Аторвастатин цена в казахстане инструкция по применению

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя Комитета

контроля медицинской и
фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения и
социального развития

Республики Казахстан

Инструкция по медицинскому применению 

лекарственного средства 

АТОРВАСТАТИН

Торговое название 

Аторвастатин

Международное непатентованное название

Аторвастатин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 20 мг и 40 мг

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество — аторвастатин (в виде кальциевой соли тригидрата) 10 мг, 20 мг и 40 мг (10.85 мг, 21.70 мг и 43.40 мг),

вспомогательные вещества: кальция карбонат, кросповидон, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая,

состав оболочки: опадрай II розовый (тальк, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е171),спирт поливиниловый, железа (III) оксид желтый (Е172),железа (III) оксид красный (Е172),железа (III) оксид черный (Е172)).

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. HMG CoA-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.

Код АТХ C10AA05

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема, его концентрация в плазме крови достигает максимального уровня на протяжении 1-2 ч. Относительная биодоступность аторвастатина составляет 95-99%, абсолютная – 12-14%, системная (обеспечивающая ингибирование ГМГ-КоА редуктазы) – около 30%. Низкую системную биодоступность объясняют пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом при первом прохождении через печень. Всасывание и концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. Несмотря на то, что при приеме с пищей всасывание препарата уменьшается (максимальная концентрация и AUC — приблизительно на 25 и 9% соответственно),снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от того, принимался аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно 30% для максимальной концентрации и AUC),чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.

Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит/плазма составляет приблизительно 0.25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных бета-окисленных продуктов. Ингибирующий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 ЗА4.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат не подвержен существенной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет почти 14 ч, но период ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет 20-30 ч. Менее 2% принятой перорально дозы аторвастатина выделяется с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрация аторвастатина в плазме крови здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет) выше (приблизительно 40% для максимальной концентрации и 30% — для AUC),чем у молодых людей. Не выявлено различий в эффективности лечения аторвастатином у пациентов пожилого возраста и пациентов других возрастных групп.

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от концентрации в плазме крови у мужчин (у женщин максимальная концентрация приблизительно на 20% выше, а AUC – на 10% меньше). Однако не выявлено клинически достоверного отличия во влиянии на уровень липидов у мужчин и женщин.

Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата в плазме крови или на влияние аторвастатина на уровень липидов, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата у больных с почечной недостаточностью. Проводившиеся исследования не охватывали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, вероятно, гемодиализ существенно не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы крови.

Концентрация аторвастатина в плазме крови существенно повышается (максимальная концентрация – приблизительно в 16 раз, AUC — в 11 раз) у больных с циррозом печени алкогольной этиологии.

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы-энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеролов (в том числе холестерина (ХС)). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина В (Апо В). Аторвастатин также снижает концентрацию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ),а также несколько увеличивает содержание ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеидов в плазме крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, синтеза ХС в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что сопровождается усилением захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает продукцию ЛПНП, вызывает выраженное и продолжительное увеличение активности рецепторов ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая не поддается стандартной терапии гиполипидемическими средствами.

Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме.

Аторвастатин в дозе 10–80 мг снижал уровень общего ХС (на 30-46%),ХС ЛПНП (на 41-61%),Апо В (на 34-50%) и ТГ (на 14-33%). Этот результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, приобретенной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, в том числе и у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, Апо В, ТГ и несколько повышает уровень ХС ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПСП.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb (по классификации Фредриксона) средний уровень повышения ХC ЛПВП при применении аторвастатина в дозе 10-80 мг составлял 5.1-8.7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношений общий ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. Применение аторвастатина снижает риск развития ишемии и смерти у больных с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией (независимо от пола и возраста) прямо пропорционально уровню ХС ЛПНП.

Гетерозиготная родственная гиперхолестеринемия в педиатрии. У мальчиков и девочек в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и Апо В в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения в дозах выше 20 мг для лечения детей не изучалась. Влияния продолжительности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Показания к применению

— в сочетании с диетой для лечения пациентов с повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения содержания Хс-ЛПВП у больных первичной гиперхолесте-ринемией (гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией),комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредериксону),с повышенным содержанием триглицеридов в плазме крови (тип IV по Фредериксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредериксону),в случае отсутствия адекватного эффекта при диетотерапии

— для снижения содержания в плазме крови общего холестерина и Хс-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения

— для снижения риска летальных исходов ИБС и рисков развития инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта и для уменьшения необходимости проведения процедур реваскуляризации у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или дислипидемией, а также в случае, если эти заболевания не выявлены, но имеется не менее трех факторов риска развития ИБС, таких как возраст более 55 лет, курение, артериальная гипертензия, низкие концентрации в плазме крови Хс-ЛПВП, случаи раннего развития ИБС у родственников

— в сочетании с диетой для лечения детей в возрасте 10-17 лет с повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после адекватной диетотерапии уровень Хс-ЛПНП остается >190 мг/дл или уровень Хс-ЛПНП остается >160 мг/дл, но при этом существуют случаи раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний у родственников или два и более факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у ребенка

Способ применения и дозы

Перед началом терапии Аторвастатином следует определить уровень ХС в крови на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и провести мероприятия, направленные на снижение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение основных заболеваний. Во время лечения Аторвастатином пациентам следует придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты.

Стандартная начальная доза – 10 мг один раз в сутки ежедневно, в любое, но в одно и то же время дня, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы соответственно исходному уровню ХС ЛПНП, задач и эффективности терапии. Через 2-4 недели от начала лечения и/или коррекции дозы Аторвастатином следует провести липидограмму и соответствующим образом скорректировать дозу. Максимальная доза препарата составляет 80 мг один раз в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить препарат в дозе 10 мг один раз в сутки ежедневно. Эффект лечения развивается через 2 недели, максимальный эффект — через 4 недели. Положительные изменения поддерживаются путем продолжительного применения препарата.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Препарат назначают в дозе от 10 до 80 мг один раз в сутки ежедневно, в любое время, независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы устанавливают индивидуально. У этих пациентов аторвастатин следует применять в качестве вспомогательного средства в комбинации с другими гиполипидемическими методами лечения (например, ЛПНП-аферезом) или когда использование этих методов невозможно. В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается применением Аторвастатина в дозе 80 мг 1 раз в сутки.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Пациентам следует начинать лечение с дозы аторвастатина 10 мг в сутки. При выборе дозы следует применять индивидуальный подход, дозу следует корректировать каждые 4 недели до 40 мг в сутки. После этого доза аторвастатина может быть увеличена до 80 мг в сутки или 40 мг в сутки можно принимать в комбинации с препаратом, усиливающим секрецию желчной кислоты.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В основных исследованиях по профилактике применялась доза препарата 10 мг в сутки. Для достижения уровней холестерина (ЛПНП) может понадобиться применение более высоких доз препарата.

Применение в детском возрасте

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечение гиперлипидемии у детей. Для достижения эффекта необходимо регулярно проводить повторное обследование пациентов. Рекомендуется назначать Аторвастатин в начальной дозе 10 мг один раз в сутки ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки ежедневно (дозы, превышающие 20 мг, у пациентов данной возрастной группы не изучали). Дозу устанавливают индивидуально с учетом цели терапии, корригировать дозу можно с интервалом 4 недели и более. Опыт применения препарата у детей в возрасте 6-10 лет ограничен. Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет.

Применение у пациентов с заболеваниями почек и почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или на снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови, поэтому необходимости в коррекции дозы нет.

Применение у пациентов пожилого возраста. Различий в безопасности и эффективности препарата в лечении гиперхолестеринемии у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов в возрасте после 60 лет нет.

Пациентам с нарушениями функции печени препарат назначают с осторожностью в связи с замедлением выведения препарата из организма. Показан контроль клинических и лабораторных показателей и при выявлении значительных патологических изменений доза должна быть уменьшена или лечение прекращено.

Если принимается решение о совместном приёме Аторвастатина и ингибиторов CYP3А4, то следует:

Всегда начинать лечение с минимальной дозы (10 мг),обязательно контролировать липиды сыворотки крови до титрования дозы.

Можно временно отменить приём Аторвастатина, если ингибиторы CYP3А4 назначены коротким курсом (например, короткий курс антибиотика, такого как кларитромицин).

Рекомендации о максимальных дозах Аторвастатина при использовании:

с циклоспорином — доза не должна превышать 10 мг;

с кларитромицином — доза не должна превышать 20 мг;

с итраконазолом — доза не должна превышать 40 мг.

Побочные действия

Частота побочных реакций была определена с использованием следующих критериев: часто (≥1/100 до 1/10); не часто (≥ 1/1000 до 1/100); редко (≥ 1/10000 до 1/1000); очень редко (до 1/10000),с неизвестной частотой (не может быть оценена по доступным данным).

Инфекции и инвазии: часто – назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипергликемия; нечасто – гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения психики: нечасто – ночные кошмары, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, парестезии, гипестезии, дисгевзия, амнезия; редко – периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – нечеткое зрение; редко – нарушение зрения.

Нарушение со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – шум в ушах; очень редко – потеря слуха.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто – рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит; редко – холестаз; очень редко – печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия, боль в конечности, мышечные спазмы, опухание суставов, боль в спине; нечасто – боль в шее, мышечная утомляемость; редко – миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложнявшаяся разрывом сухожилия; неизвестно – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – нарушения показателей, отражающих функцию печени, увеличение уровня креатинфосфокиназы; нечасто – положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при терапии аторвастатином у пациентов отмечались повышенные уровни трансаминаз в сыворотке. Данные изменения носили, как правило, слабый, преходящий характер и не требовали превышения терапии. Клинически существенные (превышение верхнего предела нормы >3 раза) повышенные уровни трансаминаз в сыворотке отмечались у 0.8% пациентов, получавших аторвастатин. Данные отклонения были дозозависимыми и обратимыми у всех пациентов. Повышенные уровни креатинкиназы, превышавшие более чем в 3 раза верхний предел нормы, наблюдались у 2.5% пациентов, получавших аторвастатин; схожие результаты отмечены при применении других ингибиторов ГМК–КоА-редуктазы в клинических исследованиях. Уровни, превышавшие в 10 раз верхний предел нормы, отмечались у 0.4% пациентов, принимающих аторвастатин.

При приеме аторвастатина, как препарата группы статинов, отмечались также следующие побочные эффекты:

— сексуальная дисфункция;

— депрессия;

— редкие случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительной терапии;

— сахарный диабет: частота развития будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска (глюкоза натощак ≥ 5.6; индекс массы тела >30 кг/м2; повышение уровня триглицеридов; гипертензия в анамнезе).

Пациенты детского возраста

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – повышение уровней аланинаминтрансферазы, повышение уровней креатинфосфокиназы в крови.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата

• активные заболевания печени или повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза

• беременность и период лактации, а также применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции

С осторожностью применять у больных, злоупотребляющих алкоголем и/или страдающих заболеванием печени (в анамнезе).

Лекарственные взаимодействия

Влияние на аторвастатин одновременно принимаемых лекарственных средств 

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3А4) и является субстратом белков-переносчиков, например, транспортера печеночного захвата ОАТР1В1. Одновременный прием аторвастатина и ингибиторов изофермента CYP3А4 или белков-переносчиков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Данный риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, способными вызывать развитие миопатии, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб.

Ингибиторы CYP3A4

Было доказано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина. Одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.) следует по возможности избегать. Если совместный прием данных лекарственных средств с аторвастатином неизбежен, следует уменьшить начальную и максимальную дозы аторвастатина, и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациентов.

Рекомендации совместного применения аторвастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ:

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут вызывать повышение концентрации аторвастатина в плазме. Повышенный риск миопатии наблюдается при использовании эритромицина в сочетании со статинами. Исследования взаимодействия лекарственных средств с изучением влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Установлено, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, поэтому их совместное использование с аторвастатином может привести к усилению его действия. Таким образом, необходимо назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов при одновременном приеме препарата с ингибиторами CYP3A4 умеренного действия. Соответствующие клинические наблюдения рекомендуются после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием аторвастатина с индукторами цитохрома Р4503А (например, с эфавирензом, рифампицином, зверобоем) может привести к переменному снижению концентрации аторвастатина в плазме. В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукцией цитохрома Р4503А и ингибированием транспортера поглощения препарата печенью OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку прием аторвастатина некоторое время после рифампицина вызывает значительное снижение концентрации аторвастатина в плазме. Однако влияние аторвастатина на концентрацию рифампицина в гепатоцитах не установлено, поэтому если сопутствующий прием неизбежен, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет эффективности терапии.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут усиливать общее воздействие аторвастатина. Эффект ингибирования транспортеров поглощения препарата печенью на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если сопутствующий прием неизбежен, рекомендуется уменьшить дозу и проводить клинический мониторинг эффективности терапии.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Монотерапия фибратами иногда вызывает проблемы со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Данный риск может возрастать при сопутствующем приеме фиброевой кислоты и аторвастатина. Если сопутствующий прием неизбежен, для достижения терапевтической цели необходимо назначать самые малые дозы аторвастатина и осуществлять надлежащее наблюдение за пациентами.

Эзетимиб

Монотерапия эзетимибом вызывает проблемы со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому данный риск может возрастать при сопутствующем приеме эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.

Колестипол

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме была ниже (прибл. на 25%) по сравнению с сопутствующей терапией колестиполом и аторвастатином. Влияние на уровень липидов было больше, при одновременном приеме препаратов аторвастатина и колестипола в сравнении с уровнем при монотерапии данными препаратами.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в ходе послерегистрационных наблюдений за сопутствующей терапией аторвастатином и фузидиевой кислотой были отмечены проблемы со стороны мышц, в т. ч. рабдомиолиз. Механизм данного взаимодействия неизвестен. За пациентами следует осуществлять тщательное наблюдение, и в некоторых случаях временно приостановить назначение аторвастатина.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщались случаи миопатии при сопутствующей терапии аторвастатином и колхицином, и таким образом, следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина вместе с колхицином.

Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства

Дигоксин

При совместном приеме многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина увеличивались незначительно. Пациенты, принимающие дигоксин, подлежат врачебному наблюдению.

Пероральные контрацептивы

Совместное использование аторвастатина и пероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме.

Варфарин

Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.

Сообщалось об очень редких случаях клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами. Перед началом лечения аторвастатином и далее в начале лечения рекомендуется определять протромбиновое время у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты.

Боцепревир

Рекомендуется снизить начальную дозу и осуществлять клинический мониторинг пациентов, принимающих аторвастатин и боцепревир одновременно. Ежедневная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг во время сопутствующей терапии боцепревиром.

Особые указания

Действие на печень 

Как и при использовании других гиполипидемических средств того же класса, при лечении Аторвастатином может проявляться умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз.

До начала, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата или после увеличения дозы, а также во время всего курса лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения уровня печеночных трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.

Аторвастатин следует с осторожностью применять у пациентов, потребляющих чрезмерное количество алкогольных напитков и/или имеющих заболевания печени в анамнезе.

Пациенты, ранее перенесшие геморрагический инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт мозга, баланс рисков и преимуществ 80 мг аторвастатина является неопределенным. У таких пациентов до начала лечения следует тщательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта.

Действие на скелетные мышцы 

Аторвастатин, так же, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может в редких случаях влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит, миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, заболевания, потенциально угрожающего жизни, характеризующегося значительным повышением уровня креатинфосфокиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН)),миоглобинемии и миоглобинурии, что может привести к развитию почечной недостаточности.

Аторвастатин может вызвать повышение активности КФК. При применении аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) следует измерять до начала лечения статинами в следующих ситуациях:

• почечная недостаточность

• гипотиреоз

• наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе

• случай мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом в анамнезе

• заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкогольных напитков в значительном количестве

-у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость данных измерений следует рассматривать с учетом наличия других предрасполагающих факторов развития рабдомиолиза.

— ситуации, при которых возможно увеличение уровня тех или иных веществ плазмы крови, например, при взаимодействии лекарственных средств, а также у особых групп пациентов, включая лиц с наследственными заболеваниями.

В таких ситуациях, риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, и рекомендуется проводить клинический мониторинг. Терапию не следует начинать, если уровни КФК значительно выше (более чем в 5 раз выше ВГН) нормы. Терапию Аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Измерение уровня креатинфосфокиназы

Не следует измерять уровень креатинфосфокиназы после интенсивной физической нагрузки или при наличии вероятной альтернативной причины повышения КФК, так как это усложняет интерпретацию значений. Если уровни КФК значительно превышают исходный уровень (более чем в 5 раз выше ВГН),для подтверждения результата следует повторить исследования спустя 5-7 дней.

Информация для пациентов

Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о возникновении мышечной боли, судорогах или слабости, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Если эти симптомы возникали в период лечения аторвастатином, то следует измерить уровни КФК. Если выявленные уровни КФК значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)),мышечные симптомы сильно выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения.

Если симптомы преходящие, и уровни КФК возвращаются к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном применении аторвастатина или применении альтернативного статина в минимальных дозах и с тщательным мониторингом.

Прием аторвастатина должен быть прекращен, если будет выявлено клинически значимое повышение уровня КФК (более чем в 10 раз выше ВГН),или если будет диагностирован рабдомиолиз либо подозрение на данное заболевание.

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Риск рабдомиолиза возрастает при приеме аторвастатина одновременно с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, например, с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками (такими как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, в т. ч. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, саквинавир, фосампренавир и т.д.). Кроме того, может возрасти риск миопатии при одновременном использовании гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, боцепревира, эритромицина, ниацина и эзетимиба, телапревира или комбинации типранавира/ритонавира. Вместо данных препаратов по возможности следует рассмотреть возможность назначения альтернативных (не взаимодействующих) лекарственных средств.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг

Состав

• кальция карбонат
• кросповидон
• натрия лаурилсульфат
• кремния диоксид коллоидный безводный
• тальк
• целлюлоза микрокристаллическая

состав оболочки:

• опадрай II розовый (тальк
• полиэтиленгликоль
• титана диоксид (Е171)
• спирт поливиниловый
• железа (III) оксид желтый (Е172)
• железа (III) оксид красный (Е172)
• железа (III) оксид черный (Е172))

Побочные действия

• — сексуальная дисфункция

  — депрессия

  — редкие случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительной терапии

  — сахарный диабет: частота развития будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска (глюкоза натощак ≥ 5.6

• индекс массы тела >
• 30 кг/м2
• повышение уровня триглицеридов
• гипертензия в анамнезе)

Пациенты детского возраста

Часто

— головная боль, боль в животе, повышение уровней аланинаминтрансферазы, повышение уровней креатинфосфокиназы в крови.

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

• — почечная недостаточность

  — гипотиреоз

  — наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе

  — случай мышечной токсичности

• вызванной статином или фибратом в анамнезе

  — заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкогольных напитков в значительном количестве

  — у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость данных измерений следует рассматривать с учетом наличия других предрасполагающих факторов развития рабдомиолиза

  — ситуации

• при которых возможно увеличение уровня тех или иных веществ плазмы крови
• например
• при взаимодействии лекарственных средств
• а также у особых групп пациентов
• включая лиц с наследственными заболеваниями

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы и рекомендуется проводить клинический мониторинг.Терапию не следует начинать, если уровни КФК значительно выше (более чем в 5 раз выше ВГН) нормы.Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Измерение уровня креатинфосфокиназы

Не следует измерять уровень креатинфосфокиназы после интенсивной физической нагрузки или при наличии вероятной альтернативной причины повышения КФК, так как это усложняет интерпретацию значений.Если уровни КФК значительно превышают исходный уровень (более чем в 5 раз выше ВГН), для подтверждения результата следует повторить исследования спустя 5-7 дней.

Информация для пациентов

Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о возникновении мышечной боли, судорогах или слабости, особенно, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.Если эти симптомы возникали в период лечения аторвастатином, то следует измерить уровни КФК.Если выявленные уровни КФК значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)), мышечные симптомы сильно выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения.

Если симптомы преходящие, и уровни КФК возвращаются к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном применении аторвастатина или применении альтернативного статина в минимальных дозах и с тщательным мониторингом.

Прием аторвастатина должен быть прекращен, если будет выявлено клинически значимое повышение уровня КФК (более чем в 10 раз выше ВГН), или если будет диагностирован рабдомиолиз либо подозрение на данное заболевание.

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Риск рабдомиолиза возрастает при приеме аторвастатина одновременно с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, например, с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками (такими как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, в т.ч.ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, саквинавир, фосампренавир и т.д.).Кроме того, может возрасти риск миопатии при одновременном использовании гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, боцепревира, эритромицина, ниацина и эзетимиба, телапревира или комбинации типранавира/ритонавира.Вместо данных препаратов по возможности следует рассмотреть возможность назначения альтернативных (не взаимодействующих) лекарственных средств.

Очень редко сообщалось об иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время либо после лечения статинами.ИОНМ клинически характеризуется постоянной слабостью проксимальных мышц и повышающейся активностью креатинфосфокиназы в сыворотке крови, имеющие продолжительный характер, несмотря на прекращение лечения статинами.

Если совместный прием данных препаратов с аторвастатином необходим, следует внимательно изучить пользу и риски сопутствующей терапии.Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме, рекомендуется назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина.В случае применения сильных ингибиторов CYP3A4 необходимо назначать более низкую начальную дозу аторвастатина, а также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг данных пациентов.

Одновременное использование аторвастатина и фузидиевой кислоты не рекомендуется, поэтому на время лечения фузидиевой кислотой можно временно приостановить терапию аторвастатином.

Терапия статинами может быть возобновлена через семь дней после последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительная системная фузидиевая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного введения аторвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под пристальным медицинским наблюдением.

Интерстициальные заболевания лёгких

Были получены сообщения об очень редких случаях развития интерстициальных заболеваний лёгких при приёме статинов, особенно при длительной терапии.При появлении симптомов интерстициальных заболеваний лёгких, таких как нарушение дыхания, одышка, непродуктивный кашель, ухудшение общего состояния (усталость, потеря веса, лихорадка), терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у пациентов с высоким риском развития диабета могут вызвать повышение уровня сахара в крови, которое требует соответствующего лечения.Однако преимущества статинов в отношении снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний превышает небольшое увеличение риска развития диабета, поэтому не следует прекращать применение статинов.Есть основания для периодического мониторинга гликемии у пациентов особенно из группы риска (глюкоза натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов или гипертензия), принимающих статины.

Лекарственное средство содержит натрия лаурилсульфат.Эту информацию необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограниченным поступлением натрия.

Применение в педиатрии

Опыт применения препарата у детей в возрасте 6-10 лет ограничен.Аторвастатин-ЛФ не показан для лечения пациентов младше 10 лет.

Во время беременности или лактации

Беременность

Аторвастатин противопоказан при беременности.Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться надежными методами контрацепции.Аторвастатин можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.

Планирование беременности возможно спустя 1 месяц после прекращения приема аторвастатина.

Лактация

Аторвастатин противопоказан при кормлении грудью.Неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком.Учитывая возможность нежелательных реакций у грудных детей, женщины, получающие данный препарат, должны прекратить кормление грудью.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Аторвастатин-ЛФ не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или работать со сложными механизмами.

Однако при возникновении нежелательных реакций, которые могут привести к снижению концентрации внимания и координации, от вождения автомобиля следует воздержаться.

Показания

Противопоказания

Лекарственное взаимодействие

• Ингибиторы протеазы ВИЧ Рекомендации по совместному применению

  Типранавир+ритонавир

  Телапревир Не рекомендуется совместный прием

  Лопенавир+ритонавир Применять аторвастатин с осторожностью и в минимальной эффективной дозе

  Дарунавир+ритонавир

  Фосампренавир

  Фосампренавир+ритонавир

  Саквинавир+ритонавир Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки

  Нелфинавир Доза аторвастатина не должна превышать 40 мг в сутки

  Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия

  Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например

• эритромицин
• дилтиазем
• верапамил и флуконазол) могут вызывать повышение концентрации аторвастатина в плазме

Повышенный риск миопатии наблюдается при использовании эритромицина в сочетании со статинами.Установлено, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, поэтому их совместное использование с аторвастатином может привести к усилению его действия.Таким образом, необходимо назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов при одновременном приеме препарата с ингибиторами CYP3A4 умеренного действия.Соответствующие клинические наблюдения рекомендуются после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием аторвастатина с индукторами цитохрома Р4503А (например, с эфавирензом, рифампицином, зверобоем) может привести к переменному снижению концентрации аторвастатина в плазме.В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукцией цитохрома Р4503А и ингибированием транспортера поглощения препарата печенью OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку прием аторвастатина некоторое время после рифампицина вызывает значительное снижение концентрации аторвастатина в плазме.Однако влияние аторвастатина на концентрацию рифампицина в гепатоцитах не установлено, поэтому если сопутствующий прием неизбежен, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет эффективности терапии.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут усиливать общее воздействие аторвастатина.Эффект ингибирования транспортеров поглощения препарата печенью на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен.Если сопутствующий прием неизбежен, рекомендуется уменьшить дозу и проводить клинический мониторинг эффективности терапии.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Монотерапия фибратами иногда вызывает проблемы со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз.Данный риск может возрастать при сопутствующем приеме фиброевой кислоты и аторвастатина.Если сопутствующий прием неизбежен, для достижения терапевтической цели необходимо назначать самые малые дозы аторвастатина и осуществлять надлежащее наблюдение за пациентами.

Эзетимиб

Монотерапия эзетимибом вызывает проблемы со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз.Поэтому данный риск может возрастать при сопутствующем приеме эзетимиба и аторвастатина.Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг таких пациентов.

Колестипол

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме была ниже (прибл.на 25%) по сравнению с сопутствующей терапией колестиполом и аторвастатином.Влияние на уровень липидов было больше, при одновременном приеме препаратов аторвастатина и колестипола в сравнении с уровнем при монотерапии данными препаратами.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились.Как и в случае с другими статинами, в ходе пострегистрационных наблюдений за сопутствующей терапией аторвастатином и фузидиевой кислотой были отмечены проблемы со стороны мышц, в т.ч.рабдомиолиз (включая некоторые случаи летального исхода).Механизм данного взаимодействия неизвестен.За пациентами следует осуществлять тщательное наблюдение, и в некоторых случаях временно приостановить назначение аторвастатина.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщались случаи миопатии при сопутствующей терапии аторвастатином и колхицином, и поэтому следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина вместе с колхицином.

Влияние аторвастатина на другие лекарственные средства

Дигоксин

При совместном приеме многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина увеличивались незначительно.Пациенты, принимающие дигоксин, подлежат врачебному наблюдению.

Пероральные контрацептивы

Совместное использование аторвастатина и пероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме.

Варфарин

Признаков клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.

Сообщалось об очень редких случаях клинически значимых взаимодействий с антикоагулянтами.Перед началом лечения аторвастатином и далее достаточно часто в ходе лечения рекомендуется определять протромбиновое время у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты.

Боцепревир

Рекомендуется снизить начальную дозу и осуществлять клинический мониторинг пациентов, принимающих аторвастатин и боцепревир одновременно.Ежедневная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг во время сопутствующей терапии боцепревиром.

Полное описание

[RU]

Торговое название

Аторвастерол

Международное непатентованное название

Аторвастатин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг, 20 мг и 40 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатин кальция эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг или 40 мг,

вспомогательные вещества: мaннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кальция карбонат, повидон, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсулфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид E171, макрогол 6000, тальк.

Описание

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой белого цвета, диаметром 7 мм (для дозировки 10 мг).

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой белого цвета, диаметром 9 мм (для дозировки 20 мг).

Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые оболочкой белого цвета, размером 8.2 × 17 мм (для дозировки 40 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. МГ–КоА редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.

Код AТХ C10AA05

Фармакологическое свойства

Фармакокинетика

Всасывание: После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме (Cmax) в течение 1-2 часов. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, составляет 95-99% по сравнению с биодоступностью аторвастатина, принятого в виде раствора. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет oколo 12%, a системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы составляет 30%. Низкая системная доступность лекарственного препарата объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта до того, как он попадает в кровоток и /или быстрым метаболизмом в печени (эффект первого прохождения).

Распределение: cредний объем распределения аторвастатина составляет oколo 381 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы более чем на 98%.

Meтаболизм: аторвастатин метаболизируется с участием цитохрома P-450 3A4 дo орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Затем эти соединения метаболизируются путем глюкуронидации. Угнетение in vitro ГМГ-КоА редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами сопоставимо с угнетением аторвастатином. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% обусловлена активными метаболитами.

Элиминация: После метаболических преобразований в печени и вне печени аторвастатин выводится в основном с желчью. Однако лекарственный препарат, по-видимому, не подвергается кишечно-печёночной рециркуляции. Средний период полувыведения фазы элиминации аторвастатина в плазме человека составляет около 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы равен 20-30 часов, что объясняется влиянием активных метаболитов.

Дети: Фармакологические данные, касающиеся детей, недоступны.

Пол: Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов отличаются у женщин и мужчин (у женщин Cmax примерно на 20% выше, чем у мужчин, в то же время AUC на 10% меньше, чем у мужчин). Эти различия не имеют никакого клинического значения, a разница в действии на липиды крови у женщин и мужчин несущественна.

Печеночная недостаточность: Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме значительно увеличена (Cmax примерно в 16 раз, а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (Childs-Pugh B).

Фармакодинамика

Аторвастерол является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА редуктазы, фермента, ответственного за превращение 3-гидрокси-3- метилглютарилкоэнзима A в мевалонат, прекурсор стеролов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин встраиваются в состав липопротеинов ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) и поступают в плазму крови с целью транспортировки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), образующиеся из липопротеинов очень низкой плотности, катаболизируются в основном при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами липопротеинов низкой плотности.

Аторвастерол снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя активность ГМГ-КоА редуктазы и синтез холестерина в печени. Аторвастерол увеличивает также число печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастерол снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастерол эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддаётся терапии другими гиполипидемическими лекарственными препаратами.

Аторвастерол снижает концентрацию общего холестерина (на 30-46%), холестерина/ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%) с одновременным ростом в разных диапазонах концентрации холестерина ЛПВП и аполипопротеина A1.

Доказано, что снижение уровня общего холестерина, холестерина-ЛПНП и аполипопротеина B приводит к уменьшению количества сердечно-сосудистых инцидентов и числа смертей, вызванных сердечно-сосудистой патологией.

Показания к применению

— в сочетании с диетой с целью снижения повышенного содержания в плазме общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В или триглицеридов у взрослых

— у детей старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной наследственной и ненаследственной гиперхолестеринемией) или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIа и IIb по классификации Фредриксона) (в случае отсутствия адекватного эффекта при диетотерапии)

— для снижения содержания в плазме крови общего холестерина и ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией при неэффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения

— для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта, реваскуляризации и стенокардии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями без ИБС, но со множественными факторами риска.

Способ применения и дозы

Перед назначением Аторвастерола больному необходимо рекомендовать стандартную диету, снижающую концентрацию холестерина в крови, которую требуется соблюдать в течение всего периода терапии.

Дозу подбирают индивидуально с учетом исходных уровней холестерина ЛПНП, цели терапии и отклика.

Начальная доза составляет в среднем 10 мг 1 раз/сутки. Корректировку дозы производят через интервалы, равные 4 неделям или более. Максимальная доза составляет 80 мг 1 раз/сутки.

Суточная доза аторвастатина принимается один раз в сутки, в любое время дня и независимо от приема пищи. При пропуске очередной дозы лекарственного препарата не следует удваивать следующую дозу.

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная гиперлипидемия

В большинстве случаев достаточным является прием 10 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Терапевтический эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный терапевтический эффект, как правило, достигается в течение 4 недель. При длительном лечении этот эффект сохраняется.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Изначально пациентам назначают 10-20 мг аторвастатина в сутки. Дозы подбирают индивидуально и корректируют каждые 2-4 недели до достижения дозы 40 мг в сутки. После этого или повышают дозу до максимальной – 80 мг/сутки или дополнительно к аторвастатину 40 мг/сутки, назначают усилители экскреции желчных кислот.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет 10-80 мг/сутки. Аторвастатин используют в качестве вспомогательного средства к другим средствам, уменьшающим концентрацию липидов в крови (например, аферез ЛПНП), у таких пациентов или в случаях, когда такие средства терапии недоступны.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании первичной профилактики доза составляла 10 мг/сутки. Для достижения уровней холестерина (ЛПНП), установленных в действующих руководствах, могут потребоваться более высокие дозы.

Применение препарата у больных с почечной недостаточностью и заболеваниями почек

Заболевания почек не оказывают влияния на уровень аторвастатина в плазме крови или его эффекты на липидный обмен, поэтому корректировка дозы не требуется.

Применение препарата у больных с печеночной недостаточностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Аторвастерол противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Применение препарата у пожилых пациентов

Эффективность и безопасность препарата у пациентов старше 70 лет при использовании в рекомендованных дозах не отличается от эффективности и безопасности, наблюдаемых в общей популяции.

Применение у детей

Гиперхолестеринемия: Использование препарата у детей может проводиться только специалистом, имеющим опыт лечения детской гиперлипидемии. Постоянный регулярный контроль за пациентами данной группы необходим для оценки динамики улучшений.

Рекомендуемая начальная доза у детей старше 10 лет составляет 10 мг аторвастатина в сутки c последующим титрованием до 20 мг в сутки. Титрование должно проводиться в соответствии с индивидуальной реакцией и переносимостью пациентов. Информация о безопасности использования в педиатрической практике доз выше 20 мг (соответствует примерно 0,5 мг/кг) ограничена.

Опыт применения препарата у детей в возрасте от 6-10 лет ограничен небольшим числом пациентов. Поэтому применение аторвастатина детям до 10 лет не рекомендовано.

Побочные действия

Часто (от >1/100 до <1/10)

— головная боль

— назофарингит, боль в глотке и гортани, носовое кровотечение

— аллергические реакции

— гипергликемия

— диспепсия, тошнота, запор, метеоризм, диарея

— миалгия, артралгия, мышечные спазмы, опухание суставов, боли в конечностях, боли в спине

— анормальные показатели функционального состояния печени, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

• гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

• кошмарные сны, бессонница

• головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

• нечеткость зрения

• рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка

• панкреатит, гепатит

• крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

• боль в шее, мышечная утомляемость

• недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка

• шум в ушах

• появление лейкоцитов в моче

Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

• тромбоцитопения

• периферическая нейропатия

• нарушение зрения

• холестаз

• ангионевротический отек, буллезный дерматит включая полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

• миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная с разрывом

Очень редко (от ≤1/10000)

• анафилаксия

• потеря слуха

• печеночная недостаточность

• гинекомастия

Неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

• иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Побочные эффекты, выявленные у пациентов детского возраста:

Часто (от >1/100 до <1/10)

• головная боль

• боль в животе

• повышение уровней аланинаминотрансферазы и сывороточной креатинфосфокиназы (КФК)

При приеме некоторых статинов:

• половая дисфункция

• депрессия

• исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии

• сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Противопоказания

— повышенная чувствительность к активному или вспомогательным компонентам препарата

— заболевания печени в активной стадии или сохраняющейся повышенной активности аминотрансфераз в сыворотке крови, 3-кратно превышающей верхнюю границу нормы

— беременность и период лактации

— женщины репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивные средства

Лекарственные взаимодействия

Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, боцепревиром, никотиновой кислоты и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам) повышается риск развития миопатии. У пациентов, одновременно принимающих аторвастатин и боцепревир, рекомендуется начинать препарат Аторвастерол с более низкой дозы и осуществлять клинический мониторинг. Во время сочетанного применения с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг.

Были зарегистрированы очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИНМ) во время или после лечения статинами, в том числе аторвастатином. ИНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение терапии статинами.

Ингибиторы Р450 3А4: аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4. Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.

По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов Р450 3А4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.) из-за увеличения риска развития миопатии и рабдомиолиза. Когда одновременного применения этих лекарственных препаратов с аторвастатином избежать нельзя, рекомендуется назначать более низкие начальные и максимальные дозы аторвастатина и осуществлять надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы Р450 3А4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрации аторвастатина в плазме. При использовании эритромицина в сочетании со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследования взаимодействий, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Как амиодарон, так и верапамил ингибируют активность Р450 3А4, их сочетанное применение с аторвастатином может привести к повышенной экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами Р450 3А4 рекомендуется назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина и осуществлять соответствующий клинический мониторинг у пациента после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Ингибиторы транспортирующих белков: Ингибиторы транспортирующих белков (например, циклоспорин) могут повышать влияние аторвастатина на организм. В случае, когда нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется уменьшение дозы и мониторинг терапевтической эффективности.

Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты: Применение фибратов при монотерапии может быть связано с появлением нежелательных эффектов со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск может быть высоким при комбинации с производными фиброевой кислоты. В случае, когда одновременное применение является обязательным, следует применять самые низкие дозы аторвастатина для достижения терапевтического эффекта и контролировать состояние пациента.

Эзетимиб: Применение эзетимиба при монотерапии связано с риском появление нежелательных эффектов со стороны костно-мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск может быть повышен при комбинации эзетимиба и аторвастатина. Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами, принимающими эзетимиб и аторвастатин.

Эритромицин/кларитромицин: при одновременном применении аторвастерола и эритромицина (500 мг четыре раза в сутки) или кларитромицина (500 мг два раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз: одновременное применение аторвастерола с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р450 3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем гидрохлорид: одновременное применение аторвастерола (40мг) и дилтиазема (240мг) приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин: было проведено исследование взаимодействия аторвастерола и циметидина, клинически значимых взаимодействий не обнаружено.

Итраконазол: одновременное применение аторвастерола (20мг-40мг) и итраконазола (200мг) приводит к увеличению AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок: содержит один или два компонента, которые ингибируют CYP 3A4 и могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день).

Индукторы цитохрома Р450 3А4: одновременное применение аторвастерола с индукторами цитохрома Р450 3А4 (эфавиренз, рифампин и препараты зверобоя) может привести к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во внимание двойной механизм действия рифампина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибирование фермента–переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано назначать аторвастерол одновременно с рифампином, поскольку прием аторвастерола после приема рифампина приводит к значительному снижению уровня аторвастатина в плазме крови.

Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом не менялась.

Антипирин: аторвастерол не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Koлестипол: У пациентов, получающих aторвастатин одновременно с колестиполом, происходит снижение (приблизительно на 25%) концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме. Однако гиполипидемический эффект был более выражен в случае одновременного введения аторвастатина и колестипола, чем во время применения каждого лекарственного препарата отдельно.

Дигоксин: При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастерола концентрация дигоксина в равновесном состоянии незначительно увеличивается. Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами, принимающими дигоксин.

Азитромицин: при одновременном применении аторвастерола (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) концентрация аторвастатина в плазме не менялась.

Колхицин: При одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии. При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность.

Фузидиевая кислота: исследований по взаимодействию аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились, однако в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях рабдомиолиза при их одновременном применении. Поэтому пациенты должны находиться под контролем и в случае необходимости терапия аторвастеролом может быть временно приостановлена.

Пероральные контрацептивы: одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме, что следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастерол.

Варфарин: в клиническом исследовании у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, сочетанное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки с варфарином вызывало небольшое снижение протромбинового времени примерно на 1,7 секунды в течение первых 4 дней лечения, которое возвращалось в норму в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя зарегистрированы только очень редкие случаи клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения аторвастатином и достаточно часто на ранних этапах терапии, чтобы удостовериться в отсутствии существенных изменений протромбинового времени. После того, как зарегистрировано стабильное протромбиновое время, его можно контролировать с периодичностью, обычно рекомендуемой для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Такую же процедуру следует повторять при изменении дозы аторвастатина или его отмене. Терапия аторвастатином не сопровождалась случаями кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Амлодипин: при одновременном применении аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

Другая сопутствующая терапия: в клинических исследованиях аторвастатин применялся в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые назначали с заместительной целью; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.

Особые указания

Эффекты со стороны печени

Необходимо контролировать уровень активности трансаминаз и других ферментов печени в сыворотке крови до начала терапии статинами и во время всего курса лечения, ориентируясь на клинические признаки поражения печени. Если серьёзные поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия, или желтуха появляются во время приёма, применение статинов необходимо прекратить. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.

Аторвастерол следует использовать с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени.

Профилактика инсульта путем резкого снижения уровня холестерина

По данным ретроспективного анализа подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), частота развития геморрагического инсульта была выше у пациентов, принимавших аторвастатин в дозировке 80 мг, по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск, в частности, отмечен у пациентов, перенесших геморрагический инсульт либо лакунарный инфаркт до включения в исследование. Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт либо лакунарный инфаркт, соотношение польза/риск при приеме 80 мг аторвастатина является неопределенным, поэтому потенциальный риск развития геморрагического инсульта должен быть тщательно оценен до начала лечения.

Эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которая может прогрессировать в рабдомиолиз — потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся повышенным уровнем креатинфосфокиназы (КФК) (> 10 раз по сравнению с верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности.

Аторвастатин может вызвать повышение активности креатинфосфокиназы.

Перед началом лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами к рабдомиолизу. Перед началом лечения в следующих случаях требуется измерить уровень креатинфосфокиназы (КФК):

— почечная недостаточность

— гипотиреоз

— наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных нарушений

— наличие в анамнезе мышечной токсичности при использовании статинов или фибратов

— наличие в анамнезе заболевания печени и/или злоупотреблений алкоголем

— у пациентов пожилого возраста (>70 лет) следует оценить необходимость такого измерения в зависимости от других предрасполагающих к рабдомиолизу факторов

— ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными препаратами и особые группы населения, включая генетические подгруппы

В таких случаях возможная польза должна быть оценена с учетом рисков терапии, рекомендуется клинический мониторинг. Лечение препаратом не начинают в случаях исходного значительно повышенного уровня КФК (в 5 раз выше границы верхней нормы).

Информация для больного: больных необходимо предупредить о том, что следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при долгосрочной терапии, были зарегистрированы исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких. Проявляющиеся признаки могут включать в диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). При наличии подозрения о развитии у пациента интерстициальной болезни легких терапию статинами следует отменить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины способны повышать уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким уровнем риска развития сахарного диабета в будущем могут привести к уровню гипергликемии, при котором целесообразно начинать лечение сахарного диабета. Тем не менее, этот риск перевешивается пользой от снижения риска для сосудов при использовании статинов, и поэтому не должен являться причиной прекращения лечения статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находится под наблюдением как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастерол можно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске для плода во время лечения.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с движущимися механизмами

Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Лечение: специфического антидота нет, проводится симптоматическая терапия.

Проводят анализ показателей печеночной функции и устанавливают мониторинг уровня сывороточной КФК. Ввиду сильного связывания аторвастатина с белками плазмы гемодиализ, по всей видимости, не приведет к значимому клиренсу аторвастатина.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой.

По 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света, месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять препарат после истечения срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Balkanpharma – Dupnitsa AD, Болгария

Упаковщик

Фармацевтический завод «Польфарма» АО,

Ул. Пеплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша

Владелец регистрационного удостоверения

«Химфарм» АО, Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

«Химфарм» АО, Республика Казахстан,

г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (561342) Номер факса +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты infomed@santo.kz

14