карведилола уменьшать инсулинорезистентность – эффект, который в большой степени обусловлен b1–адреноблокирующей активностью, которая повышает активность липопротеинлипазы в мышцах, что, в свою очередь, усиливает клиренс липидов и улучшает периферическую перфузию, которая способствует более активному поглощению глюкозы тканями. Сравнение эффектов различных b–блокаторов подтверждает эту концепцию. Так, в рандомизированном исследовании назначали карведилол и атенолол больным сахарным диабетом типа 2 и АГ [14]. Было показано, что после 24 нед. терапии уровни гликемии натощак и инсулина при лечении карведилолом снизились, а при лечении атенололом повысились. Кроме того, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину (р=0,02), уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р=0,04), триглицеридов (р=0,01) и перекисное окисление липидов (р=0,04).
Как известно, дислипидемия является одним из 4 основных факторов риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. Особенно неблагоприятно сочетание ее с АГ. Однако прием некоторых ББ также может приводить к нежелательным изменениям уровня липидов крови [15]. Как уже упоминалось, карведилол не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень липидов [14]. В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании изучено влияние карведилола на профиль липидов у больных мягкой и умеренной АГ и дислипопротеинемией [16]. В исследование были включены 250 пациентов, которые методом рандомизации были распределены в группы лечения карведилолом в дозе 25–50 мг/сут. или ингибитором АПФ каптоприлом в дозе 25–50 мг/сут. Выбор каптоприла для сравнения с карведилолом определялся тем, что он либо не оказывает эффекта, либо положительно влияет на обмен липидов. Длительность лечения составила 6 мес. В обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль [17].
Карведилол обладает также дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами [18,19], что важно учитывать в плане воздействия на факторы риска сердечно–сосудистых заболеваний и обеспечения защиты органов–мишеней у больных АГ.
Таким образом, метаболическая нейтральность препарата допускает его широкое применение у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом, а также у пациентов с метаболическим синдромом, что особенно важно при лечении лиц пожилого возраста [20].
a–блокирующее и антиоксидантное действия карведилола, обеспечивающие периферическую и коронарную вазодилатацию, способствуют влиянию препарата на параметры центральной и периферической гемодинамики, доказано положительное влияние препарата на фракцию выброса и ударный объем левого желудочка, что особенно важно при лечении больных АГ с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью [21].
Как известно, АГ часто сочетается с поражением почек, и при выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать возможные неблагоприятные воздействия медикаментозного препарата на функциональное состояние почек. Применение БАБ в большинстве случаев может быть сопряжено с уменьшением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации [22, 23].
Таким образом, карведилол, сочетая a– и b–блокирующие и антиоксидантные свойства, обеспечивает эффективность в лечении АГ (рис. 3).
b–адреноблокаторы
в лечении хронической
сердечной недостаточности
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – одно из наиболее неблагоприятных патологических состояний, существенно ухудшающих продолжительность и качество жизни больных. Распространенность сердечной недостаточности очень велика, это самый частый диагноз у пациентов старше 65 лет. В настоящее время сохраняется устойчивая тенденция роста количества больных с ХСН, что связывают с повышением выживаемости при сердечно–сосудистых заболеванях, в первую очередь при острых формах ИБС. По данным ВОЗ, 5–летняя выживаемость больных с ХСН не превышает 30–50%. В группе пациентов, перенесших инфаркт миокарда, до 50% умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации терапии по поводу ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность жизни больных с ХСН.
Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики развития, так и для лечения сердечной недостаточности, признаны b–адреноблокаторы [6,24], поскольку активация симпатоадреналовой системы является одним из ведущих патогенетических механизмов развития сердечной недостаточности. Компенсаторная гиперсимпатикотония на начальных этапах заболевания в последующем становится основной причиной ремоделирования миокарда, возрастания триггерной активности кардиомиоцитов, повышения периферического сосудистого сопротивления и нарушения перфузии органов–мишеней.
История применения b–адреноблокаторов при терапии больных с хронической сердечной недостаточностью насчитывает 25 лет [25]. Крупномасштабные международные исследования CIBIS–II, MERIT–HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS b–адреноблокаторы утвердили в качестве препаратов первого ряда для лечения пациентов с ХСН [26–28], подтвердив их безопасность и эффективность при лечении таких больных (табл. 2). Мета–анализ результатов основных исследований по изучению эффективности ББ у больных с ХСН показал, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ b–адреноблокаторов, наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия пациентов, снижает риск смертности, способствуют улучшению течения СН, показателей качества жизни и снижают риск смерти больных СН на 37% и госпитализации – на 41% [29].
Согласно Европейским рекомендациям 2005 года, применение b–адреноблокаторов рекомендовано у всех пациентов с ХСН в дополнение к терапии ингибиторами АПФ и симптоматическому лечению [30]. Причем согласно результатам мультицентрового исследования COMET, которое явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного b–адреноблокатора II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект, на выживаемость при среднем сроке наблюдения 58 месяцев, карведилол на 17% эффективнее метопролола снижал риск смерти [20]. Это обусловило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет. Указанное преимущество карведилола обусловлено отсутствием кардиоселективности и наличием a–блокирующего эффекта, что способствует уменьшению гипертрофического ответа миокарда на норадреналин, снижению периферического сосудистого сопротивления, подавлению выработки ренина почками. Кроме того, в клинических испытаниях у больных с сердечной недостаточностью доказано антиоксидантное, противовоспалительное, антипролиферативное и антиапоптотическое действие препарата, что также обусловливает его значительные преимущества при лечении данного контингента больных не только среди препаратов своей, но и других групп [27].
Таким образом, карведилол стоит в ряду одних из самых эффективных препаратов из класса b–адреноблокаторов, применяемых в настоящее время при лечении сердечно–сосудистых заболеваний.